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Quest-ce que la vie ? Où en est-on de la connaissance du génome ? Utls, Paris, 17 juin 2008 Quattendre de la connaissance des génomes ? Anne FAGOT-LARGEAULT.

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1 Quest-ce que la vie ? Où en est-on de la connaissance du génome ? Utls, Paris, 17 juin 2008 Quattendre de la connaissance des génomes ? Anne FAGOT-LARGEAULT Collège de France & Académie des sciences

2 Quattendre … en quatre points 1. le dévoilement de la nature de la vie ( le génome: notre patrimoine, notre être? ) 2. la génomique individuelle ( votre profil génétique pour 1000 $ ) 3. tri génétique et amélioration génétique (« genetic enhancement », OGM ) 4. créativité scientifique et technologique ( hybrides, cybrides )

3 United Nations Educational, Scientific and Cultural Organisation: The Universal Declaration on the Human Genome and Human Rights / Déclaration universelle sur le génome humain et les droits de l'homme, UNESCO, 1997) «Le génome humain sous-tend lunité fondamentale de tous les membres de la famille humaine, ainsi que la reconnaissance de leur dignité intrinsèque et de leur diversité. Dans un sens symbolique, il est le patrimoine de lhumanité ( the heritage of humanity )»

4 1.1. Quest-ce que la vie ? La vie en général ??? ( on ne peut pas généraliser à partir dun seul exemple ) la vie terrestre ( biosphère ) a une histoire, unité de cette vie - « la vie, depuis ses origines, est la continuation dun seul et même élan… » (Bergson, 1907) continuité de lhistoire: « la vie apparaît comme un courant qui va dun germe à un germe par lintermédiaire dun organisme développé » (Bergson, 1907) transmission cellulaire de linformation ( génomes nucléaire et mitochondrial, petits ARN ) « une création continue dimprévisible nouveauté » (Bergson, 1907)

5 1.2. Quest-ce que la vie ? (suite: les génomes) -première maladie définie comme moléculaire: lanémie falciforme (Pauling, Science, 1949) -découverte de la structure en double hélice de la molécule dADN (Watson & Crick, Nature 1953) -essais de séquençage dès Ont été séquencés successivement : un chromosome de levure (Nature, 1992); le génome d'un procaryote (haemophilus influenzae, 1995), le génome d'un eucaryote (Saccharomyces cerevisiae, 1996), une région du génome mitochondrial d'un reste de néanderthalien (1997), le génome d'un nématode (Caenorhabditis elegans, 1998), le chromosome humain 22 (1999), un génome de plante (Arabidopsis thaliana, 2000), un génome de souris (Nature, 5 Dec 2002), un génome humain (2003). -exploration de la diversité humaine: projet HapMap (2002-6), puis 1000 Genomes Project (2007-) -synthèse complète (et clonage) dun génome bactérien (Mycoplasma genitalium) annoncée par léquipe de C. Venter et H. Smith (Science, fév 2008)

6 1.3. Quest-ce que la vie ? (apport de la recherche génomique) -La comparaison des génomes confirme lunité de la vie terrestre et la continuité de son histoire, ainsi que lallure bricoleuse de lévolution (F. Jacob, 1981) -Lexploration des sites pour lesquels il existe des variantes (allèles) permet de repérer des anomalies donnant lieu à des maladies : une mutation ponctuelle dans le cas de lanémie falciforme (drépanocytose), affectant la structure de lhémoglobine - plus de 1200 mutations dans le cas de la mucoviscidose, affectant la fabrication dune protéine membranaire, dont le dysfonctionnement induit la viscosité du mucus - une répétition (repeat) comme dans le cas de lX fragile -Lingénierie génétique permet de pratiquer des interventions sur le génome (ex. insérer un gène supplémentaire)

7 2.1. Génomique individuelle : votre profil pour…1000 $ (Mountain View, Californie) (Reykjavik, Islande) (Redwood Shores, New York) Services fournis : calcul du risque génétique pour une vingtaine de maladies ou traits physiques, généalogie et comparaisons génétiques, conseil génétique. On peut se tenir au courant des découvertes relatives aux SNP (polymorphismes nucléotidiques simples) via le site SNPedia (Bethesda)

8 2.2. Profil génétique individuel : quen attendre ? Exemple de résultat (Navigenics, online): Alzheimers Yourself 8% Average population 17% Breast cancer Yourself 14% Average population 13% Bénéfices attendus: - financement de la recherche ( retour sur investissement ), - encouragement à une éthique de la responsabilité, par la conscience du risque ( un homme averti en vaut deux ) -amélioration thérapeutique ( maladies infectieuses, certains cancers* ) - thérapie génique ?? *Milano Gérard, Pharmacogénétique et sensibilité tumorale aux agents anticancéreux. Lexemple du cancer colorectal, Revue du praticien, 31 mai 2008.

