La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

LES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES Coordinateur Coordinateur : Pr Pierre FENAUX Rédacteurs Rédacteurs : Pr Odile BEYNE-RAUZY Dr Thomas CLUZEAU Dr Raphaël.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "LES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES Coordinateur Coordinateur : Pr Pierre FENAUX Rédacteurs Rédacteurs : Pr Odile BEYNE-RAUZY Dr Thomas CLUZEAU Dr Raphaël."— Transcription de la présentation:

1 LES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES Coordinateur Coordinateur : Pr Pierre FENAUX Rédacteurs Rédacteurs : Pr Odile BEYNE-RAUZY Dr Thomas CLUZEAU Dr Raphaël ITZYKSON

2 SOMMAIRE SMD DE FAIBLE RISQUE AVEC DEL 5Q SMD HAUT RISQUE ET LAM AVEC DEL 5Q AZACITIDINE : RESULTATS CLINIQUES AZACITIDINE EN RECHUTE AZACITIDINE : FACTEURS PRONOSTIQUES DE REPONSE ET SURVIE AZACITIDINE : MECANISMES DACTION AUTRES ASPECTS THERAPEUTIQUES LARRIVEE DES METHODES DE SEQUENCAGE HAUT DEBIT DANS LES SMD IMPACT PRONOSTIQUE DES MUTATIONS GENIQUES DANS LES SMD

3 SMD DE FAIBLE RISQUE AVEC DEL 5Q

4 Le Lénalidomide ne semble pas augmenter le risque de transformation leucémique dans les SMD de faible risque avec del 5q Étude française comparant rétrospectivement le devenir de SMD de faible risque (IPSS faible/int-1) avec del5q Traités par lénalidomide (programme dATU, n=95) Jamais traités par lénalidomide (transfusions, EPO, thalidomide, n=99) Quelques différences entre les deux cohortes Patients traités par lénalidomide un peu plus jeunes et ayant un peu plus dARS L. Ades et al., ASH 2010, # 976

5 Appariement après correction statistique de ces biais (« score de propension ») Labsence de réponse au lénalidomide pourrait être associée à la transformation (Gohring et al. Ann Hematol 2010) Le Lénalidomide ne semble pas augmenter le risque de transformation leucémique dans les SMD de faible risque avec del 5q L. Ades et al., ASH 2010, # 976 p=0,16 p=0, Incidence Cumulative des LAM Contrôle Lénalidomide Temps (mois) Contrôle Lénalidomide Survie Globale Temps(mois) 0.2

6 SMD HAUT RISQUE ET LAM AVEC DEL 5Q

7 Phase II combinant Chimiothérapie intensive et Lénalidomide dans des SMD de haut risque et des LAM avec del 5q Patients (n=63, âge médian 66 ans) AREB2 IPSS int-2/élevé (n=15) ou LAM (n=48) Avec del 5q31 (complexe dans 81% des cas) Leucocytose : médiane : 2,65 G/L Traitement InductionConsolidations (x6)Entretien 1 ère cohorte - DNR 45 mg/m² x3 - ARAC 200 mg/m²x7 - Lénalidomide 10 mg x 21 - DNR 45 mg/m² x1 - ARAC 60 mg/m²x 10 - Lénalidomide 10 mg x 14 Lénalidomide 10 mg x 14/mois 2 ème cohorte - DNR 60 mg/m² x3 - ARAC 200 mg/m²x7 - Lénalidomide 10 mg x 21 - DNR 60 mg/m² x1 - ARAC 60 mg/m²x 10 - Lénalidomide 10 mg x 14 Lénalidomide 10 mg x 14/mois L. Ades et al., ASH 2010, # 508

8 Phase II combinant Chimiothérapie intensive et Lénalidomide dans des SMD de haut risque et des LAM avec del 5q Toxicité Durée médiane de neutropénie et thrombopénie : 23 jours Décès précoces : 11 % Réponse globale : 63 % RC : 49 % Pour les Del 5q complexes : RC 47% Si > 30% blastes médullaires : RC seulement 38% Pas de différence entre cohortes RP : 8 % RCp : 2 % R médullaire : 5 % Survie sans maladie : médiane 9 mois Survie globale : médiane 8 mois (13 mois si répondeurs) Lassociation chimio/Len chez des patients à haut risque induit : une toxicité hématologique acceptable, un taux de RC intéressant, mais des réponses courtes Intéressant dans une perspective dallogreffe L. Ades et al., ASH 2010, # 508

9 Phase II de Lénalidomide dans les LAM avec del5q non éligibles à une chimiothérapie intensive : Etude SWOG S0605 Chimiothérapie intensive dans les SMD/LAM avec del5q complexe : 30% RC, 20% survie globale à 1 an (Van der Holt BJH 2007) Patients (n=37, âge médian 74 ans) LAM (selon OMS) avec del5q31 (complexe dans 76% des cas) Leucocytose : médiane : 2,6 G/L Non candidats ou refusant la chimiothérapie intensive Traitement Induction : Lénalidomide 50 mg/J J1 à 28 (sortie à J28 si progression) Entretien : Lénalidomide 10 mg/J J1 à 21/28 jours jusquà progression MA. Sekeres et al., ASH 2010, # 332

10 7 arrêts précoces ; 4 décès précoces ; hypocalcémies grade 4 11% de RC/Rci (durée ~ 3 mois) Survie globale : médiane 2 mois Activité modeste et toxicité non négligeable du Lénalidomide en monothérapie dans cette population (1) Phase I de combinaison séquentielle AZA - LEN en cours (2) Phase II de Lénalidomide dans les LAM avec del5q non éligibles à une chimiothérapie intensive : Etude SWOG S0605 1) MA. Sekeres et al., ASH 2010, # ) U. Platzbecker et al., ASH 2010, # 4000

