ADOPT Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients.  Présentée à l’AHA nov 2011  Publiée simultanément dans le NEJM nov.

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1 ADOPT Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients.  Présentée à l’AHA nov 2011  Publiée simultanément dans le NEJM nov 2011 Goldhaber SZ et al. AHA 2011.

2 NOM La durée optimale de la prophylaxie TEV et le profil des patients médicaux, en situation aiguë, les plus susceptibles d’en bénéficier restent imprécis. Contexte ADOPT Facteurs de risque TEVPart attribuable Intervalle de confiance 95% Hospitalisation pour chirurgie 23,8%(20,3-27,3) Hospitalisation sans chirurgie 21,5%(17,3-25,6) Néoplasie18,0%(13,4-22,6) Insuffisance cardiaque9,5%(3,3-15,8) Pathologie neurologique avec parésie d’un membre 6,9%(3,5-10,2) Heit JA. Sem Thromb Hemost 2002;28 suppl 2:3-13. Patients médicaux Goldhaber SZ et al. AHA 2011.

3 NOM Les rares études randomisées ne permettent pas de définir une stratégie prophylactique TEV (courte ou prolongée) pour les patients hospitalisés en milieu médical pour une pathologie aiguë. Contexte ADOPT Prophylaxie TEV courteCritère principal de jugement * (%) Hémorragies majeures (%) MEDENOX (1999) placebo énoxaparine 40 mg/j 14,9% 5,5% 1,1% 1,7% Prophylaxie TEV prolongéeCritère principal de jugement * (%) Hémorragies majeures (%) EXCLAIM (2010) placebo énoxaparine prolongée 4,0% 2,5% 0,3% 0,8% MAGELLAN (2011) énoxaparine rivaroxaban prolongé 5,7% 4,4% 0,4% 1,1% *MEDENOX (Samama et al.) : tous les évts TEV entre J1-J14 ; EXCLAIM (Hull et al.) : TVP proximales, EP symptomatiques, EP mortelle entre J10-J38 ; MAGELLAN (Cohen AT et al.) : TVP proximales asymptomatique, accident TEV symptomatique, mortalité TEV J1-J35 (http://www.cardiosource.org/News-Media/Media-Center/News-Releases/2011/04/MAGELLAN.aspx) Goldhaber SZ et al. AHA 2011.

4 NOM Apixaban, anti-Xa oral, compétitif, direct, spécifique, en deux prises, pour la prévention prolongée des accidents thrombo-emboliques veineux (TEV) chez les patients médicaux en situation aiguë. Contexte Schéma de la coagulation et site d’action de l’apixaban Facteur Tissulaire/VIIa XIX IXa VIIIa Va Xa II IIa FibrinogèneFibrine Apixaban ½ vie : 12 heures Élimination : ¼ excrétion rénale directe ¾ excrétion hépatique via cytochrome ADOPT Goldhaber SZ et al. AHA 2011.

5 NOM Objectif Evaluation, en milieu médical, d’une prophylaxie TEV prolongée (30 jours), par apixaban oral (po) contre énoxaparine sous-cutanée (sc). Etude Étude prospective, randomisée, double insu, double leurre, de supériorité, multicentrique, internationale (35 pays, 302 sites), contre énoxaparine (HBPM). Critères d’inclusion Patients ≥ 40 ans hospitalisés pour une pathologie médicale aiguë en situation de mobilité réduite :  insuffisance cardiaque ou respiratoire aiguë ou infection (sans choc), arthrite Inflammatoire, pathologie digestive inflammatoire  + ≥ 1 FdR parmi : > 75 ans, Atcds TEV, cancer, IMC ≥ 30 kg/m 2, œstrogénothérapie, insuffisance cardiaque ou respiratoire chronique. Méthodologie ADOPT Goldhaber SZ et al. AHA 2011.

6 NOM Schéma de l’étude Patients ≥ 40 ans hospitalisés pour une pathologie médicale aiguë + ≥ 1 FdR parmi : > 75 ans, Atcds TEV, cancer, IMC ≥ 30 kg/m 2, œstrogénoTt, I. cardiaque chronique, I. resp. chronique n = 4495 / 6528 inclus intialement pour une évaluation à J10 R Apixaban 2,5 mg x 2 /j po Placebo Enoxaparine 40mg/j sc Placebo sc J6±4J30±10J0 n = 2211 n = 2284 Echo-Doppler veineux des MI Critère principal de jugement de supériorité Critère de jugement principal.TVP proximale symptomatique ou non.EP mortelle ou non.Mortalité TEV ADOPT Goldhaber SZ et al. AHA 2011.

