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Denosumab et cancer de prostate Dr Beuzeboc. A vicious cycle of bone destruction may develop in the presence of tumour cells Overexpression of RANK Ligand.

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Présentation au sujet: "Denosumab et cancer de prostate Dr Beuzeboc. A vicious cycle of bone destruction may develop in the presence of tumour cells Overexpression of RANK Ligand."— Transcription de la présentation:

1 Denosumab et cancer de prostate Dr Beuzeboc

2 A vicious cycle of bone destruction may develop in the presence of tumour cells Overexpression of RANK Ligand drives increased formation, function and survival of osteoclasts, leading to excessive bone resorption Osteoblasts Tumour cells produce factors that stimulate osteoblasts to secrete RANK Ligand RANK Ligand Tumour Osteoblasts and other bone cells increase expression of RANK Ligand Osteoclast Bone resorption releases growth factors from the bone matrix that may perpetuate tumour activity Adapted from Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64; Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2:

3 Daprès ASCO ® GU 2012 – Mac Vicar GR Daprès Roodman GD. N Engl J Med 2004;350(16): Mécanisme daction du dénosumab

4 RANK Ligand est surexprimé dans des modèles précliniques de métastases osseuses OPG RANK Ligand Control OSB + 2b OSB + 2a OSB + LNCaP OSB + PC3 OSB, primary mouse osteoblast; Prostate cancer cell lines MDA PCa 2a, MDA PCa 2b, LNCaP and PC3; OPG, osteoprotegerin Fizazi K et al. Clin Cancer Res 2003;9:2587–97. Expression dOPG et RANKL dans les co-cultures dosteoblastes et de lignées cellulaires de cancer de prostate

5 Un uNTx élevé est associé avec un mauvais pronostic dans les cancers de prostate avancés < P SRE < Décès 1001 Risque relatif ( versus uNTx < 50 ou versus uNTx < 100 nmol/mmol creatinine) Brown JE et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:59–69. uNTx nmol/mmol créatinine uNTx 100 nmol/mmol créatinine

6 Rajpar S et al. Ann Oncol 2010;21:1864–9. Un uNTx élevé est associé à une diminution de la survie dans les cancers de prostate Temps à partir du screening (ans) Survie (%) Survie globale des patients avec métastases osseuses de cancer de prostate traités par acide zolédronique (n = 94) P < uNTx < 20 nmol/mmol créatinine uNTx 20 nmol/mmol créatinine

7 Denosumab 180 mg SC / 12 semaines (n = 36) Denosumab 180 mg SC / 4 semaines (n = 38) Etude de phase II du denosumab chez les patients ayant un taux élevé duNTx sous biphosphonates Critère de jugement principal Proportion de patients avec uNTx < 50 nmol/L* à la semaine 13 Fizazi K et al. J Clin Oncol 2009;27:1564–71. *Corrigé en fonction de la créatinine; RANDOMISATIONRANDOMISATION Bisphosphonates IV / 4 semaines (n = 37) (N = 111) Critères inclusion –Métastases osseuses –TTT antérieur Bisphosphonates –uNTx > 50 nmol/L*

8 Le denosumab normalise uNTx chez plus de patients que lorsque lon poursuit les biphosphonates IV *Corrigé en fonction de la creatinine. a P < vs IV bisphosphonate; b P vs IV bisphosphonate. Fizazi K et al. J Clin Oncol 2009;27:1564–71. Bisphosphonate IV / 4 sem (n = 35) Denosumab SC / 12 sem (n = 33) Denosumab SC / 4 sem (n = 36) b 78 a Patients avec uNTx < 50 nmol/L* à semaine 13 (%) Normalisation uNTx

9 Etude de phase III du denosumab vs acide zolédronique dans les CPRC avec métastases osseuses Critères dexclusion Bisphosphonates oraux pour le traitement des métastases osseuses Bisphosphonates IV antérieurs Zoledronate 4 mg IV / 4 sem* + Placebo SC / 4 sem (n = 951) Denosumab 120 mg SC /4 sem + Placebo IV / 4 sem* (n = 950) N = 1904 RANDOMISATIONRANDOMISATION Study 103 Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22. *dose ajustée à la clairance de la créatinine au départ et les suivantes déterminées par la créatininémie Supplementation journalière avec calcium ( 500 mg) and vitamin D ( 400 IU) Critères dinclusion –CRPC –Métastases osseuses

10 - Daprès Fizazi K et al, Lancet :813–22 Patients à risque 0 1 Sujets sans SRE ,25 0,5 0,75 Médiane (mois) Dénosumab Acide zolédronique 20,7 17,1 HR = 0,82 (IC 95 : 0,71-0,95) p = 0,0002 (non- infériorité) p = 0,008 (supériorité) Mois Acide zolédronique Dénosumab 18 % Réduction risque 115 Dénosumab vs Acide Zolédronique Temps jusquau premier évènement osseux (SRE) Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration (2) Temps jusquau premier événement osseux (SRE)

11 *Événements survenant au moins 21 jours après le début de létude Nombre cumulé moyen de SRE par patient RR = 0,82 (IC 95 : 0,71, 0,94) Mois ,4 0,8 1,2 1,6 Dénosumab Acide zolédronique Événements p = 0,008 Réduction risque 18 % Daprès Fizazi K et al, Lancet :813–22 Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration Temps jusquau premier événement osseux et événements osseux suivants (analyse événements multiples) Dénosumab vs Acide Zolédronique Temps jusquau premier événement osseux(SRE) et événements osseux suivants

12 Daprès Fizazi K et al, Lancet :813– Survie Patients à risque (n) 1 0,25 0,5 0,75 HR = 1,03 (IC 95 : 0,91-1,17) Mois p = 0,65 Dénosumab Acide zolédronique Acide zolédronique Dénosumab. Survie globale Dénosumab vs Acide Zolédronique. Survie globale

13 Moins de SREs avec le denosumab vs acide zolédronique, quel que soit le type de SRE Patients avec premier SRE (%) < < Irradiation osseuse Fracture pathologique Compression médullaire Chirurgie Osseuse Zolédronate (n = 951) Denosumab (n = 950) Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.