11 AZACITIDINE : RESULTATS CLINIQUES

12 Entinostat : inhibiteur de HDAC dadministration orale Phase I : AZA Fandy et al. Blood 2009 Essai E1905 de l US Leukemia Intergroup : phase II ± Entinostat 4 mg/m² p.o. J1 J10 AZA 50 mg/m²/j SC J3J7 T. Prebet et al., ASH 2010, # 601 & # 4013 Cycles /28 jours ; évaluation à 6 cycles, poursuite jusquà 24 cycles ou progression 136 Patients inclus en 1 ère ligne dhypométhylant : Âge médian 72 ans, SMD 64%, LMMC 4%, LAM 32% IPSS int-2/élevé 72%, cytogénétiques défavorables 31% Objectif primaire : réponse globale (RC + RP + amélioration hématologique (AH) des trois lignées selon IWG 2000) Essai de Phase II dAZA ± Entinostat

13 T. Prebet et al., ASH 2010, # 601 & # 4013 Augmentation modérée du risque de thrombopénie dans le bras AZA + Entinostat Référence historique : AZA 75mg/m²/j J1-7 : ORR=15% Silverman et al. JCO 2002 Au total : Pas deffet significatif de laddition dentinostat sur la réponse Possible bénéfice dun schéma renforcé dAZA (comparaison historique) sur le taux de réponse globale et le taux de réponse cytogénétique Bras A AZA seule Bras B AZA + Entinostat Rémission Complète 12 % 7%7% Rémission partielle 9%9% 7%7% HI (3 lignées) 10 % HI (1 ou 2 lignées) 12 % 19 % Absence de réponse 57 % 56 % Evaluation de la réponse (IWG 2000) p=0.15 Suivi 17 mois Mois Analyse de la Survie Globale 10 TraitementTotalDécèsCensure Médiane SG (mois) Azacitidine Azacitidine+Entinostat

14 Phase II AZA+ Vorinostat chez des patients avec comorbidités ou état général altéré PK. Garcia-Manero et al., ASH 2010 # 604 Critères dinclusion SMD IPSS int-1,LAM (sauf LAM-CBF) Comorbidité hépatique ou rénale ECOG >2 LAM ou SMD induites Exclus dautres essais Traitement AZA 75 mg/m² J1-5 SC + Vorinostat 200 mgx3/J J1-5 p.o. Survie globale Objectif de lessai atteint : 13/27 patients évaluables sont vivants à 60 jours Réponse 15 patients évaluables : 46% Réponse globale (en médiane à 2 cycles)

15 Phase I dadministration prolongée dAzacitidine orale PK. Garcia-Manero et al., ASH 2010 # 603 Phase I antérieure : 1 er cycle administré en sous-cutané, puis escalade de dose jusquà 480mg/j 7j/cycle (DMT) : bonne tolérance, activité clinique Garcia-Manero, ASH 2009 Nouvelle Phase I oligocentrique Objectif : explorer des schémas dadministration prolongée pour induire une hypométhylation continue Inclusion SMD, LMMC, LAM non éligibles à dautres traitements Hb < 9 g/dL et/ou Plaquettes < 50 G/L Naïfs dagents hypométhylants Escalade de dose 200 mg x2/jour 14 ou 21 jours 300 mg x1/jour 14 ou 21 jours Correspond à 36-58% de lexposition du schéma SC

16 Phase I dadministration prolongée dAzacitidine orale PK. Garcia-Manero et al., ASH 2010 # patients par cohorte (total 24 patients) Médiane 4-6 cycles Effets secondaires grade 3/4 Nausées/vomissements grade 3 : 1/24 Fatigue grade 3 : 1/24 Dose maximale tolérée non atteinte Réponse pour les 15 SMD Taux de réponse global 67% dont 2/15 RC et 7/10 indépendance transfusionnelle Réponses non évaluées dans LAM

17 Agents hypométhylants dans les LMMC : Résultats du GFM T. Braun et al., ASH 2010, # A. Wolfromm et al., ASH 2010 # 4023 Etude de Phase II de décitabine : LMMC «défavorables» ( GB 13 G/L : critères de gravité selon Wattel et al. Blood 1996) Décitabine 20 mg/m²/J 5 jours/28 jours au moins 3 cycles 41 patients inclus, 39 évaluables (médiane 9 cycles) Taux de réponse globale : 39% (RC : 10%, RP : 0%, réponse médullaire : 21%, HI : 8%) Survie globale à 2 ans : 60% (contre médiane de survie à 20 mois avec HU dans lessai Wattel Blood 1996) Cohorte rétrospective ATU dazacitidine : LMMC «défavorables» (critères idem, n=26) ou transformées (>20% blastes médullaires, n=12) ; médiane 4 cycles dAZA Taux de réponse globale : 53% (RC : 24%, RP : 3%, réponse médullaire : 8%, HI : 16%) Survie globale à 2 ans : 50% (médiane : 24 mois)

18 Combinaison AZA ± EPO dans les SMD de faible risque en échec ou rechute dEPO seule : (analyse intermédiaire) S. Boeher et al,. ASH 2010, # 1880 Etude de Phase II du GFM : SMD IPSS faible ou int-1 en échec ou en rechute des ESA, dépendants des transfusions (2 CGR/mois) AZA 75 mg/m²/j 5 j/28j ± EPOβ UI/semaine TousAZAAZA+EPO N Age médian72 71 Blastes >5%1266 CGR/8 semaines 666 Cytogénétique favorable 73NA Population de létude TousAZAAZA+EPOp HI-E Majeure HI-E mineure 981 Toutes HI-E 20 (38%) 12 (40%) 8 (36%) Réponses IWG 2000 à 6 cycles (n=52) Tendance non significative en faveur du bras AZA-EPO