7 NOM Caractéristiques des patients ADOPT Goldhaber SZ et al. AHA 2011. Caractéristiques des patientsApixaban (n = 3255) Enoxaparine (n = 3273) Âge moyen (ans)66,8 ± 1266,7 ± 12 Hommes (%)5048,2 ≥ 75 ans29,6%29,9% Atcds TEV4,3%3,8% Néoplasie évolutive inactive 9,6% 3,5% 6,1 9,8% 3% 6,8% NYHA I.cardiaque chronique I II III IV 1,8% 7% 26,2% 11,7% 1,4% 7,3% 25,5% 12,6% I. Respiratoire Chronique44,5%44,3% IMC ≥ 3044,5%44,3% Œstrogénothérapie1,5%0,8% Réduction de Mobilité sévère modérée 26% 73,4% 28,4% 71%

8 NOM Caractéristiques des patients Pathologies médicales aiguës justifiant une prophylaxie TEV Apixaban (n = 3255) Enoxaparine (n = 3273) I. cardiaque aiguë39%38,1% I. respiratoire aiguë37,1% Pathologie infectieuse aiguë21,5%22,8% Pathologie articulaire inflammatoire en poussée17% Pathologie digestive inflammatoire en poussée1,2%1,1% Autres pathologies médicales0,2% Non précisées0,2%0,1% ADOPT Goldhaber SZ et al. AHA 2011.

9 NOM Résultats Évènements TEV symptomatiques ADOPT Goldhaber SZ et al. AHA 2011. énoxaparine 0,4 Taux cumulé évts (%) 0,8 024 Jours 3220 apixaban énoxaparine Taux évts0,37%0,83% 128 1,2 0 1,6 44416283640 Évènements TEV symptomatiques (TVP, EP, mortalité TEV)

10 NOM Résultats Hémorragies ADOPT Goldhaber SZ et al. AHA 2011. apixabanénoxaparine Taux évts2,67%2,08% Hémorragies majeures et cliniquement significatives énoxaparine 1,2 2,4 0243220 apixaban 128 3,6 0 4,8 44416283640 Taux cumulé évts (%) Jours

11 NOM Critère principal de jugement Résultats ADOPT Goldhaber SZ et al. AHA 2011. Apixaban (n = 3255)Enoxaparine (n = 3273) Évts du critère principal de jugement2,71%3,06% Évts du critère principal de jugement pendant la durée du traitement parentéral 1,73%1,61% Évts sur la durée totale de traitement Mortalité TEV EP mortelle ou non EP non mortelle TVP symptomatique TVP prox. TVP prox. symptomatique TVP prox. asymptomatique TVP dist. symptomatique 0,06% 0,22% 0,15% 2,40% 0,15% 2,36% 0% 0,09% 0,24% 0,49% 2,50% 0,37% 2,12% 0,15% Évts sur la durée totale du ttt parentéral Mortalité TEV EP mortelle ou non EP non mortelle TVP symptomatique TVP prox. TVP prox. symptomatique TVP prox. asymptomatique TVP dist. aymptomatique 0% 0,09% 0,03% 1,61% 0,03% 1,61% 0% 0,09% 0,12% 1,49% 0,12% 1,33% 0,03%

12 NOM Hémorragies Résultats ADOPT Goldhaber SZ et al. AHA 2011. % d’hémorragies Apixaban (n = 3255) Enoxaparine (n = 3273) p Pendant la durée du protocole Majeures + Hémorragies cliniquement significatives Totalité des hémorragies 0,47% 2,67% 7,73% 0,19% 2,08% 6,81% 0,04 0,12 0,18 Pendant la durée du traitement parentéral Majeures + Hémorragies cliniquement significatives Totalité des hémorragies 0,25% 1,82% 5,34% 0,12% 1,37% 4,86% 0,23 0,15 0,41 Pendant la durée post-parentérale Majeures + Hémorragies cliniquement significatives Totalité des hémorragies 0,44% 1,19% 3,77% 2,35% 1,19% 1,16% 0,07 0,46 0,25 Pendant le suivi Majeures + Hémorragies cliniquement significatives Totalité des hémorragies 0,38% 0,94% 3,26% 0,44% 1,05% 3,26%

13 NOM En milieu médical, l’utilisation prolongée (30 jours) d’une prophylaxie TEV par apixaban n’apporte pas de bénéfice supplémentaire comparativement à une prophylaxie courte par énoxaparine et s’accompagne d’un surcroît significatif d’hémorragies majeures. Conclusion Conclusion 1 ADOPT Goldhaber SZ et al. AHA 2011.

14 NOM Conclusion L’utilisation inhabituellement prolongée de l’énoxaparine (6-14 jours contre ≤ 5 jours dans la pratique clinique quotidienne) peut avoir défavorisé l’apixaban. L’écho-Doppler veineux des MI à distance de la sortie de l’hôpital à la recherche d’une TVP asymptomatique a été pratiqué seulement dans 64% des cas : autre élément susceptible d’avoir également défavorisé l’apixaban. Les résultats bruts l’étude ne permettent pas de recommander une prophylaxie TEV prolongée pour les patients médicaux. Les taux d’évènements TEV à J30 (3%) et dans les études comparables EXCLAIM et MAGELLAN (5 à 6%) mettent pourtant en évidence l’augmentation du risque TEV à distance de la sortie de l’hôpital. Une sélection plus précise des patients médicaux à risque TEV élevé est sans doute indispensable pour une prophylaxie adaptée. Conclusion 2 ADOPT Goldhaber SZ et al. AHA 2011.