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Le meilleur …de lIAS 2011 III. Pharmacologie 35. le meilleur …de lIAS 2011 Etude RALTECAPS 66 patients sous traitement ARV avec RAL bid Observance mesurée.

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1 le meilleur …de lIAS 2011 III. Pharmacologie 35

2 le meilleur …de lIAS 2011 Etude RALTECAPS 66 patients sous traitement ARV avec RAL bid Observance mesurée par MEMS Après un suivi de 24 semaines, échec virologique (CV > 40 c/ml) chez 10 (15 %) patients Estimation de la probabilité déchec virologique selon la durée dinterruption de RAL –Risque de 50 % si interruption de RAL 5 jours –Pour chaque jour supplémentaire dinterruption, OR du risque déchec virologique de 1,9 (IC 95 % : 1,2 - 3,1) Modèle de régression (RAL, n = 66) Modèle de régression (RAL, n = 66) Faible pardonnance de RAL Gras G, IAS 2011, Abs. MOPE ,2 0,4 0,6 0,8 1,0 5 j 50 % Jours dinterruption Probabilité estimée de succès virologique 36

3 le meilleur …de lIAS 2011 Influence du polymorphisme de la glycoprotéine-P sur la PK de RAL Alvarez E, IAS 2011, Abs. MOPE200 Etude PK-PG (pharmacogénétique) destinée à expliquer la variabilité PK de RAL Analyse PG spécifique du métabolisme (UGT1A1*28) et du transport (6 SNPs dABCB1 et 6 SNPs du Pregnane X Receptor) Résultats (médiane, IQR) 119 patients VIH+ : 46 ans, 78 % hommes, 52 % de CV < 50 c/ml, 344 CD4/mm 3 ( ), 42 VHC+ Traitement ARV associé au RAL : 10 % ATV, 63 % TDF C 12h de RAL = 271 ng/ml ( ) C 12h de RAL (ng/ml) et présence de lallèle T-3435 sur le gène ABCB1 Conclusions Parmi tous les allèles explorés, seul le C>T-3435 dABCB1 qui code pour la protéine defflux PgP était associé de manière indépendante à des C 12h de RAL plus faibles (analyse multivariée p = 0,017) Aucun des marqueurs PG analysés na montré de relation avec lefficacité antivirale (CV à M1 et M3) Non Oui p = 0, ng/ml ( ) 221 ng/ml ( ) 37

4 le meilleur …de lIAS 2011 Bioéquivalence des nouveaux comprimés dETR à 200 mg en dose unique (1) Kakuda T, IAS 2011, Abs. MOPE175 Etude de phase 1, ouverte, randomisée en 4 périodes croisées : A : ETR 2 cps à 100 mg non pelliculés du (référence) B : ETR 2 cps à 100 mg pelliculés du C : ETR 1 cp à 200 mg non pelliculés du D : ETR 1 cp à 200 mg pelliculés du Wash out de 13 jours entre les différents schémas dETR ETR administrée au milieu dun petit déjeuner standardisé Détermination des concentrations plasmatiques dETR par LC-MS/MS (LOQ < 2 ng/ml) Analyse PK complète et intensive avec prélèvements post-dose jusquà 96 heures après la dernière prise Randomisation de 24 volontaires sains A B D C B A C DC B D A D C A B Schéma de létude Etravirine 100 mg Etravirine 200 mg du : dose unique 38

5 le meilleur …de lIAS 2011 Bioéquivalence des nouveaux comprimés dETR à 200 mg en dose unique (2) Kakuda T, IAS 2011, Abs. MOPE175 Traitement A (n = 24) Traitement B (n = 23) Traitement C (n = 24) Traitement D (n = 22) Temps (h) Profils PK plasma dETR (ng/ml) Paramètre PK Traitement ABCD C max (ng/ml) T max (h)*5,0 (2,0-6,0)5,0 (2,0-5,0)4,0 (2,0-6,0)5,0 (1,0-6,0) ASC 0-96h (ng.h/ml) ASC 0- (ng.h/ml) Paramètres PK plasma dETR selon les schémas (moyenne + ET) Paramètres PK plasma dETR selon les schémas (moyenne + ET) *médiane (extrêmes) Variabilités inter-individuelles respectives des C max, ASC 0-96h et ASC 0- de lordre de %, % et % 39