19 Le pronostic des SMD et LAM secondaires après léchec du traitement par Azacitidine est très défavorable Résultats Profil de réponse à lAzacitidine : échec primaire 55 %, rechute après réponse 37 % intolérance au traitement 8 % T. Prébet et al., ASH 2010, # 443 Population Âge médian (ans)69 ans SMD/LAM341/224 Blastes médullaires avant AZA - < 10% - 10% à 20% - > 20% 129 (23%) 269 (47%) 167 (30%) Cytogénétique - Favorable - Intermédiaire - Haut risque 219 (39%) 138 (24%) 208 (37%) Traitement de 1 ère ligne par AZA 294 (52%) Durée médiane de traitement 6 cycles (1-41) Introduction Le devenir des patients en échec de lAzacitidine nest pas connu Une seule publication a évalué la survie après échec de la décitabine : médiane 4 mois (Jabbour, Cancer 2010) Patients issus de 3 études prospectives AZA 001 n=138 J9950/J0443 n=58 ATU française n=369

20 VariableHR95%CIp Âge médian (ans)1.02/an[ ]0.002 Blastes médullaires avant AZA - < 10% - 10% - 20% - > 20% [ ] [ ] 0.07 <0.001 Risque Cytogénétique - Favorable - Intermédiaire - Haut risque [ ] [ ] 0.02 <0.001 Nombre de cycles > [ ]0.005 Facteurs prédictifs de survie globale T. Prébet et al., ASH 2010, # 443 Le pronostic des SMD et LAM secondaires après léchec du traitement par Azacitidine est très défavorable

21 Survie globale selon le traitement reçu après léchec de lAzacitidine (n=350) T. Prébet et al., ASH 2010, # 443 Type de soinsN =ORR OS médiane (mois) Inconnu215NA3.6 Soins de support160NA3.3 Chimiothérapie84 1/25 et 5/ Médicaments à létude 564/ Allogreffe5017/ Survie globale Traitement de support Chimiothérapie Médicaments à létude Inconnu Allogreffe Jours après échec du traitement par AZA ** * Le pronostic des SMD et LAM secondaires après léchec du traitement par Azacitidine est très défavorable

22 Clofarabine orale – M. Sekeres et al., # 1869, ASH 2010 Vorinostat - G. Garcia-Manero et al., # 232, P. Wu et al, # 782, ASH 2010 Panobinostat - IW. Flinn et al., # 4015, ASH 2010 Entinostat - T. Prebet et al., # 601, ASH 2010 Lénalidomide - U. Platzbecker et al., # 4000, DA. Pollyea et al., # 3288, ML. Huetter et al., # 3297, ASH 2010 On Na - LR. Silverman et al., # 3998, M. Seetharam et al., # 4010, ASH 2010 Gemtuzumab - ED. Ball et al., # 3286, ASH 2010 Inhibiteur de mTOR- AH. Wei et al., # 3301, ASH 2010 Tester des associations avec lAzacitidine : une démarche indispensable pour améliorer le traitement des SMD Pas encore de preuve du bénéfice de ces associations

23 LAzacitidine est efficace dans le traitement des SMD induits 1) M. Sekeres et al., ASH 2010, # ) J. Fadlallah et al., ASH 2010, # 2911 Introduction 10% des SMD sont secondaires (Sekeres J Natl Cancer Inst 2008) Les SMD induits sont réfractaires aux traitements (Czuczman JCO 2007) Méthode Registre AVIDA comparaison entre SMD secondaires (n=37) et SMD de novo (n=380) 1 ATU française SMD secondaires (n=60) comparaison avec les SMD de novo (n=232) 2 Résultats Amélioration hématologique et Indépendance transfusionnelle : registre AVIDA % de Patients /35226/36914/32157/34312/2994/2068/2848/19512/21121/1974/832/50 Patients traités par AZA avec SMD secondaire (N=37) Patients traités par AZA avec SMD de novo (N=380) Toutes réponses Réponse-E majeure Réponse-P majeure Réponse-N majeure HématiesPlaquettes Survie globale des SMD secondaires et de novo : ATU française % Survie Temps (mois) SMD/LAM de novo SMD/LAM secondaires

24 AZA dans les SMD induites R. Garcia et al., ASH 2010, # 1853 – MT. Tees et al., ASH 2010, # J. Fadlallah et al., ASH 2010, # MA. Sekeres et al., ASH 2010, # 2931 Cohorte espagnole : n=30 ; moyenne 6 cycles Cohorte new-yorkaise : n=37 ; médiane 5 cycles Cohorte ATU (française) : n= 60 ; médiane 4 cycles Registre AVIDA (USA) : n= 37 ; taux damélioration hématologique identique à celui des SMD de novo EspagneNYATU RC 16 % 5%5% 15 % RP 7%7% NA2%2% R médullaire 3%3% NA13 % HI 20 % NA8%8% Taux de réponse globale 46 % 41 % 38 %

25 AZACITIDINE EN RECHUTE

26 LAM ou SMD allogreffés (n=60, dont 55 LAM) Surveillance du chimérisme des CD34+ circulants Si < 80% donneur sans rechute cytologique : AZA 75 mg/m²/J J1-7 4 cycles 19 patients évaluables à 4 cycles Neutropénie grade 3/4 : 76%, thrombopénie grade 3/4 : 65% 10/19 (53%) ont récupéré un chimérisme >80% donneur 3 nouvelles rechutes médullaires à ~140 j darrêt de lAzacitidine, toutes réversibles à la reprise de lAzacitidine 4/19 (21%) ont rechutés sous Azacitidine Stratégie prometteuse ; réduction de la dose à envisager ? Azacitidine en rechute moléculaire post-allogreffe : étude allemande « RELAZA » U. Plazbecker et al., ASH 2010, # 679

