Comparaison INSTI vs IP/r  FLAMINGO  GS-236-0103  ACTG A5257.

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1 Comparaison INSTI vs IP/r  FLAMINGO  GS-236-0103  ACTG A5257

2 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257  Schéma  Objectif –Evaluer l’équivalence des 3 schémas, en terme d’efficacité virologique et de tolérance sur 96 semaines, en analyse en intention de traiter. Equivalence définie par un IC 97,5 % bilatéral de la différence 2 à 2 de l’incidence cumulée de chaque critère de jugement individuel ou composite compris entre – 10 % et 10 %, avec une puissance de 90 %. En cas d’équivalence non démontrée, la supériorité était définie par l’exclusion de 0 de l’IC 97,5 % Randomisation* 1 : 1 : 1 en ouvert * Stratifiée sur ARN VIH ( 100 000 c/ml) à la pré-inclusion, participation à la sous-étude cardiovasculaire, et le score de risque Framingham à 10 ans Etude ACTG A5257 : (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC n = 603 n = 605 S96 n = 601 > 18 ans Naïfs d’ARV (< 10 j de TRT ARV) ARN VIH > 1 000 c/ml Pas de restriction sur CD4 Pas de résistance à INTI ou IP ATV/r 300/100 mg QD + TDF/FTC RAL 400 mg BID + TDF/FTC DRV/r 800/100 mg QD + TDF/FTC

3  Critères de jugement –Echec virologique : ARN VIH-1 confirmé > 1 000 c/ml à ou après S16, ou > 200 c/ml à ou après S24 –Echec de tolérance : délai entre la randomisation et l’arrêt du traitement de la randomisation pour intolérance (substitution de TDF ou FTC non considéré comme échec) –Critère composite : échec virologique ou de tolérance, survenant en premier –ARN VIH-1 < 200 c/ml en ITT-TLOVR –ARN VIH-1 < 50 c/ml à S96 en ITT, snapshot –Analyse de sensibilité : sous traitement (échec virologique considérant la modification/arrêt de traitement comme un échec) –Critère secondaire de toxicité : délai entre l’initiation du traitement et la survenue du premier signe ou symptôme de grade 2, 3, ou 4 (grade 3 ou 4 si après S48) ou d’une anomalie biologique de grade 3 ou 4, alors que le patient est sous traitement randomisé (sous traitement) Analyse de sensibilité pré-spécifiée excluant hyperbilirubinémie et élévation des CK Analyse de sensibilité incluant tous les événements indésirables quelque soit le traitement en cours (analyse en ITT) Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Etude ACTG A5257 : (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

4 ATV/r + TDF/FTC n = 605 DRV/r + TDF/FTC n = 601 RAL + TDF/FTC n = 603 Age médian, années37 36 Femmes24 % 25 % ARN VIH (log 10 c/ml), médiane4,604,614,66 ARN VIH > 100 000 c/ml32 %27,8 %32 % ARN VIH > 500 000 c/ml6,9 %6,0 %8,3 % CD4/mm 3, moyenne309310304 CD4 < 200/mm 3 28,9 %29 %31 % Co-infection VHB / VHC2,5 % / 7,8 %3 % / 7,5 %2,7 % / 8,1 % Randomisé mais traitement ARV non démarré, n 544 Arrêt à S968,1 %9,1 %7,1 % Décès10136 Perdu de vue293423 Caractéristiques des patients à l’inclusion et devenir Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Etude ACTG A5257 : (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

5 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Incidence cumulée d’échec virologique (critère principal) Echec virologique (ITT) Equivalence des 3 schémas ATV/r RAL DRV/r Probabilité cumulée d’échec virologique à S96 –ATV/r : 12,6 % –DRV/r : 14,9 % –RAL : 9,0 % 24048648096112128144 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 -2020100-10 ATV/r (12,6 %) vs, RAL (9,0 %) 3,4 % (-0,7 % à 7,4 %) DRV/r (14,9 %) vs, RAL (9,0 %) 5,6 % (1,3 % à 9,9 %) ATV/r (12,6%) vs, DRV/r (14,9 %) -2,2 % (-6,7 % à 2,3 %) Semaine 578 574 585 605 603 601 541 552 530 493 517 484 369 390 364 ATV/r RAL DRV/r ≠ (IC 97,5 %) 24048648096112128144 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 -2020100-10 ATV/r (10,7%) vs, RAL (8,0 %) 2,4 % (-1,4 % à 6,2 %) DRV/r (13,1 %) vs, RAL (8,0 %) 4,7 % (0,7 % à 8,7 %) ATV/r (10,7%) vs, DRV/r (13,1 %) -2,3 % (-6,5 % à 2,0 %) Semaine 536 574 559 605 603 601 494 545 520 427 511 470 317 387 358 ATV/r RAL DRV/r Echec virologique (sous traitement) ≠ (IC 97,5 %) Etude ACTG A5257 : (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

6 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257  Le bénéfice en terme de tolérance est plus marqué pour –RAL vs ATV/r chez les patients avec ARN VIH < 100 000 c/ml à l’inclusion –RAL vs DRV/r chez les femmes  RAL est équivalent à DRV/r  RAL est supérieur à ATV/r  DRV/r est supérieur à ATV/r Incidence cumulée d’échec de tolérance (critère principal) En faveur de RAL En faveur de DRV/r 24048648096112128144 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Semaine 548 585 576 605 603 601 522 562 553 467 534 517 349 411 392 ATV/r RAL DRV/r 20100-10-20 ATV/r (13,9 %) vs, RAL (0,9 %) 12,7 % (9,4 % ; 16,1 %) DRV/r (4,7 %) vs, RAL (0,9 %) 3,6 % (1,4 % ; 5,8 %) ATV/r (13,9 %) vs, DRV/r (4,7 %) 9,2 % (5,5 % ; 12,9 %) ATV/r RAL DRV/r ≠ (IC 97,5 %) Etude ACTG A5257 : (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