9 2.3. Profil génétique individuel : que craindre ? - débat sur la « généticisation » de la médecine et de la culture (années 1990), reproches faits à la recherche génétique (et au conseil génétique). idéologie réductionniste ( je ne me réduis pas à mon génome !). tyrannie du génétiquement correct. risque de discrimination ( assurances, employeurs, police ) si la confidentialité nest pas assurée arguments en réponse aux reproches. mieux vaut savoir quignorer. « diversité nest pas maladie » ( Canguilhem, 1943 ). une procréation responsable…

10 3.1. Tri génétique (i) tri des embryons. exemple du dépistage de la bêta-thalassémie à Chypre ( ). objectif: empêcher la naissance denfants atteints dune maladie sévère. le gène nest pas éradiqué (ii) « faire la chasse aux gènes hétérodoxes » (Canguilhem, 1966). exemple du diagnostic de la maladie de Huntington. objectif: éradication du gène (iii) choisir un enfant possédant une caractéristique donnée. enfant sourd cependant … ni DPN, ni DPI pour de simples prédispositions génétiques. exemple des maladies psychiatriques. que faire de nos vulnérabilités génétiques ?

11 3.2. Amélioration génétique (genetic enhancement) «For the first time in history, there is now a realistic prospect that we will have the power to radically improve or alter human nature. [...] Of course we are not there yet» ( Herman de Dijn, in: Gastmans, 2002, p. 20 ). «Following Richard Dawkins, we would like to reassert that we indeed live as disposable somas, slaves of our germline genome, but could soon start rebelling against such slavery» ( Weill & Radmann, 2003 ). le principe de justice peut-il être étendu jusquà inclure des injustices naturelles quil faudrait compenser - devons-nous à nos enfants un « minimum génétique décent » ?

12 «the feasibility of genetic intervention requires a profound expansion of the domain of justice» (Buchanan et al., From Chance to Choice. Genetics and Justice, Cambridge: Univ Press, 2000) «The ideal of parental design which is accommodated by the genetic supermarket is attractive, because it overcomes certain worries about a particular group of people controlling genetic policy» (Matthew Clayton, in: Burley & Harris, p. 198) Note: discussion sur le genetic enhancement - Kennedy Institute of Ethics Journal, 2005, 15 (1)

13 3.3. Eugénisme … Le rêve damélioration (de la lignée, de lespèce humaine) sest appelé: eugénisme au nom de leugénisme on a commis des horreurs* La connaissance des génomes nous donne-t-elle plus de pertinence - et de sagesse - pour juger de ce qui est possible ou légitime dans lexercice dune procréation responsable ? (responsabilité envers les générations futures) par exemple, si des facteurs génétiques de résistance au cancer, au sida, à la tuberculose, étaient identifiés, voudrions-nous (devrions-nous) en faire bénéficier nos enfants, qui seraient des « enfants génétiquement modifiés »? *Kevles D., In the Name of Eugenics. Genetics and the use of human heredity,1985

14 4.1. Créativité scientifique et technologique - cybrides consultation publique menée au Royaume-Uni sur les cybrides : - fin 2006 la HFEA (Human Fertilisation and Embryology Authority) reçoit une demande dautorisation pour deux projets de recherche impliquant la construction dembryons obtenus par transfert dun noyau humain dans un ovocyte animal. - la loi anglaise ne dit rien sur les hybrides homme-animal. - la HFEA organise au printemps 2007 une grande consultation publique - suite à la consultation la HFEA décide que la construction de cybrides sera permise à condition (1) que le cybride ne se développera pas plus de 14 jours, et ne sera pas implanté dans un utérus humain, (2) que léquipe de recherche sache expliquer quelle poursuit un objectif précis et utile, et que pour latteindre la création de cybrides est « nécessaire et désirable ».