27 Azacitidine en rechute hématologique post-allogreffe : résultats de lATU française R. Guièze et al., ASH2010 # T. Schroeder et al., ASH2010, # 1294 AZA en rechute post-allogreffe : 29 patients (23 LAM, 6 SMD) ; médiane de 3 cycles Réponses : SMD : 4/6 (66%), LAM 5/23 (22%) ; 1 seule exacerbation de la GVH Survie médiane 10 mois (répondeurs : 17 mois) Stratégie prometteuse ; réduction de la dose à envisager ? Une étude AZA+DLI dans les rechutes cytologiques post- allogreffe est aussi en cours en Allemagne et prévue en France

28 AZACITIDINE : FACTEURS PRONOSTIQUES DE REPONSE ET SURVIE

29 Mutation de TET2 R. ITZYKSON et al. ASH 2010, # 439 – CO Mutations dEZH2 V. GROSSMAN et al. ASH 2010, # 296 – CO Score en cytométrie de flux C. ALHAN et al., ASH 2010, # 441 – CO Niveau dexpression de Fas S. ETTOU et al., ASH 2010, # 232 – CO Des nombreux candidats émergent pour prédire la réponse à lAzacitidine, des études complémentaires sont nécessaires

30 Les mutations de TET2 sont un facteur prédictif de réponse au traitement par Azacitidine Introduction : Facteurs prédictifs de réponse à lAzacitidine assez mal connus : caryotype normal, blastes <15% et absence de traitement préalable par aracytine faible dose (Itzykson, Blood 2010) TET2 mutation présente dans 15-20% des SMD (Delhommeau, NEJM 2009), impact pronostique controversé (Kosmider, Blood 2009, Smith, Blood 2010) Design de létude : 103 patients consécutifs issus de 6 centres du GFM, SMD et LMMC > 5% blastes et LAM 20-30% blastes Ayant reçu au moins 1 cycle dAzacitidine, évaluation à 4 cycles Séquençage de TET2 préalable au traitement R. Itzykson et al., ASH 2010, # 439

31 Résultats TousTET2 mutéTET2 non mutép* Patients10317 (17%)86 (83%) Cycles dAZA7 [1-39]11 [4-34]6 [1-39]0,016 Cytogénétique défavorable selon IPSS 30 (34%)1 (7%)29 (39%)0,01 Réponse complète24 (23%)7 (41%)17 (20%)0,07 Réponse globale incluant HI53 (52%)14 (82%)39 (45%)0,007 Impact de TET2 muté sur la réponse à lAzacitidine indépendant de la durée dexposition au médicament et de la cytogénétique Pas de traduction sur la durée de réponse ou la survie Les mutations de TET2 sont un facteur prédictif de réponse au traitement par Azacitidine R. Itzykson et al., ASH 2010, # 439

32 Introduction : Score dévaluation en cytométrie en flux des SMD validé pour les SMD de faible risque et la prédiction dune réponse aux ESA (Westers, Blood 2010) Intérêt de ce score par rapport à la réponse à lAzacitidine non conn u Design de létude : 14 patients inclus ayant reçu de lAzacitidine 4 répondeurs, 8 non répondeurs Résultats: Le score et la présence anormale de marqueurs est associée à la réponse au traitement Ces résultats demandent à être confirmés sur un plus grand nombre de sujets La cytométrie en flux pourrait être prédictive de la réponse à lAzacitidine C. Alhan et al., ASH 2010, # CD56 on SC CD7 CD5, CD56 CD5, CD7 CD5 Répondeurs Non-Répondeurs

33 Lexpression de Fas est modulée par régulation épigénétique et présente un lien avec la réponse à lAzacitidine Introduction Le promoteur de Fas est hyperméthylé dans certains cancers (Petak, Cell Death Differ 2003) Lexpression de Fas est diminuée au cours des LAM secondaires (Claessens, Blood 2002) S. Ettou et al., ASH 2010, # 232 Méthodes Etude de la méthylation du promoteur de Fas avant et après 6 cycles dAzacitidine à partir de la cohorte de patients du GFM 61 patients évalués pour Fas au diagnostic (35 dentre aux également après Azacitidine)

34 Résultats Augmentation de synthèse de Fas après traitement plus marquée chez les répondeurs S. Ettou et al., ASH 2010, # 232 Lexpression de Fas est modulée par régulation épigénétique et présente un lien avec la réponse à lAzacitidine Par ailleurs le niveau dexpression de Fas au diagnostic est associé à la réponse au traitement (si faible, meilleure réponse) <1,5 1,5 Nombre de patients Augmentation de lexpression de Fas Test exact de Fischer P = 0, Réponse Pas de réponse Probabilité déchec du traitement Fas RFI < 1,8 Fas RFI 1, Temps (mois) P=0,002 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00

35 Des facteurs pronostiques de survie globale associés au traitement par Azacitidine ont été identifiés Cohorte de développement ATU française 282 patients Cohorte de validation étude AZA patients R. Itzykson et al., ASH 2010, # 3996 Analyse multivariée et composants du score HR 95% CI p Score attribué PS 22,0 [1,4-2,9]< culots/8 semaines1,9 [1,4-2,6]< Présence de blastes (sang)2,0 [1,5-2,7]< Cytogénétique selon lIPSS<10 -4 Risque intermédiaire1,4 [0,8-2,3]1 Défavorable3,0 [2,0-4,3]2 Groupe de risque Score ATU (n=269)AZA-001 (n=152) (N,%) Survie médiane globale (mois) (N,%) Survie médiane globale (mois) Faible0 30 (11%) NR 23 (15%) NR Intermédiaire (71%) 15,0 114 (75%) 21,4 Elevé (18%) 6,1 15 (10%) 9,3 Cohorte dATU (développement) 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Probabilité cumulée de survie Mois p<0,0001 Faible Intermédiaire Elevé