6 le meilleur …de lIAS 2011 Tolérance (après dose unique) La plupart des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) chez les sujets sains recevant ETR sont les maux de tête (50 %), rhinopharyngites (25 %), rhinites (17 %), réactions liées au cathéter au site de prélèvement (17 %), maux de dos (12,5 %), myalgies (12,5 %), somnolence (12,5 %) Aucun rash nest survenu Sur le plan biologique, seule une élévation du LDL et cholestérol total est à noter chez 45,5 % des sujets Conclusions Cette étude PK confirme la bioéquivalence des deux formes galéniques comprimés à 100 mg et 200 mg administrées en dose unique au milieu dun petit-déjeuner standardisé Comme le comprimé à 100 mg, le 200 mg non pelliculé est dispersible dans un grand verre deau ce qui facilite son administration par VO Kakuda T, IAS 2011, Abs. MOPE Bioéquivalence des nouveaux comprimés dETR à 200 mg en dose unique (3)

7 le meilleur …de lIAS 2011 Interaction PK entre MVC et ETR sans IP/r associés (1) Solas C, 12 th IWCPHT 2011, Abs 013 Contexte de létude ETR est un possible inducteur du métabolisme de MVC via CYP3A4 Aucune étude disponible chez le patient VIH+ Seule étude disponible chez 14 sujets sains entre ETR (200 mg bid) et MVC (300 mg bid) avec des paramètres PK du MVC : ASC 0-12h 53 %, C max 60 % et C 12h 39 % (Kakuda TN, AAC 2011) Relation PK/PD dans les études MOTIVATE 1 & 2 : C min de MVC > ng/ml probabilité > de succès virologique C moyenne > 100 ng/ml probabilité de lordre de 40 % déchec virologique (Mc Fadyen, EACS 2007, Abs. P4.1/06 ) Etude PK rétrospective multicentrique Sélection des patients VIH+ selon leur traitement par MVC + ETR bid sans IP/r associés ou médicaments susceptibles dinteragir Comparaison de 2 doses utilisées de MVC (300 et 600 mg bid) en association à ETR (200 mg bid) Concentrations plasmatiques disponibles à létat déquilibre (C min et C moyenne de MVC) 41

8 le meilleur …de lIAS 2011 C moyenne C min MVC (mg bid)Toutes doses300600Toutes doses Médiane IQR (ng/ml) 62 (35 – 98) 63 (29 – 127) 62 (35 – 90)* 58 (34 – 84) 53 (27 – 84) 59 (36 – 84)* CV inter-patients (%)184 %182 %180 %69 %80 %62 % n % < 75 ng/ml62 %60 %64 %67 %71 %65 % % < 50 ng/ml38 %35 %39 % * p = NS entre 600 et 300 mg bid ; p = NS entre C moyenne et C min Solas C, 12 th IWCPHT 2011, Abs 013 Interaction PK entre MVC et ETR sans IP/r associés (2) Conclusion C min de MVC plus faible mais % < 50 ng/ml identique (39 %) à celles retrouvées dans létude de Calcagno (Abs A59, 11th IWCPHT 2010 ) Sans IP/r, plus d1/3 des C min de MVC < 50 ng/ml en association à ETR et 2/3 des C min de MVC < 75 ng/ml (seuils corrélés à une moindre probabilité de réponse virologique) Pas de bénéfice à majorer la dose de MVC de 300 à 600 mg bid en présence dETR (C min = 53 vs 59 ng/ml) Résultats 42

9 le meilleur …de lIAS 2011 Interactions PK réciproques entre nouveaux anticancéreux et antirétroviraux (1) Sens de linteraction : Antirétroviraux Anticancéreux Deeken J, 12 th IWCPHT 2011, Invited lecture Inhibiteurs de ProtéaseINTIINNTIAutres Anticancéreux RTVAPVATVIDVLPVNFVSQVTPVABCddI3TCd4TddCZDVTDFDLVEFVNVPMVCRAL Imatinib Dasatinib Nilotinib Erlotinib Sunitinib Lapatinib Bortezomib Sorafenib Temsirolimus Légende : Probable interaction mais non étudiée Inhibition enzymatique Majoration de lexposition des anticancéreux Induction enzymatique Diminution de lexposition des anticancéreux Interaction non étudiée 45