14 Denosumab diminue les marqueurs du turnover osseux comparé à lacide zolédronique P < Médiane changement (Q1, Q3) / baseline (%) BSAP ( marqueur ostéoblastique ) uNTx ( marqueur ostéolytique ) Denosumab (n = 738) Denosumab (n = 755) Zoledronate (n = 739) Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22. Zoledronate (n = 719)

15 Incidence cumulée ONJ Année 1Année 2Année 3 Proportion de patients (%) Denosumab (n = 2814) Zolédronate (n = 2836) Zoledronate (n = 37) 1.3% Denosumab (n = 52) 1.8% ONJ confirmée (n = 89) ONJ potentielle (n = 276) Tous les patients (N = 5723) Pas de différence significative dans le taux dostéonécrose de mâchoire (ONJ) entre denosumab et acide zolédronique Brown J et al. Presented at CIBD, 2010 [Abstract OC-15]. P = 0.13

16 Le denosumab peut être utilisé chez les insuffisants rénaux sans adaptation de dose. - Etude de 16 semaines chez 55 patients présentant une fonction rénale variable, de normale à terminale nécessitant une dialyse, évaluant les effets dune dose unique de denosumab (60 mg S.C) - Les perturbations de la fonction rénale ne modifient pas significativement les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du denosumab - Une supplémentation vitamino-calcique nétait pas requise dans le protocole. - Leffet secondaire le plus fréquent a été une hypocalcémie ; 7 ont présenté un nadir de calcémie entre 1.9 et 2 mmol/l et 5 un nadir < 1.9 mmol/l 16 - Titre de la présentation - nom du département émetteur et/ ou rédacteur - 00/00/2005 Block GA, J Bone Miner Res Mar 28

17 ASCO ® GU 2012 – Daprès Smith et al., abstr. 6 Dénosumab versus placebo, cancer de la prostate M0 et survenue de métastases osseuses chez les patients à haut risque (1) Placebo 120 mg s.c. toutes les 4 sem. Dénosumab 120 mg s.c. toutes les 4 sem. Critères dinclusion CRPC M0 Haut risque de métastases osseuses - PSA 8,0 ng/ml et/ou - Temps doublement du PSA 10,0 mois Critères dexclusion Métastases osseuses Métastases extrasquelettiques (sauf ganglions) Bisphosphonates IV Supplémentation en calcium et en vitamine D Métastases osseuses ou décès (n = 716) Objectif I : Survie sans M+ os Objectif II : Temps 1 ère M+ os SG

18 Baseline Characteristics Characteristic, n (%) or median Placebo (N = 716) Denosumab (N = 716) Age (years)74.0 Time from diagnosis to study entry (years)6.1 PSA (ng/mL) PSA dual risk factors (48) PSA single risk factor (52) Prior chemotherapy55 (8) Duration of prior ADT (years)3.9 Local therapy331 (46)313 (44) Gleason score at diagnosis (60)404 (56) (30)237 (33) ECOG performance status 1713 (~100)715 (~100) Denosumab 147 Trial 1 PSA level 8.0 ng/mL and PSA doubling time 10 months 2 PSA level 10.0 months

19 ASCO ® GU 2012 – Daprès Smith et al., abstr. 6 Médiane (mois) Événements Dénosumab29,5 + 4,3 335 Placebo25,2370 Dénosumab et prévention des métastases osseuses chez les patients CRPC M0

20 Temps jusquà métastase symptomatique Denosumab 147 Trial

21 Time to Symptomatic Bone Metastasis By Disease Characteristics Denosumab 147 Trial 1 PSA level 8.0 ng/mL and PSA doubling time 10 months 2 PSA level 10.0 months

22 Time to Symptomatic Bone Metastasis By Demographic Characteristics Denosumab 147 Trial

23 Overall Survival Denosumab 147 Trial

24 Summary of Adverse Events Denosumab 147 Trial N = Number of subjects who received 1 dose of drug Patient Incidence, n (%) Placebo (N = 705) Denosumab (N = 720) Adverse Events (AEs)655 (92.9)676 (93.9) Most Common AEs in Either Arm Back Pain156 (22.1)168 (23.3) Constipation119 (16.9)127 (17.6) Arthralgia112 (15.9)123 (17.1) Diarrhea102 (14.5)111 (15.4) Urinary Tract Infection96 (13.6)108 (15.0) Serious AEs323 (45.8)329 (45.7) Positively Adjudicated Osteonecrosis of Jaw033 (4.6) Cumulative Incidence Year 108 (1.1) Year 2021 (2.9) Year 3030 (4.2) Hypocalcemia2 (0.3)12 (1.7)

25 Etude de phase III denosumab vs placebo - Taux deffets secondaires et dAEs similaires dans les 2 groupes - Sauf pour les ONJ et les hypocalcémies - 33 pts (5%) ont présenté une ONJ dans le bras denosumab vs 0 dans le bras placebo - 12 pts (2%) ont présenté une hypocalcémie dans le bras denosumab vs 2 (<1%) dans le bras placebo. Smith MR, Lancet, janvier 2012


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