36 AZACITIDINE : MECANISMES DACTION

37 Les agents déméthylants peuvent cibler les cellules souches leucémiques M. Jawad et al., ASH 2010, # 292 Etude sur lignées cellulaires (KG1A et TF1A) et patient sensible (n=1) et résistant (n=1) à lAzacitidine LAzacitidine entraîne des dommages à lADN Linhibition de P38MAPK augmente la mort cellulaire induite par lAzacitidine Linhibition de la voie P38MAPK pourrait empêcher la survie des cellules souches leucémiques en association à lAzacitidine

38 Les agents déméthylants peuvent cibler les cellules souches leucémiques La décitabine entraîne un arrêt en G2/M et lapoptose des cellules par translocation nucléaire du facteur de transcription FOXO3 : cible potentielle pour limiter la réponse aux dommages à lADN M. Jawad et al, ASH 2010, # S. Thepot et al., ASH 2010, # 2173 Dommages à l'ADN ATM CHK1CHK2 P-P38MAPK P-MK2 Arrêt en G21M Réparation Survie AZA

39 AUTRES ASPECTS THERAPEUTIQUES

40 Lallogreffe reste le seul traitement curatif des SMD 1) U. Platzbecke et al., ASH 2010, # 3500 – 2) Field et al., ASH 2010, # % de survie à 3 ans après allogreffe, contre 7% après Azacitidine (programme ATU) (1) 48 % de survie à 2 ans avec donneur, contre 23% sans donneur (2)

41 SMD de faible risque en échec dESA : lévolution nest défavorable quen cas de résistance primaire ou de rechute précoce Introduction Taux de réponse aux ESA (30-60%), durée médiane 24 mois, survie améliorée par rapport au support seul (Park, Blood 2008) Méthode Mise à jour des données de la cohorte initiale (Park, Blood 2008) 94 patients avec résistance primaire, 85 patients en rechute Résultats C. Kelaidi et al., ASH 2010, # 442 Résistance primaireRechute Incidence cumulée de transformation à 3 ans 17,7%11,3% Survie médiane globale (mois) 43,1Non atteinte

42 Facteurs péjoratifs de survie globale au cours du traitement par ASE HR 95% CI p Résistance primaire 3,2 1,7-6 0,0001 Rechute <12 mois 3,2 1,2-8,3 0,01 Age >75 ans 2,7 1,6-4,6 0,0001 C. Kelaidi et al., ASH 2010, # 442 Survie globale selon la réponse aux ASE SMD de faible risque en échec dESA : lévolution nest défavorable quen cas de résistance primaire ou de rechute précoce 0,0 0,2 Probabilité cumulée de survie 0,4 0,6 0,8 1, Mois p=0,04 Absence de réponse Répondeurs Rechute < 12 mois Rechute > 12 mois

43 Essai de Phase II de SAL de lapin dans les SMD 1) P. Scheinberg et al., ASH 2010, LBA # 4 - 2) PK. Epling-Burnette et al., ASH 2010, # ) S. Cereja et al., ASH 2010, #1868 Les études antérieures de SAL dans des SMD reposaient sur le SAL de cheval Sloand et al. JCO 2008 Le SAL de lapin pouvait sembler plus puissant in vitro Feng et al. Blood 2008 Mais le SAL de cheval (actuellement indisponible en France) est en fait plus efficace in vivo dans les aplasies médullaires ( 1 ) Un essai de phase II de SAL de lapin a été conduit aux USA (Thymoglobuline ® 2,5 mg/kg/j de J1 à J4) sur 25 SMD avec un taux de réponse de 36% comparable aux études antérieures (2) Un travail du GFM rapporte des résultats similaires et souligne la rareté des indications de SAL dans les SMD (âge < 60 ans, IPSS low/int-1, HLA-DR15+) ~5% des patients (3)

44 Introduction Les SMD affectent les sujets âgés caractérisés par la présence de comorbidités et aucune classification pronostique nintègre celles-ci Impact des comorbidités sur la survie mal défini Méthodes Evaluation des comorbidités avec léchelle ACE-27 Etude rétrospective Résultats Evaluation de 600 sujets au MDACC La répartition selon ACE montre que 23% nont pas de comorbidité Les principales comorbidités sont les maladies cardio-vasculaires (n=350) et les néoplasies (n=168) Une survie prolongée caractérise les patients qui nont aucune comorbidité Un score combiné âge, IPSS et ACE-27 est évalué K. Naqvi et al., ASH 2010, # 605 Lévaluation des comorbidités reste une préoccupation, son utilisation pratique va pouvoir se simplifier

45 K. Naqvi et al., ASH 2010, # 605 Lévaluation des comorbidités reste une préoccupation, son utilisation pratique va pouvoir se simplifier Probabilité de survie selon les comorbidités : échelle ACE-27 Probabilité de survie selon le score combiné âge, IPSS et comorbidités (ACE-27) Probabilité de survie (%) Temps (mois) Score 0 1 Moyen 2 Modéré 3 Sévère N Evénements p < p < Bas risque Intermédiaire Haut risque Total Décès Survie médiane (mois) À 5 ans (%) Temps (mois) Probabilité de survie (%)