10 le meilleur …de lIAS 2011 Sens de linteraction : Anticancéreux Antirétroviraux Inhibiteurs de ProtéaseINTIINNTI Autres Anticancéreux RTVAPVATVIDVLPVNFVSQVTPVABCddI3TCd4TddCZDVTFVDLVEFVNVPMVCRAL Imatinib Dasatinib Nilotinib Erlotinib Sunitinib Lapatinib Bortezomib Sorafenib Temsirolimus Inhibition enzymatique Majoration de lexposition des antirétroviraux Induction enzymatique Diminution de lexposition des antirétroviraux Interaction non étudiée Légende : 46 Interactions PK réciproques entre nouveaux anticancéreux et antirétroviraux (2) Deeken J, 12 th IWCPHT 2011, Invited lecture

11 le meilleur …de lIAS 2011 Interaction PK entre méthadone (MTD) et télaprévir (TVR) (1) Etude dinteraction PK entre MTD et TVR chez 18 sujets sains déjà substitués par MTD 85 mg/j (40 à 120 mg/j) Schéma de létude PK plasmatiques intensives et complètes à létat déquilibre de : Enantiomères de MTD à J-1 (sans TVR) et J8 (avec TVR) TVR à J8 (avec MTD) et comparaison à des données historiques Van Heeswijk R, EASL 2011, Abs. 654 Concentrations plasmatiques individuelles de R-MTD (ng/ml) Concentrations plasmatiques individuelles de R-MTD (ng/ml) Co-administration de TVR Substitution par méthadone qd TVR 750 mg tid x 7 jours J-14*J -1J8 PK C min de MTD de J-4 à J8 Profils PK plasma de R-MTD (ng/ml) + TVR 47

12 le meilleur …de lIAS 2011 Interaction PK entre méthadone (MTD) et télaprévir (TVR) (2) Van Heeswijk R, EASL 2011, Abs. 654 TVR (n = 15) C max (ng/ml) C min (ng/ml) ASC 0-8h (ng.h/ml) R-MTD MTD seule (n = 17) MTD + TVR (n = 15) RMG (IC 90 %)* C max (ng/ml) ,71 (0,66-0,76) C min (ng/ml) ,69 (0,64-0,75) ASC 0-8h (ng.h/ml) ,71 (0,66-0,76) Paramètres PK (Moyenne + ET) *Rapport des moyennes géométriques (IC 90 %) Conclusions Lexposition du TVR ne semble pas être modifiée par lassociation à MTD La fraction totale liée aux protéines plasmatiques de lénantiomère R-MTD (support de lactivité de MTD) est diminuée de 29 % en association à TVR alors que la fraction libre est augmentée de 26 % Le déplacement de la fixation protéique du R-MTD par TVR ne semble pas avoir de conséquences cliniques, donc pas de nécessité dajuster les doses de MTD Fractions libres et liées aux protéines plasmatiques de R-MTD + TVR Fractions libres et liées aux protéines plasmatiques de R-MTD + TVR MTD seuleMTD + TVR Fraction liée Fraction liée Fraction libre Fraction libre = Fraction active 48

13 le meilleur …de lIAS 2011 Diffusion de TFV et FTC dans la salive De Lastours V, IAS 2011, Abs.TUPE357 Etude prospective monocentrique visant à étudier la diffusion de TFV et FTC dans la salive (objectif de PrEP orale en administration continue) Inclusion de 41 patients sous traitement ARV stable > 3 mois (21 IP/r, 18 INNTI et 7 RAL) CV < 50 c/ml chez 78 % dentre eux Mesure des concentrations de TFV et FTC par LC- MS/MS dans le plasma (LOQ < 4 et 15 ng/ml) et la salive (LOQ < 0,25 et 2 ng/ml) Résultats (moyenne, ET) : Intervalle entre dernière prise et prélèvement de 11,5h (2-26) Rapport des concentrations salive / plasma (%) Rapport des concentrations salive / plasma (%) Concentrations (ng/ml)TFV (n = 41)FTC (n = 37) Plasma Salive2,8 + 4, Conclusion : la diffusion du TFV dans la salive semble faible malgré une bonne exposition plasmatique alors que celle de FTC semble plus favorable pour un objectif de PrEP Les variabilités interindividuelles sont accentuées par un très large intervalle entre la dernière prise et le prélèvement 49