15 4.2. Créativité scientifique et technologique - le mélange des génomes Mélanger du matériel génétique de deux espèces est une pratique banale: - transferts de gènes, recombinaisons et hybridations existent spontanément dans la nature. - agriculture et élevage ont une longue tradition dhybridation végétale / animale; lINRA (labo Houdebine) a créé un lapin fluorescent par le transfert dun gène de méduse qui code pour une protéine fluo. - létude du développement embryonnaire a bénéficié de lobservation du développement des chimères (ex. caille-poulet) - la cartographie du génome humain a utilisé entre autres techniques la fusion de cellules humaines et animales - linsuline humaine pour le traitement des personnes atteintes de diabète est fabriquée par une levure produite par recombinaison génétique. - la construction de cybrides est attestée dans la recherche depuis plus dun siècle (étude fonctionnelle du génome mitochondrial, essais de clonage despèces en voie de disparition).

16 4.3. Créativité scientifique et technologique - bricoler, jusquoù ? « Le défi pour la philosophie est beaucoup plus vaste que celui de léthique » (Debru, 2003*) -le souci éthique : encadrer, normer, fixer les limites à ne pas franchir, argumenter pour tendre au consensus sur les limites (breveter un gène humain?) - la réflexion philosophique est partagée entre lexcitation liée au pouvoir dinterférer avec lévolution naturelle (biologie de synthèse), et la certitude de lextinction des espèces (en dépit des collections génétiques qui peuvent perpétuer le génome despèces disparues) - Debru* argumente que linventivité humaine suit les mêmes voies que lévolution naturelle (le réel est modelé par le possible) *Debru Claude, Le possible et les biotechnologies, PUF 2003.

17 Protéger le génome humain ? Convention concerning the protection of the world cultural and natural heritage, UNESCO, protéger, conserver, transmettre le double patrimoine Convention de Rio de Janeiro, UN, préserver la biodiversité et la diversité culturelle - le pool génétique humain global est une réalité dynamique : le protéger ne saurait signifier le figer et le mettre dans un reposoir - la protection du patrimoine culturel nempêche pas la création artistique, la protection du patrimoine génétique humain ninterdit pas dexplorer des possibilités que la nature na pas actualisées _______________

18 Protéger le génome humain ? UNESCO, Convention concerning the protection of the world cultural ald natural heritageinstitution connue pour son action en faveur du patrimoine culturel, met en parallèle les patrimoines naturel et culturel, que nous devons de -la « conservation » des génomes, -transferts de gènes, recombinaisons et hybridations existent spontanément dans la nature Services fournis : calcul du risque génétique pour une vingtaine de maladies ou traits physiques, généalogie et comparaisons génétiques, conseil génétique. [le 23 renvoie aux 23 paires de chromosomes humains]

19 Baslar K., The Concept of the Common Heritage of Mankind in International Law, The Hague: Kluwer, Buchanan Allen, Brock Dan W., Daniels Norman, Wikler Daniel, From Chance to Choice. Genetics and Justice, Cambridge: University Press, Burley Justine & Harris John, eds., A Companion to Genethics, London: Blackwell, 2002, Fagot-Largeault A., Respect du patrimoine génétique et respect de la personne, Genève: Société Suisse d'Ethique Biomédicale, Folia Bioethica, Vol. 1, Repr. in: Esprit, n° 171, 1991 (5): Fukuyama Francis, Our Posthuman Future. Consequences of the Biotechnology Revolution, New York: Farrar, Straus & Giroux, 2001; tr fr D.A. Canal, La fin de l'homme. Les conséquences de la révolution biotechnologique, Paris: La Table Ronde, Gastmans Chris, Between Technology and Humanity. The Impact of Technology on Health Care, Louvain: Leuven Univ Press, Glover Jonathan, What sort of people should there be?, Harmondsworth: Pelican Books, Sloterdijk Peter, Regeln für den Menschenpark, Frankfurt: Suhrkamp, 1999; tr. fr. Règles pour le parc humain, Paris: Fayard (Mille et une nuits), Sureau Claude & Shenfield Françoise, Aspects éthiques de la reproduction humaine / Ethical aspects of human reproduction, Paris: John Libbey Eurotext, Weill Jean-Claude & Radman Miroslav, How good is our genome?, Phil Trans R Soc London B, 2004, 359:

20 fin

21 «Il appartient aux citoyens de voir à ce que les Etats assument leur responsabilité de solidarité en matière de génétique humaine et leur obligation duniversalité et déquité internationale en matière du génome humain comme patrimoine de lhumanité tout entière» (Bartha M. Knoppers, Le génome humain: patrimoine commun de lhumanité?, Montréal: Fides, 1999)


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