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Recommandations de Pratique Clinique: Trastuzumab en situation adjuvante- Expérience Algérienne K.Bouzid Oncologie Médicale E.H.S Centre P & M CURIE Alger,

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1 Recommandations de Pratique Clinique: Trastuzumab en situation adjuvante- Expérience Algérienne K.Bouzid Oncologie Médicale E.H.S Centre P & M CURIE Alger, Algérie

2 Introduction Kcs du sein surexprimant Her2 à 3+ en IHC ou FISH: Forme agressive de la maladie. Facteur pronostic indépendant, facteur prédictif de moindre réponse à TAM, et aux chimiothérapies sans ANTHRA. Se traduit par : -Espérance de vie réduite, -Croissance tumorale accélérée, -Fréquence plus élevée de récidive et d'évolution métastatique.

3 Her 2 Gène HER2 ( Human Epidermal Growth Factor Receptor-2), Proto - oncogène situé sur le bras long du chr 17 q21 Synthèse de la protéine de surface Her2. Récepteur transmembranaire à activité TK. Surexprimé dans 25 à 30 % des cancers du sein.

4 Surexpression du récepteur HER2 Récepteur HER2 Normal ARNm de HER2 ADN de HER2 Amplification / surexpression 1 2 3 4

5 Evaluation de la surexpression de Her2 par immunohistochimie (IHC)‏ 01+2+3+ éligible 3+ éligible 2+ Non éligible 1+ Non éligible 0 Eligibilité anti- HERScore IHC

6 Evaluation de l’amplification de Her2 par fluorescence in situ hybridation (FISH)‏ Normal Amplification faible Amplification forte

7 Herceptin ® (trastu ZU MAB): Anticorps monoclonal humanisé anti-Her2 Haute affinité et spécificité 95% humain, 5% murin  limite les réactions immunitaires anti- murines  stimule le recrutement de cellules effectrices de l'immunité chez l'homme

8 Trastuzumab en association avec le paclitaxel En raison d’une cardiotoxicité plus élevée dans le groupe traité par anthracyclines + trastuzumab (27% vs 13%) (Slamon Dj &al NEJM 2001: 344 (11): 783-792: Etude pivotale, randomisée de phase III) Ne pas recommander l’association anthracyclines + Trastuzumab en routine. Seuls les résultats chez les patients inclus dans les groupes paclitaxel + Trastuzumab ont été retenus pour l’enregistrement Européen.

9 Trastuzumab en association avec le paclitaxel TTP (médian)‏ Suivi des patientes HER2 (3+) à 25 mois Paclitaxel (n = 77) [2,0 - 4,4 mois] TZMAB + paclitaxel (n = 68) [6,2 - 12,0 mois] 3 mois 7,1 mois 95 % CI Mois p < 0,05

10 Trastuzumab en association avec le docetaxel étude pivotale randomisée RANDOMISATIONRANDOMISATION N = 188 CSM HER2-positif (IHC 3+ et/ou FISH+) * Patientes progressant sous docetaxel en monothérapie, recevaient TZMAB après progression Docetaxel* 100 mg/m 2 q3w x 6 n = 94 Docetaxel 100 mg/m 2 q3w x 6 + TZMAB 4 mg/kg  2 mg/kg qw  PD n = 92 2 pts did not receive study medication Extra et al. Eur J Cancer. 2004:125. Abstract 239.

11 Efficacité ORR (%)‏ TTP (mois)‏ TZMAB + docetaxel (n=92)‏ 61.0 10,6 Docetaxel (n=94)‏ 34.0 5,7 Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. Abstract 239. Trastuzumab en association avec le docetaxel

12 Survie Intent-to-treat population, 12-month cut-off - Documented crossover = 48% 1.0 Probabilité 36 Mois P = 0.0062 8.4 mois 22.130.5 TZMAB + docetaxel Docetaxel 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 33302724211815129630 Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. Abstract 239.

13 Trastuzumab en situation adjuvante a HER2-positive subgroup Trial HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006 FinHer No. patients 5090 2030 3505 3222 232 a Reference Piccart-Gebhart et al 2005 Smith et al 2007 Romond et al 2005 Slamon et al 2006 Joensuu et al 2006

14 HERA Piccart et al, NEJM 2005;353:1659 100 80 60 40 20 0 Mois après randomisation 510152025 1 an TZMAB Observation 0 p<0.0001 Survie avant progression (%)‏ HR=0.54 86% 77% N Events Observation1693 220 1yr TZMAB 1694 127

15 HERA : Smith et al 2007 DFS (ITT population; median 2 year follow-up) 1703159114341127 742383140 169815351330984 639334127 1 year TZMB Observation No. at risk Events 218 321 HR 0.64 p value <0.0001 3 year DFS 80.6 74.3 6.3% CI, confidence interval; HR, hazard ratio Months from randomisation 100 80 60 40 20 0 Patients (%)‏ 12123601818 6 2430 95% CI 0.54, 0.76

16 Trastuzumab en situation néoadjuvante H 63.3 no H 26 434FEC- 4P + H q24wkBudzar 2005 714(H + docetaxel + Epi) qwk x 6Wenzel 2004 4212H qwk x12+( docetaxel + VNR) q2wk x 6 Limentani 2003 2044H qwk x11+( docetaxel + CDDP) q3wk x 4 Hurley 2003 2818H qwk x17+Docetaxel q3wk x 6Molucon 2003 IHC3+19 IHC2+13 40H qwk x12 +Paclitaxel q3wk x4Burstein 2003 1233H qwk x14 x+(Docetaxel qwk x 6 2 weeks off) X2 Bines 2003 22 4AC- (H +Paclitaxel) qwk x12Carey 2002 pCR%Nprotocole

17 Trastuzumab et hormonothérapie TAnDEM essai aléatoire de phase III. Compare trastuzumab + anastrozole, à l'anastrozole seule comme traitement de première intention (ou hormonothérapie de deuxième intention). N = 208 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade évolué (métastatique), co-positives à Her2 et aux RH.