46 Introduction Limpact des comorbidités sur le déroulement du traitement par Azacitidine nest pas connu Méthodes Evaluation des comorbidités avant traitement : Charlson, CIRS, ACE-27 Etude de 59 patients Résultats Absence de corrélation entre le score de comorbidité et le type de réponse observée Absence de corrélation entre le score de comorbidité et la survenue deffets secondaires Le score combiné du MDACC nest pas applicable à ces patients La survie globale est diminuée chez les patients ayant des scores de comorbidités élevés Le score ACE-27 semble le plus discriminant A. Sanna et al., ASH 2010, # 606 Les scores de comorbidités sont appliqués avec succès au cours du traitement par Azacitidine

47 Un impact positif de la chélation sur lhématopoïèse est montré à travers létude EPIC (1) Patients chélatés par deferasirox 22% amélioration de lHb et des transfusions et 14% amélioration des PNN et/ou plaquettes Une surcharge cardiaque en fer est mise en évidence pour des patients lourdement transfusés( 2) 73 patients évalués par IRM cardiaque issus de 4 centres du GFM 19% ont une surcharge cardiaque et 4% ont une surcharge sévère Corrélation positive entre la surcharge en fer cardiaque et le nombre de culots transfusés avec 52% de sujets atteints si > 150 culots Absence de valeur pronostique de la ferritinémie pour les SMD de faible risque (3) Un modèle murin de surcharge en fer apporte des éléments pour le rôle du fer dans la leucémogénèse (4) Cependant nombre trop faible danimaux ne permet pas de conclure 1) N. Gattermann et al., ASH 2010, # 2912 – 2) L. Pascal et al., ASH 2010, # 2906 – 3) S. Park et al., ASH 2010 # 2916 – 4) L. Chan et al., ASH 2010, # 122 Le rôle du fer au cours des SMD est mieux compris

48 Ressenti des patients à lannonce du diagnostic de SMD Questionnaire adressé aux membres de lassociation de patients « connaître et combattre les myélodysplasies (CCM) » sur lannonce du diagnostic 53 questionnaires analysés 42% : sérénité / neutralité 58% : sentiments négatifs Ressenti comme important : avoir des informations complètes, sadapter au patient, mais pas nécessairement être rassuré à tout prix « Cancer » : langoisse vient moins du mot lorsquil est prononcé, que du doute sur la nature de la maladie lorsqu'il ne lest pas. C. Besson et al,. ASH 2010, # 737

49 LARRIVEE DES METHODES DE SEQUENCAGE HAUT DEBIT DANS LES SMD

50 Facteurs de risque biologiques de SMD Nombreuses présentations exploitant : Mutations géniques (séquençage conventionnel ou haut débit) Profils dexpression génique Pas de nouvelle présentation portant sur les techniques danalyse de méthylation, suggérant les limites technologiques actuelles de ces approches La plupart de ces études portent sur des cohortes traitées de façon hétérogène Pertinence clinique à lère des hypométhylants ?

51 Le séquençage à haut débit dans les SMD Cest la technique de biologie à haut débit en vogue cette année. Applications : A- Séquençage génome entier B- Exome : séquençage de lensemble des séquences codantes C- Reséquençage ciblé damplicons : séquençage très sensible (« profondeur » de séquence [i.e. nombre de copies de la séquence analysée] : ~500) dun petit nombre de gènes candidats Nécessité de matériel constitutionnel ++ Bio-informatique ++ K. Yoshida et al., ASH 2010, # MJ. Walter et al., ASH 2010, # 299

52 LAM post SMD sujet de 65 ans caryotype complexe -17, del 20q, del 5q Profondeur de séquençage ~25-30 Enseignements : Hypothèses sur les mécanismes dinstabilité génomique : ici, défaut de réparation de la voie « Non Homologous End Joining » Hypothèses sur lexpansion clonale lors de la progression A - Séquençage génome entier dans un cas de SMD MJ. Walter et al., ASH 2010, # 299

53 A - Séquençage génome entier dans un cas de SMD MJ. Walter et al., ASH 2010, # 299 Validation séquençage conventionnel : 22 (dont 10 présents au stade SMD) Polymorphismes Régions codantes ou épissage : 46 4,8 millions danomalies anomalies Validation sur 150 SMD : en cours LAM post SMD sujet de 65 ans caryotype complexe -17, del 20q, del 5q Profondeur de séquençage ~25-30 Enseignements : Hypothèses sur les mécanismes dinstabilité génomique Hypothèses sur lexpansion clonale lors de la progression Identification de nouveaux oncogènes ou tumeur suppresseurs

54 B - Exomes dans les SMD K. Yoshida et al., ASH 2010, # Y. Sigumoto et al., ASH 2010, # 297

55 B – Exome dans les SMD : anomalies 7q Anomalies du chromosome 7 : -7, del7q Gènes cibles toujours inconnu « Exomes » de 8 patients avec -7/del7q Validation sur 30 patients -7/del7q : PAS DE MUTATION ? 422 anomalies Dont : Non-sens : 16 Présent chez 2+ patients : 101 Clone > 50% : 73 Anomalies hors de la zone de délétion Polymorphismes Zones non codantes Variations synonymes ~ 4359 anomalies/patient 2 gènes : NRCAM1 Q1040K, LMTK2 A1147T Validation séquençage conventionne l Y. Sigumoto et al., ASH 2010, # 297