7 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 ATV/r + TDF/FTC n = 605 DRV/r + TDF/FTC n = 601 RAL + TDF/FTC n = 603 Arrêt/toute toxicité95 (15,7 %)32 (5,3 %)8 (1,3 %) Ictère ou hyperbilirubinémie4700 Nausées ou autres toxicités gastro-intestinales 25142 Toxicité hépatique451 Toxicité cutanée7 5 (1 Stevens-Johnson) 2 Toxicité métabolique620 Toxicité rénale400 Anomalie biochimique/hématologique020 Autre243 Arrêt du traitement antirétroviral de la randomisation pour toxicité Etude ACTG A5257 : (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

8 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257  ATV/r est inférieur à DRV/r et à RAL  DRV/r est inférieur à RAL Incidence cumulée de l’échec virologique ou de tolérance (critère composite d’échec prévu au protocole) Etude ACTG A5257 : (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

9 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 ARN VIH ≤ 50 c/ml, indépendamment d’un changement de traitement (analyse en ITT) ARN VIH ≤ 50 c/ml sous traitement de la randomisation (analyse en ITT, snapshot) Etude ACTG A5257 : (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

10 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Analyse génotypique de la résistance à l’échec virologique ATV/r + TDF/FTC n = 605 DRV/r + TDF/FTC n = 601 RAL + TDF/FTC n = 603 Echec virologique9511585 Génotype disponible759965 Résistance détectée9418 Résistance IP000 Résistance seulement aux INTI837 - FTC - TDF - FTC et TDF 521521 300300 700700 Résistance seulement aux INI111 Résistance aux INI et INTI0010 - FTC et RAL - FTC, TDF et RAL 7373 Les patients n’étaient pas obligatoirement sous leur traitement initial (randomisation) à l’échec virologique Etude ACTG A5257 : (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

11 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Evénements indésirables de grade ≥ 2 survenant chez ≥ 5 % des patients dans 1 des groupes ATV/r + TDF/FTC n = 605 DRV/r + TDF/FTC n = 601 RAL + TDF/FTC n = 603 Grade, nTotalGrade, nTotalGrade, nTotal 234234234 Diarrhée3511046 (7,6)466052 (8,6)2610036 (6,0) Nausées368145 (7,4)2912041 (6,8)2112033 (5,5) Vomissements227130 (5,0)2111032 (5,3)159024 (4,0) Douleurs abdominales1317131 (5,1)1314229 (4,8)610117 (2,8) Céphalées2310235 (5,8)3013244 (7,3)357042 (7,0) Douleurs extrémités2714142 (6,9)1813132 (5,3)3114045 (7,5) Arthralgies178025 (4,1)1314128 (4,7)174122 (3,6) Douleurs dos144018 (3,0)912021 (3,5)2110031 (5,1) Fatigue326139 (6,4)267033 (5,5)265031 (5,1) Toux339042 (6,9)315036 (6,0)328040 (6,6) Dyspepsie169126 (4,3)814123 (3,8)1612028 (4,6) Fièvre169126 (4,3)187227 (4,5)2510035 (5,8) Hyperbilirubinémie2221747286 (47,3)0404 (< 1)0505 (< 1) Hypophosphatémie330134 (5,6)235037 (6,2)424129 (4,8) Hyperglycémie1115026 (4,3)1511127 (4,5)159226 (4,3) Etude ACTG A5257 : (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

12 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Autres données de tolérance ATV/r + TDF/FTC n = 605 DRV/r + TDF/FTC n = 601 RAL + TDF/FTC n = 603 Incidence cumulée à S96 du 1 er événement indésirable clinique ou biologique Tout EI80,3 %64,9 %59,5 % Avec exclusion bilirubine et CK62,3 %64,9 %59,3 % Elévation LDL-cholestérol à jeunp ≤ 0,001* - Elévation triglycérides à jeunp ≤ 0,001* - Elévation grade 3-4 de la créatininen = 7n = 12n = 4 Substitution de TDF et/ou FTCn = 20n = 23 n = 9 * vs RAL Etude ACTG A5257 : (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

13  Conclusion –ATV/r, RAL et DRV/r étaient équivalents en terme d’efficacité virologique, lorsque administrés avec TDF/FTC –ATV/r + TDF/FTC était moins bien toléré que DRV/r + TDF/FTC ou RAL + TDF/FTC –Dans l’évaluation composite de l’efficacité virologique et de la tolérance RAL + TDF/FTC était supérieur aux 2 schémas avec IP DRV/r + TDF/FTC était supérieur à ATV/r + TDF/FTC –Les résultats de tolérance étaient principalement dus aux ictères sous ATV/r et à la toxicité gastro-intestinale pour les 2 IP/r ATV/r était moins bien toléré que DRV/r et RAL dans tous les sous-groupes Le bénéfice de tolérabilité de RAL versus DRV/r était plus important chez les femmes –Limites : étude en ouvert, switch permis vers un autre bras pour problème de tolérance ou de toxicité –En considérant à la fois la réponse virologique et la tolérance, RAL + TDF/FTC était globalement supérieur aux 2 schémas avec IP, et le DRV/r était supérieur à ATV/r. Un avantage des IP/r par rapport à RAL est le risque réduit d’émergence de résistance en cas d’échec virologique Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Etude ACTG A5257 : (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC