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Enjeux économiques et défis technologiques du transfert de gène en thérapie génique.

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1 Enjeux économiques et défis technologiques du transfert de gène en thérapie génique

2 Sens du mot soigner : Petit Robert : - Soccuper de rétablir la santé - Faire ce quil faut pour guérir Sens du mot guérir : Petit Robert : - Aller mieux et sortir de la maladie - Débarrasser dun mal

3 Soigner et guérir sont donc deux mots dont le sens va dépendre du contexte, donc des outils thérapeutiques disponibles, des acteurs impliqués et de lenvironnement. Pour un thérapeute, lobjectif du soin pourra donc être de plusieurs natures: - Aller mieux (augmenter le confort de vie) - Rétablir la santé (ramener le confort à la normale) - Débarrasser le patient de son problème Les principes thérapeutiques peuvent donc avoir des objectifs différents. Leur émergence en temps que nouveau principe va donc dépendre du contexte.

4 Les enjeux se situent à deux niveaux: - La possibilité davoir des principes thérapeutiques - La possibilité économique et industrielle de mettre à disposition les principes thérapeutiques Organisations de patients Fabricants des principes Recherche fondamentale R & D Patients Thérapeutes Principes thérapeutiques Politiques nationales Politiques internationales Finance Assurances sociales Médias

5 Contours des principes en thérapie génique 1 - Désordres génétiques 3 - Possibilités et limites des thérapies in vivo et ex vivo 2 - Concepts thérapeutiques utilisables en thérapie génique 4 - Entendement et impact de lassurance qualité en TG

6 Sain Contours des principes en thérapie génique 1 - Désordres génétiques Désordres génétiques = Altérations génétiques = Modifications de lADN dans le chromosome XX X HéréditairesCertains cancers Certains cancers Maladies génétiques AcquisesCancers Cancers Diabètes de type 2

7 * * * Vecteurs synthétiques : SyntheGene Transfert Contours des principes en thérapie génique 1 - Désordres génétiques

8 Contours des principes en thérapie génique 2 - Concepts thérapeutiques utilisables en thérapie génique 3 stratégies X X S1 = Correction par injection de gène à maintien épisomique Pb1 : Efficacité du maintien Cellules quiescentes Pb2 : Recombinaison aléatoire Cancer

9 Contours des principes en thérapie génique 2 - Concepts thérapeutiques utilisables en thérapie génique 3 stratégies X X S2 = Correction par recombinaison site spécifique

10 Contours des principes en thérapie génique 2 - Concepts thérapeutiques utilisables en thérapie génique 3 stratégies X X S2 = Correction par recombinaison site spécifique

11 Contours des principes en thérapie génique 2 - Concepts thérapeutiques utilisables en thérapie génique 3 stratégies X S2 = Correction par recombinaison site spécifique Pb1 : Efficacité Pb2 : Recombinaison aléatoire Cancer

12 Contours des principes en thérapie génique 2 - Concepts thérapeutiques utilisables en thérapie génique 3 stratégies X X S3 = Correction par injection puis intégration chromosomique de gène Pb1 : Efficacité du maintien Cellules quiescentes Pb2 : Recombinaison Cancer

13 S3 = Correction par injection puis intégration chromosomique de gène S2 = Correction par recombinaison site spécifique S1 = Correction par injection de gène à maintien épisomique Vecteurs viraux Vecteurs non-viraux AAV Adenovirus Herpes Pox ADN nu - RétrovecteursADN nu

14 1-Internalisation cellulaire 3-Intégration chromosomique Intégration efficace Intégration site spécifique 2-Internalisation nucléaire Intégration indépendante de la taille du transgène Propriétés du vecteur idéal

15 Vecteurs viraux

16 Vecteurs non-viraux

17 Contours des principes en thérapie génique 3 - Possibilités et limites des thérapies in vivo et ex vivo in vivo VECTEUR in situ

18 Contours des principes en thérapie génique 3 - Possibilités et limites des thérapies in vivo et ex vivo ex vivo

19 Peut-on traiter directement les tissus dun individu ? Ca dépend ! Doit-on traiter tous les tissus ? Est il possible de cibler les vecteurs vers un tissu particulier ? Les tissus sont formés de cellules quiescentes et/ou en division. Impact de cette différence ? Effet du vecteur sur lorganisme ? Doit-on traiter toucher toutes les cellules? 3 - Possibilités et limites des thérapies in vivo et ex vivo

20 Cahier des charges : lourd * * * *

21 Immunogène Intégration mutagène Possibilité de recombinaison Pas facile à produire et à stocker Transfert dADN efficace Taille variable La Recherche : Des virus bricolés pour transférer des gènes Déc 1998 Vecteurs viraux

22 Ciblage tissulaire = Bof Atteindre un ou une série dorganes entiers dans un individu (muscles) = Pas si mal Très Immunogènes

23 AVANTAGES Non immunogènes Plus sûrs Production et stockage faciles ADN plasmidique Vecteur dexpression INCONVENIENTS Transfert peu efficace Intégration faible et aléatoire Vecteurs non-viraux

24 Ciblage tissulaire = Bof, Bof Atteindre un ou une série dorganes entiers dans un individu (muscles) = re-Bof Pas ou peu immunogènes

25 Conclusion: Les traitements directs in vivo sont pour linstant une stratégie peu fiable. pb 1: Ciblage pb 2: Immunogénicité pb 3: Spécificité dintégration du gène médicament pb 4: Mutagenèse insertionnelle aléatoire (Cancer) Alternative: Les traitements ex vivo (initié par Fisher)

26 Muscle stem cells Genetic muscle disorder Intramuscular graft = Factory cells Mesenchymal stem cells (hfMSC) First trimester fetal blood - multipotentiality (differentiation) Therapeutic potential in utero transplantation Mesenchymal deficiency diseases Cellules souches

27 Therapeutic gene Stem cell clones or population (?) S2: To purify or to select the genetically modified stem cells (GMSC) S1 :To efficiently transfer & integrate the transgene at a specific site Stem cells S4: To amplify safe stem cells S3: To contrôle the quality of the GMSC to warrant safety Safe stem cell clones or population (?) S5: To reimplant safe stem cells in patient Patient

28 Stratégie thérapeutique Diagnostic prénatal Récupération des cellules souches mésenchymateuses du cordon Tranformation génétique et sélection clonale Réimplantation dans le patient nouveau né

29 Problème posé par les cellules souches Elles aiment bien quon leur fiche la paix et vivrent tranquillement dans le coin Alternative: les cellules souches embryonnaires Elles aiment bien se multiplier et se différencier Conclusion: les stratégies ex vivo offrent de réelles possibilités de thérapies contrôlées

30 Les pb3 et 4 évoqués pour les traitements in vivo sont aussi dactualité ex vivo. pb 3: Spécificité dintégration du gène médicament pb 4: Mutagenèse insertionnelle aléatoire (Cancer) Concept de vecteur propre -linsertion site spécifique du transgène - Garantit lexpression du transgène - Prévient les risques de cancers prolifératifs Contours des principes en thérapie génique 4 - Entendement et impact de lassurance qualité en TG Pb5: Définition dun bon site dinsertion

31 Alternative Diagnostic prénatal Récupération des cellules souches mésenchymateuses du cordon Transformation génétique et sélection clonale Réimplantation dans le patient nouveau né Fabrication dun implant

32 Problème liés aux cellules souches Structure de limplant Vascularisation de limplant. Transformation en miniorgane

33 Conclusions sur les contours des principes en thérapie génique Constat 1 : Nombreuses maladies génétiques « acquises » ou « innées » Nombreux gènes médicament qui ont chacun des conditions dutilisation propres (tissus, vecteurs, …) Différentes stratégies de vectorisation avec des faisabilités de mise en œuvre (en temps et en besoin de connaissances) très différentes. Constat 3 : Le coût pour faire aboutir chacune de ces stratégies est très élevé. De plus loutil industriel nexiste « pas ». Constat 2 : Il est possible de hiérarchiser a priori la faisabilité des stratégies

34 Sens du mot guérir : Pourra-t on développer ces thérapies pour au moins guérir en - Améliorant simplement la vie du patient Ou doit on tout miser pour linstant dans lobjectif de le - Débarrasser dun mal

35 Thérapie génique ex vivo Concept de cellule usine productrice de protéines médicaments Concept dimplant thérapeutique

36 Points communs et différences des enjeux 1 - Les associations de patients Mettre en œuvre un maximum de solutions thérapeutiques Paradoxe Organisation de patients/société civile et « morale » Ethique et moralité des projets

37 Points communs et différences des enjeux 2 - Les états, lEurope de diabétiques en Europe (25) - Les cancers sont la première maladie en France personnes concernées par des neuro-dystrophie en Europe (25) - des hémophiles, ……….. Les systèmes dassurances santé sont à lasphyxie, quel que soit le système Paradoxe Etats/Industries La santé est un domaine dans lequel lindustrie fabrique des produits dexportation. Si un produit est cher et demandé, son exportation permet des entrées de devises importantes

38 Les abus : Le dopage Le dépistage génétique et assurance ou travail

39 Jusquau milieu du XXième siècle Produits anti-fatigue & anti douleur Cafeine, strychnine,cocaïne, arsenic nitroglycerine, alcool, morphine…. 1960: Amphétamines, dopage sanguin Maxiton, Tonedron, Ritaline,… 1970: Anabolisants Testosterone, Dianabol,… 1990:Hormones peptidiques EPO, GH, IGF-1,Insuline… Le dopage

40 2008: Thérapie Génique ? The Times February 02, 2006 Apocalypse now: fears of gene doping are realised By Owen Slot A new substance has emerged that suggests the next stage in the drugs battle has started Détournements possibles de la thérapie génique à des fins de dopage - Stimuler (ou bloquer) la production endogène dune hormone - Faire produire une hormone spécifique par une cellule non programmée pour ce faire en modifiant son génome - Renforcement tissulaire spécifique grâce aux cultures de cellules - Sélection génétique

41 Augmenter la capacité de transport de loxygène par le sang par lutilisation de vecteurs viraux: EPO CIBLES : myoblastes ou fibroblastes Agir sur les muscles squelettiques: GH, IGF1,Myostatine - augmenter la croissance et la différentiation des myoblastes - stimuler la croissance musculaire, lhypertrophie, le métabolisme anabolique H.Lee Sweeney Gene Doping Scientific American July 2004

42 EPO

43 Inhiber la production de la MYOSTATINE

44 Modifier lutilisation de lénergie en agissant au niveau des mitochondries: PPAR - δ Lactivation du PPARδ dans le muscle squelettique de la souris - augmente le nombre de fibres musculaires - augmente la performance physique - protège contre lobésité Augmenter le débit sanguin en stimulant la formation de nouveaux vaisseaux: VEGF Augmenter le seuil de la douleur: endorphines

45 Prévenir les blessures, accélérer leur guérison muscle squelettique, cartilage articulaire, os, tendons et ligaments De la réparation dun tendon blessé à lamélioration de sa résistance en prévision dune compétition, quelle sera la limite? Efficacité : La thérapie génique dans le sport ?

46 DEPISTAGE Réponse immunitaire au vecteur viral Recherche du DNA artificiel Marquage du transgène : codage du DNA Modification de lexpression de gènes suite au traitement par thérapie génique (bio puces, RT-PCR) Dépend de la technique utilisée Risques propres à la protéine produite RISQUE

47 (Mountain View, Californie) (Reykjavik, Islande) (Redwood Shores, New York) Services fournis : calcul du risque génétique pour une vingtaine de maladies ou traits physiques, généalogie et comparaisons génétiques, conseil génétique. On peut se tenir au courant des découvertes relatives aux SNP (polymorphismes nucléotidiques simples) via le site SNPedia (Bethesda) votre profil pour…1000 $ Profil génétique et assurance ou travail

48 Profil génétique individuel : quen attendre ? Exemple de résultat (Navigenics, online): Alzheimers Yourself 8% Average population 17% Breast cancer Yourself 14% Average population 13% Bénéfices attendus: - financement de la recherche ( retour sur investissement ), - encouragement à une éthique de la responsabilité, par la conscience du risque ( un homme averti en vaut deux ) - amélioration thérapeutique ( maladies infectieuses, certains cancers* ) - thérapie génique ?? *Milano Gérard, Pharmacogénétique et sensibilité tumorale aux agents anticancéreux. Lexemple du cancer colorectal, Revue du praticien, 31 mai 2008.

49 Profil génétique individuel : que craindre ? - débat sur la « généticisation » de la médecine et de la culture (années 1990), reproches faits à la recherche génétique (et au conseil génétique). idéologie réductionniste ( je ne me réduis pas à mon génome !). tyrannie du génétiquement correct. risque de discrimination ( assurances, employeurs, police ) si la confidentialité nest pas assurée arguments en réponse aux reproches. mieux vaut savoir quignorer. « diversité nest pas maladie » ( Canguilhem, 1943 ). une procréation responsable…

50 (i) tri des embryons. exemple du dépistage de la bêta-thalassémie à Chypre ( ). objectif: empêcher la naissance denfants atteints dune maladie sévère. le gène nest pas éradiqué (ii) « faire la chasse aux gènes hétérodoxes » (Canguilhem, 1966). exemple du diagnostic de la maladie de Huntington. objectif: éradication du gène (iii) choisir un enfant possédant une caractéristique donnée. enfant sourd cependant …. exemple des maladies psychiatriques. que faire de nos vulnérabilités génétiques ?

51 «For the first time in history, there is now a realistic prospect that we will have the power to radically improve or alter human nature. [...] Of course we are not there yet» ( Herman de Dijn, in: Gastmans, 2002, p. 20 ). «Following Richard Dawkins, we would like to reassert that we indeed live as disposable somas, slaves of our germline genome, but could soon start rebelling against such slavery» ( Weill & Radmann, 2003 ). le principe de justice peut-il être étendu jusquà inclure des injustices naturelles quil faudrait compenser - devons-nous à nos enfants un « minimum génétique décent » ?

52 «the feasibility of genetic intervention requires a profound expansion of the domain of justice» (Buchanan et al., From Chance to Choice. Genetics and Justice, Cambridge: Univ Press, 2000) «The ideal of parental design which is accommodated by the genetic supermarket is attractive, because it overcomes certain worries about a particular group of people controlling genetic policy» (Matthew Clayton, in: Burley & Harris, p. 198) Note: discussion sur le genetic enhancement - Kennedy Institute of Ethics Journal, 2005, 15 (1)

53 Protéger le génome humain ? Convention concerning the protection of the world cultural and natural heritage, UNESCO, protéger, conserver, transmettre le double patrimoine Convention de Rio de Janeiro, UN, préserver la biodiversité et la diversité culturelle - le pool génétique humain global est une réalité dynamique : le protéger ne saurait signifier le figer et le mettre dans un reposoir - la protection du patrimoine culturel nempêche pas la création artistique, la protection du patrimoine génétique humain ninterdit pas dexplorer des possibilités que la nature na pas actualisées _______________

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