56 C - Reséquençage ciblé damplicons V. Grossmann et al., ASH 2010, # 296 LMMC : mutations décrites : KRAS, NRAS, RUNX1, CBL, TET2, ASXL1, EZH2, IDH1/2, JAK2, FLT3… Etude de 81 patients Suite du travail présenté en 2009 (Kholmann et al. JCO 2010) En 1 seule expérience : équivalent de 48 PCR pour 48 échantillons avec une sensibilité <1% Séquençage de KRAS, NRAS, RUNX1, CBL, TET2, ASXL1, EZH2, IDH1/2, JAK2 et NPM : au moins une mutation chez 86,4% des patients Pronostic : rôle de EZH2 et TET Survie Globale p = Ans EZH2 sauvage EZH2 mutés 70% 34% Ans Survie Globale p < EZH2/TET2 sauvage EZH2 mutés TET2-mutés

57 Sur lensemble des nombreuses présentations : Le séquençage génome entier apporte une grande richesse dinformation, mais son coût reste prohibitif Lapproche « exome » est séduisante par sa faisabilité Les problèmes : Les nouvelles mutations ainsi détectées seront elles récurrentes ? Quelles stratégies fonctionnelles pour valider le rôle leucémogène de ces nouvelles mutations ? Le reséquençage damplicons suppléera bientôt le séquençage conventionnel pour les « bilans moléculaires » de routine (LAM notamment) Apports du séquençage à haut débit

58 IMPACT PRONOSTIQUE DES MUTATIONS GENIQUES DANS LES SMD

59 TET2 est impliqué dans la régulation de la méthylation de lADN A. Jankowska et al., ASH 2010, # 1 - E. Pronier et al., ASH 2010, # : mutations perte de fonction de TET2 : 15 à 22% des SMD (Delhommeau et al. NEJM 2009, Kosmider Blood 2009) 2010 : fonction de TET2 éclairée par plusieurs groupes : Gène cible TET2 5-methylcytosine (5mC)5-hydroxymC (5hmC)Cytosine CTRLTET2 MUT TET2 WT 5hmC p = 0.13 p = 4x10 -6 * p = 5.7x10 -5 CTRLTET2 WT TET2 MUT Methylation TMEM34 Contrôles sains 5hmC Faible 5hmC Haut

60 Linvalidation fonctionnelle de TET2 stimule la myélopoïèse A. Jankowska et al., ASH 2010, # 1 - E. Pronier et al., ASH 2010, # 1584 Invalidation fonctionnelle de TET2 dans des progéniteurs murins : excès de monocytes « TET2 MUT »« TET2 WT » 13 % 44 % monocytes Résultats similaires dans des progéniteurs humains Corrobore la fréquence élevée des mutations de TET2 dans les LMMC (~50%)

61 B. De Renzis et al., ASH 2010, # 440 Introduction Mutation JAK2V617F retrouvée dans <5% des SMD mais 30-60% des RARS-T ( Ceesay, Renneville Leukemia 2006 ) avec un pronostic favorable ( Schmitt-Graeff Haematologica 2008 ) Impact de la mutation JAK2V617F non connu dans les autres types de SMD Méthodes Comparaison des sujets porteurs de la mutation JAK2 (n=65) et non porteurs (n=96) issus de 19 centres du GFM et du FIM Exclusion des syndromes myéloprolifératifs Impact pronostique favorable de la mutation de JAK2V617F au cours des SMD

62 Résultats Pronostic favorable des ARS-T confirmé avec une survie globale à 5 ans de 84,9% et labsence de transformation en LAM Après exclusion des RARS-T (n=133) lavantage de survie globale persiste en faveur des SMD JAK2 mutés Survie globale à 5 ans JAK2 mutés 92,2% vs 57,6% Progression en LAM JAK2 mutés 7,7% vs 20% Conclusion La présence de JAK2 est associée à un avantage de survie y compris en dehors des ARS-T B. De Renzis et al., ASH 2010, # 440 Impact pronostique favorable de la mutation de JAK2V617F au cours des SMD Survie JaK2- n= Mois p=0,0052 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 JaK2+ n=30 Progression en LAM (%) JaK2- n= Mois p=0, JaK2+ n=31

63 H. Szpurka et al., ASH 2010, # 121 UTX (ou KDM6A lysine (K)-specific demethylase 6A) et hémopathies myéloïdes Histone déméthylase H3K27 appartenant aux groupes des protéines Polycomb (comme EZH2 et ASXL1). Localisation : Xp11.2 Mutations : 4 % SMD/SMP 12 % LAM 0% SMD Pas de modification globale de la méthylation entre cellules UTX+ et UTX- Modification épigénétique de sites CpG spécifiques : 68 hypométhylés et 85 hyperméthylés

64 H. Szpurka et al., ASH 2010, # 121 UTX (ou KDM6A lysine (K)-specific demethylase 6A) et hémopathies myéloïdes Localisation des mutations UTX 153 sites CpG spécifiques pas de différence en termes de méthylation globale UTX 24 Ctrl JmjC TP S100A9 OAS2 IFITM1 S100A8 LYZ IFI44 COL9A2 OAS3 MCSFR OAS1 AKR1C2 AKR1C4 CA2 RUNX2 FAM46A SEL1L3 TIMP3 CEP70 TCN1 DHRS différentiation Exprimé dans les cancers répresseur Exprimé dans les cancers

65 Impact des mutations TP53 et des gènes polycomb AG. Kulasekararaj et al., ASH 2010, # patients avec SMD de haut risque Population sélectionnée (57% avec anomalies du chromosome 7) Traitement par Azacitidine (Cycle médian = 7) Taux de réponse globale 48% Mutations ASXL1=22, EZH2=8, VariableOSPFS Hazard ratio 95% CIp Hazard ratio 95% CIp Mutation TP Mutation ASXL1/EZH