14 le meilleur …de lIAS 2011 Essai DIVA 02 : diffusion dETR dans les sécrétions cervico-vaginales (1) Clavel C, IAS 2011, Abs. MOPE177 Etude PK, prospective, multicentrique chez des femmes VIH+ Critères dinclusion : Traitement ARV contenant ETR (200 mg bid) CV 3 mois Ni grossesse ni infection génitale Prélèvement de sang et fluides cervico-vaginaux (FCV) par lavage pour CV et papier buvard pour concentrations dETR Détermination des : Concentrations dETR par LC-MS/MS dans plasma et FCV (LOQ < 5 ng/ml) CV par Cobas TaqMan Roche ® dans plasma (LOQ < 40 c/ml) et FCV (LOQ < 200 c/ml) Résultats (médiane, IQR) : 12 femmes VIH+ dont 3 ménopausées Age 39 ans (36-45 ans) 479 CD4/mm 3 ( ) Traitement ARV associé à ETR : 3 ARV (1 - 4) dont 5 DRV/r, 6 RAL, 1 MVC et 6 INTI 141 jours ( ) dexposition à ETR 50

15 le meilleur …de lIAS 2011 Essai DIVA 02 : diffusion dETR dans les sécrétions cervico-vaginales (2) Clavel C, IAS 2011, Abs. MOPE177 Résultats (médiane, IQR) : Concentrations mesurées 12 h (9 - 14) après la dernière prise Plasma C 12h = 663 ng/ml ( ) FCV C 12h = 857 ng/ml ( ) Rapport FCV/Plasma = 1,19 (0,5 - 4,9) CV FCV < 200 c/ml chez toutes les patientes Conclusion Ces résultats confirment ceux de la sous étude PK de lessai Grace ou le rapport FCV/Plasma = 1,30 (1,03-1,61) (Patterson K, AAC 2011) Les propriétés physicochimiques (liposolubilité et faible masse moléculaire) et PK (longue t 1/2 ) expliquent la bonne diffusion dETR dans le tractus génital féminin à des C 12h > 200 x CI 50 in vitro Concentrations dETR (ng/ml) dans le plasma et les fluides cervico-vaginaux (FCV) Concentrations dETR (ng/ml) dans le plasma et les fluides cervico-vaginaux (FCV) PlasmaFCV CI 50 ~ 4 ng/ml in vitro ajustée sur la fixation protéique et pour VIH sauvage 663 ng/ml 857 ng/ml 51

16 le meilleur …de lIAS 2011 CV et concentrations dARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (1) Sheht A, IAS 2011, Abs. MOAC0204 Objectifs : mesurer les CV et concentrations dARV dans les fluides cervico- vaginaux (FCV) tout au long dun cycle menstruel chez des femmes VIH+ dont CV plasma 3 mois Traitement par TDF/FTC (300/200 mg qd) + ATV/r (300/100 mg qd) Schéma des prélèvements Méthode Prélèvement de sang et FCV (lavages pour CV et buvard pour PK) à 6 visites réparties sur le cycle menstruel Mesures de CV (ARN et ADN VIH avec des LOQ < 50 et < 10 c/ml) Détermination des C 24h par LC-MS/MS (LOQ < 5 ng/ml) 28 Règles1–3 j2–4 j Screening Visite 1Visite 2 Visite 3 Visite 4 Visite 5Visite Phase folliculaire Cycle menstruel (jours) Phase lutéale 52

17 le meilleur …de lIAS 2011 Sheht A, IAS 2011, Abs. MOAC0204 Caractéristiques des 20 patientes VIH+ incluses (médiane, IQR) 36 ans ( ), 19 afro-américaines Nadir CD4 = 110/mm 3 ( ) et CD4 à J0 = 412/mm 3 ( ) Durée totale dexposition antérieure aux ARV : 90 mois ( ) Durée dexposition au traitement actuel : 14 mois (3 - 41) Résultats virologiques N visites (%) * (n = 119) N patientes (%) (n = 20) Sang CV ARN VIH détectable 69 (58)16 (80) CV ARN VIH > 50 c/ml 13 (11) 8 (40) CV ADN proviral détectable119 (100) 20 (100) FCV CV ARN VIH détectable 19 (16) 9 (45) CV ARN VIH > 500 c/10 ml de lavage 0 (0) CV ADN proviral détectable 42 (36)14 (70) *8 prélèvements (7 %) étaient contaminés par du liquide séminal CV et concentrations dARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (2) 53

18 le meilleur …de lIAS 2011 Sheht A, IAS 2011, Abs. MOAC0204 Facteurs CV ARN détectable RR (IC 95 %) CV ADN détectable RR (IC 95 %) Leucocytes dans FCV > 200 cellules/µl 2,38 (1,03–5,51)2,41 (1,52–3,80) Sang dans FCV > 200 cellules/µl 2,29 (0,86 –6,05)1,50 (0,98–2,30) CV ADN Proviral dans FCV détectable 2,81 (1,39–5,64)- CV ARN plasma détectable0,92 (0,33–2,52)2,01 (0,99–4,09) Phase folliculaire0,89 (0,43–1,89)1,07 (0,71–1,62) Facteurs associés à une CV VIH détectable dans FCV Facteurs associés à une CV VIH détectable dans FCV % de CV ARN et ADN détectables (% patients, IC 95 %) % de CV ARN et ADN détectables (% patients, IC 95 %) CV et concentrations dARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (3) 54 CV ARN FCV CV ARN plasma Visites CV ADN FCV