18 TAnDEM: progression-free survival Probability1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 051015202530354045505560 Months A + H A 95% CI 3.7, 7.0 2.0, 4.6 p value 0.0016 Median PFS 4.8 months 2.4 months Events 87 99 0.0 PFS, progression-free survival; CI, confidence interval; A, anastrozole; H, Herceptin

19 Trastuzumab : Durée du traitement Cancer du sein métastatique: Administration jusqu’à progression de la maladie. Traitement en situation adjuvante: Un (1) an de traitement validé par l’AMM ou jusqu’à rechute de la maladie.

20 Trastuzumab: Tolérance Acute AE Première perfusion Symptomes liés à la perfusion % surtout lors de la première Perfusions suivantes Frissons Fièvre Douleurs Nausées Asthénie Vomissements Céphalée 26 % 1 % 21 % 2 % 8 % 2 % 8 % 2 % 6 % 3 % 6 % 1 % 5 % 1 % 10 20

21 Patient selection guidelines for adjuvant Herceptin HER2 positive Accurate HER2 assessment Left ventricular ejection fraction (LVEF) analysis at baseline - echocardiogram preferred - MUGA scan is alternative LVEF >50%LVEF 40-50%LVEF <40% No restrictions on choice of chemotherapy from cardiac safety point of view Herceptin should not be given concurrently with anthracyclines Consider - Herceptin single agent following all chemotherapy - Herceptin with non-anthracycline- containing chemotherapy Treatment options at discretion of clinician LVEF follow-up - pretreatment - every 3 months - as clinically appropriate LVEF follow-up - pre Herceptin treatment - at 4-8 months - at 12 months - as clinically appropriate

22 SPV 2007 (I)‏ TRASTUZUMAB ne peut être administré en dehors d’une chimiothérapie. Si ANTHRA, TRASTUZUMAB devra être administré après la dernière injection d’ANTHRA et jamais avant. Si utilisation de TAXANES, TRASTUZUMAB pourra être administré concomitamment

23 SPV 2007 (II)‏ Si RT (& CMI) il n’est pas recommandé de débuter TRASTUZUMAB avant RT. Si ER+ et/ou PR+, (anti)-hormonothérapie avec TRASTUZUMAB après fin de la RT (deux thérapies ciblées). Si facteurs de toxicité cardiaque, choix de CT et modalités d’administration de TRASTUZUMAB devront privilégier les schémas les moins cardiotoxiques. Dans TOUS les cas, la surveillance cardiaque (échographique et/ou isotopique) REGULIERE est indispensable pendant la durée d’administration de TRASTUZUMAB.

24 ALGERIE Population : 32,531,853 hab. ♂ 16,392,408 ♀ 16,139,445 29% ♂ 4,811,086 ♀ 4,626,271 4.7% ♂719,460 ♀ 811,715 66.3% ♂10,861,862 ♀10,701,459 Statistiques Mondiales World Factbook 20 sept 2005

25 Cancer en Algérie  Incidence 100 p10 5 soit ≈ 30 000 / an.  ↑ 50% entre 1986 et 2000.  20 000 décès par an par cancer.  Kc du sein ≈ 6000 nouveaux cas/an.  T moyen 39 mm & 2/3 N+  T4d < 5%  Her 2 +++ ≈ 25 %

26 Evolution de l ’incidence INSP Alger (Hammouda)‏ 16996 pts (1993 -2001 ) / pop cumulée de 18.269.287 hab Augmentation régulière de l’incidence annuelle du cancer qui a pratiquement doublé entre 1996 et 2001.

27 Cancer du sein en Algérie Tranches d’age INSP 1993 - 2003

28 Caractéristiques 43 ans (24 – 70)‏Age : Adjuvante : n = 136 Métastatique : n = 16 Situation 152Nombre de patientes Juin 2006 / mars 2008Période de traitement

29 Détermination du statut Her 2 neu IHC= 151 FISH = 1

30 Délai moyen : 2,7 mois (1-11 mois). Délai de traitement en adjuvant RT-Trastuzumab

31 Récepteurs hormonaux ER et/ou PR 46RH positifs 3RH inconnus 51RH négatifs %Récepteurs

32 Echographie cardiaque tous les 3 mois Suspension et scintigraphie myocardique si ↓ de FE > 10% Baisse de la FEVG < 50% chez 04 patientes, soit 0,5 % des cas. Toxicité

33

34 Trastuzumab 150 mg Consommation CPMC AnnéeNbr de flacons Prix moyen DA Coût global DA 20042577 334.53 1 933 363.25 DA 200666669 684.14 46 409 637.24 DA 2007139568 315.51 95 300 138.33 DA

35 Coût traitement (1€ = 100 DA)‏ SituationCoût /cureCoût total du traitement Adjuvante204946,533689037,5 Métastatique204946,53 + prix CTFonction de la durée

36 Conclusions Efficacité indéniable vs coût prohibitif (ménages, collectivité, AS)‏ FDA 1997 métastatique 2006 adjuvant Maghreb: privilégier l’adjuvant pour les nouvelles drogues : eg …NIB, Bevacizumab, …MAB Spécificités (?): triple négatif & IBC


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