66 EZH2 muté : meilleure réponse à lAzacitidine TP53 muté : diminution du clone sous Azacitidine mais non négativation car présence à la rechute Population moins sélectionnée montre des résultats discordants avec seulement 27% danomalies au niveau du chromosome 7 Pas de réponse pour la sous bande 7q36.1 (1) Survie globale et Survie sans progression pour les patients mutés EZH2 et/ou ASXL1 Impact des mutations TP53 et des gènes polycomb Mois Survie globale Wild type (n=38, OS=11.9m) Mutant (n=25, OS=20.8m) P< Mois Wild type (n=36, PFS=8.9m) Mutant (n=22, PFS=17.7m) P<0.004 Survie sans progression AG. Kulasekararaj et al., ASH 2010, # ) T. Cluzeau et al., ASH 2010, # 809

67 Impact des mutations EZH2 dans les SMD/SMP H. Makishima et al., ASH 2010, # patients analysés en SNP-A 15 patients avec UPD7q (cytogénétique conventionnelle normale) 10 patients avec mutations en séquençage : 8 différentes mutations 7% SMD/SMP, 2% SMD, 1% LAM Isoform A (751aa) EZH2 MissenseFrame shiftNon- sense SET

68 Impact des mutations EZH2 dans les SMD/SMP H. Makishima et al., ASH 2010, # 607 Impact des mutations EZH2 : Diminution de la triméthylation tranférase H3K27 Mauvais pronostic à la différence de ce qui est observé dans les SMD (# 292) Wild type Mutant p=0.013 Tous les patients Wild type Mutant p= Patients > 60 ans Wild type Mutant p= Homozygote Non homozygote p=0.67 Patients SMD/MPN Patients présentant une mutation

69 Les mutations de DNMT3A sont de mauvais pronostic dans les SMD MJ. Walter et al., ASH 2010, # % dans les LAM de novo DNMT3A : méthyle les résidus cytosine C5 Etude sur 150 patients SMD (environ 60% Int2/élevé) Analyse en SNP-A et transcriptome Affymetrix sur CD34+ 8% de mutations somatiques de DNMT3A Q237L422 (PAFWP)R635WS714CL737RS770WR771LR882HP904L Non-sense Frameshift Missense Mtase ZNF PWWP Echelle (AA) DNMT3A

70 Les mutations de DNMT3A sont de mauvais pronostic dans les SMD MJ. Walter et al., ASH 2010, # 608 Pas de variation en termes du niveau dexpression dARNm entre mutants et non mutants Impact des mutations DNMT3A : Survie globale inférieure (p=0,02) Survie sans événement inférieure (p=0,04) Corrélation avec agents hypométhylants non évalués Survie globale Probabilité de survie Temps (mois) DNMT3A mutant DNMT3A wild-type Survie sans Evénements Probabilité de survie Temps (mois) DNMT3A mutant DNMT3A wild-type

71 Valeur pronostique des mutations récurrentes dans les SMD R. Béjar et al., ASH 2010, # 300 Combinaison de techniques à haut débit (reséquençage damplicons, spectrométrie de masse OncoMap ® ) et de séquençage conventionnel pour étudier 14 gènes : NRAS, KRAS, BRAF, JAK2, TET2, RUNX1, TP53, CBL, NPM1, PTEN,CDNK2A, IDH1, IDH2, ASXL1, et KDM6A. 438 patients Au moins une mutation chez 50,9% des patients Les plus fréquentes : TET2 (18%), ASXL1 (14%), RUNX1 (8%), et TP53 (7%). Associations : Thrombopénie : RUNX1, NRAS, TP53 Excès de blastes : RUNX1, NRAS, TP53, CBL

72 Valeur pronostique des mutations récurrentes dans les SMD R. Béjar et al., ASH 2010, # 300 Les mutations de RUNX1, TP53 et ASXL1 diminuent la survie globale indépendamment de lIPSS RUNX1 (401 wt vs 31 mvt ) p < Survie Globale TP53 (406 wt vs 33 mvt ) p < Survie Globale ASXL1 (376 wt vs 63 mvt ) p = Survie Globale

73 Application pronostique des profils dexpression génique dans les SMD A. Pellagatti et al., ASH 2010, # 298 Intérêt diagnostique proposé (étude MILE : Mills et al. Blood 2009) ; valeur pronostique jamais étudiée Limites : Variabilité inter-patient Puissance ++ Variabilité intra-patient Tri CD34+ Reproductibilité ? Etude dOxford : 125 patients (test : 84, validation : 41) Expression de 150 gènes corrélée à la survie 3 groupes de risque Risque faible Risque intermédiaire Risque élevé Prob. survie Valeur pronostique indépendante et supérieure à lIPSS : à confronter à lavenir aux anomalies moléculaires mais peut rester une stratégie intéressante à lavenir

74 Valeur pronostique des mutations dans les SMD Nouvelles mutations : UTX : pas de valeur pronostique pour le moment DNMT3A : pronostic péjoratif en survie globale et sans évèneme nts Pronostic des mutations des gènes connues JAK2 V617F: pronostic favorable en survie globale TET2 : Pronostic favorable pour la réponse à lAzacitidine EZH2 : données discordantes RUNX1: pronostic péjoratif en survie globale TP53 : pronostic péjoratif en survie globale ASXL1 : pronostic péjoratif en survie globale Données à confirmer car obtenues chez une cohorte de faible effectif, traitée non uniformément (excepté les données sur EZH2 et TET2)


Télécharger ppt "LES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES Coordinateur Coordinateur : Pr Pierre FENAUX Rédacteurs Rédacteurs : Pr Odile BEYNE-RAUZY Dr Thomas CLUZEAU Dr Raphaël."

Présentations similaires


Annonces Google