19 le meilleur …de lIAS 2011 Sheht A, IAS 2011, Abs. MOAC0204 Conclusion 2 : Sous traitement ARV et en tenant compte de la sensibilité de la technique de mesure et de la dilution nécessaire au prélèvement (lavage), la CV ARN sest toujours révélée indétectable dans les FCV Cependant, la détection dADN proviral dans les FCV laisse supposer dune réplication virale persistante même de faible niveau Rapport des C 24h dans FCV/Plasma (moyennes géométriques, IC 95 %) Rapport des C 24h dans FCV/Plasma (moyennes géométriques, IC 95 %) log 10 C 24h (ng/ml) (moyenne, IC 95 %) dans les FCV et le plasma (n = 119) 1428 ng/ml (1 035–1 970) 560 ng/ml (433–724) 236 ng/ml (157–354) 67 ng/ml (53–85) 909 ng/ml (644–1 283) 75 ng/ml (58–96) FTCTFVATV 12,2 (8,71 – 17,0) 3,42 (2,17 – 5,39) 2,49 (1,80 – 3,44) Conclusion 1 : Lexploration des PK respectives de FTC, TFV et ATV montre une bonne diffusion dans le compartiment génital et une stabilité tout au long du cycle menstruel CV et concentrations dARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (4) 55

20 le meilleur …de lIAS 2011 Diffusion des ARV dans le tractus génital féminin : synthèse actualisée 600 % 100 % 200 % 300 % 400 % 500 % 80 % 60 % 40 % 20 % 0 % LPV 12 % TFV 75 % ABC 8 % ddl 21 % d4T 5 % RTV 26 % ATV 18 % LPV 8 % EFV 0,4 % LPV 3 % SQV ND NFV 54 % ABC 58 % EFV 1 % RTV 3 % LPV 5 % DLV 5 % DLV 20 %RTV 19 % LPV 30 % APV 50 % RTV 54 % IDV 70 % NVP 80 % IDV 145 % RTV 81 % RAL 93 % TFV 110 % ETR 130 % ZDV 235 % 3TC 411 % DRV 150 % MVC 190 % MVC 273 % FTC 395 % ddl 992 % ZDV 590 % TFV 90 % ddl 114 % NVP 130 % IDV/r 132 % ZDV 190 % IDV/r 380 % TFV 515 % 3TC 460 % 3TC 319 % FTC 150 % RAL 230 % Faible exposition du tractus génital Exposition identique dans le sang et le tractus génital Forte exposition du tractus génital Rapport FCV*/plasma (ASC) Rapport FCV*/plasma (paires déchantillons) ETR 119 % *FCV : fluides cervico-vaginaux 56

21 le meilleur …de lIAS 2011 Effet des IN(t)TI sur lactivité de la Télomérase- Transcriptase Inverse et la longueur des télomères Leeansyah E, IAS 2011, Abs.TUPE127 Objectif : effet des IN(t)TI sur la longueur des télomères et lactivité de la Télomérase Transcriptase Inverse (TTI) Méthode In vitro : 3 à 21 j dexposition de PBMC (activés par mitogènes) à des concentrations croissantes ( μM) de 3TC, ABC, ZDV, FTC et TFV In vivo : PBMC de patients VIH+ vs VIH- exposés à des IN(t)TI et dont CV 12 mois Résultats Tous les IN(t)TI étudiés diminuent lactivité de TTI et accélèrent le raccourcissement des télomères TFV et 3TC montrent les effets les plus marqués Conclusion Les PBMC des patients VIH+ avaient des télomères plus courts, diminuant plus rapidement avec lâge mais sans différence statistique sur lactivité de la TTI Le raccourcissement des télomères était statistiquement associé à la durée totale de traitement par INTI mais pas à lâge, ni aux CD4, ni au nadir de CD4, ni à lexposition au TDF Longueur relative des télomères p = 0,046 VIH-VIH Activité relative de la télomérase-TI p = 0,058 VIH-VIH


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