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1 Analyse dun essai P. Villani. 2 But dun essai thérapeutique Tenter de répondre à une question Mise en place dun plan expérimental –Respect dun certain.

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1 1 Analyse dun essai P. Villani

2 2 But dun essai thérapeutique Tenter de répondre à une question Mise en place dun plan expérimental –Respect dun certain nombre dexigences méthodologiques Existence dun groupe témoin TAS Procédure du double insu NSN Définition des hypothèses à tester …

3 3 Analyse Description de la population randomisée Description des écarts au protocole Analyse et discussion des résultats

4 4 Description de la population Description de tous les patients inclus dans lessai Doivent apparaître clairement –Les effectifs des groupes –Les données démographiques (âge, sexe, taille…) –Les caractéristiques de la maladie Le recours à des tests statistiques pour comparer les populations à linclusion nest pas nécessaire

5 5 Analyse Description de la population randomisée Description des écarts au protocole Analyse et discussion des résultats

6 6 Description des écarts au protocole Non respect du protocole fréquent –Erreur et/ou manque de rigueur de linvestigateur et/ou du patient –Intolérance ou inefficacité des traitements –Refus du patient de poursuivre lessai Ces patients doivent –Faire lobjet dune description –Etre pris en compte dans lanalyse statistique Seule attitude qui permet de maintenir la comparabilité initiale et de minimiser les biais

7 7 Ecarts au protocole : trois grandes catégories Sujets inclus à tort Sujets ayant arrêté temporairement ou définitivement leur traitement Sujets perdus de vue

8 8 Sujets inclus à tort (1) Sujets qui ne répondent pas aux critères dinclusion et de non-inclusion prévus par le protocole Reflet direct de la qualité de lessai Solution pour réduire ces inclusions à tort –TAS centralisé après vérification des critères

9 9 Sujets inclus à tort (2) Inclus à tort à la limite de linclusion –Ex: sujet de 39 ans et six mois pour une borne minimale dinclusion de 40 ans –Ce type dinclusion à tort devra, sauf raison médicale particulière, être traité et suivi normalement jusquà la fin de lessai Inclusion à tort vraie –Ex: inclusion dun sujet avec une glycémie normale pour lévaluation dun ADO –Interruption du traitement pour des raisons éthiques

10 10 Inclus à tort et analyse Si le nombre dinclus à tort est faible –On peut les exclure de lanalyse –Décision prise par un comité indépendant dans lignorance du traitement reçu et des résultats Le nombre de sujets inclus à tort doit être –Clairement donné par groupe de traitement –Ainsi que les motifs

11 11 Sujets ayant arrêté temporairement ou définitivement leur traitement (1) Dans la plupart des essais tout peut se voir –Ceux qui nont jamais pris leur traitement –Ceux qui ont augmenté ou diminué les doses –Ceux qui ont pris un traitement interdit –Ceux qui ont pris le traitement de lautre groupe… Leur exclusion peut aboutir à des résultats biaisés Tous ces sujets doivent être –Suivis normalement jusquà la fin de lessai –Etre analysés dans le groupe de traitement attribué par le tirage au sort

12 12 Lors darrêts prématurés pour inefficacité, on peut réaliser –Une analyse en intention de traiter –Une analyse en « end point » qui prendra en compte la dernière valeur du patient encore sous traitement Sujets ayant arrêté temporairement ou définitivement leur traitement (2)

13 13 Sujets perdus de vue Sujets pour lesquels –Absence des critères de jugement au moment prévu de lévaluation Exclusion de lanalyse faute de résultats –Les motifs qui président à la non-évaluation rarement indépendants du traitement –Analyse excluant les perdus de vue fortement baisée –Hypothèse du biais maximum peu réaliste

14 14 Analyse Description de la population randomisée Description des écarts au protocole Analyse et discussion des résultats

15 15 Analyse des résultats Règles générales Analyses trop souvent compliquées et confuses pour le lecteur Toutes les analyses, tableaux et figures présentés saccompagnent de commentaires identifiant la population dont ils proviennent Analyse –Critère de jugement principal –Critères secondaires définis par le protocole –Non sur des paramètres a posteriori

16 16 Analyse des résultats Comparaisons multiples Lors de mesures répétées dans le temps pour une variable donnée –Soit résumer linformation par la moyenne ou par une aire sous la courbe –Soit privilégier a priori un seul temps en réalisant un seul test

17 17 Analyse des résultats Analyses intermédiaires Analyse réalisée avant la fin de lessai –Soit parce que tous les sujets nont pas été inclus –Soit parce quils nont pas tous été suivis pendant la durée prévue par le protocole But –Avoir des résultats plus précoces –Prendre plus rapidement des décisions

18 18 Analyse des résultats Analyses intermédiaires Analyses planifiées par le protocole Concernent –Des essais de longue durée –Des pathologies graves –Des médicaments potentiellement toxiques Le nombre danalyses doit –Etre réduit –Etre indiqué dans des publications

19 19 Analyse des résultats Analyses par sous-groupes (1) Recherche de leffet du traitement dans une sous-population des patients dun essai Un essai –Evaluation moyenne dun traitement sur lensemble dune population –Population logiquement hétérogène –Qui sont les sujets répondeurs ? Sur lensemble de la population –Différence significative Etude des sous-groupes pas déraisonnable Probabilité dobserver une différence à tort élevée –Différence non significative Leffet du hasard trop important Ces résultats ne peuvent servir quà formuler des hypothèses

20 20 Analyse des résultats Analyses par sous-groupes (2) Essais stratifiés –Réponse fiable à une question de type analyse en sous-groupe –Consiste à séparer dans lessai différents types de patients à laide de strates Randomisation indépendante réalisée dans chaque strate Equilibre des effectifs entre deux groupes de chaque strate –Stratification utilisée pour : Ajuster un facteur pronostic Tester deux hypothèses simultanément

21 21 Résultats et discussion Première situation : pas de différence significative Labsence de différence ne permet pas de conclure à léquivalence Calcul a posteriori de la puissance –En fonction de la puissance calculée Soit le traitement nest vraisemblablement pas efficace Soit réalisation dun autre essai avec des patients mieux sélectionnés et surtout plus nombreux

22 22 Résultats et discussion Deuxième situation : différence significative Sassurer que les résultats sont en accord avec les hypothèses définies a priori par le calcul du NSN Valeur du « p » –Mesure le risque de conclure à tort –Aucune indication quantitative sur limportance de la différence Intérêt de lintervalle de confiance de la différence –Quantification du bénéfice du traitement –Quantification de la précision de ce bénéfice

23 23 Intervalle de confiance (1) L'intervalle de confiance (IC) à 95% –Intervalle de valeurs qui a 95% de chances de contenir la véritable valeur du paramètre estimé «Fourchette de valeurs à l'intérieur de laquelle nous sommes certains à 95% de trouver la vraie valeur recherchée» L'intervalle de confiance permet de visualiser la précision avec laquelle l'effet du traitement est connu

24 24 Intervalle de confiance (2)

25 25 Relation entre intervalle de confiance et test statistique (1) Bien que basés sur des philosophies différentes, relation entre –Test statistique –Intervalle de confiance Lorsque lintervalle de confiance contient la valeur caractéristique de leffet nul –Impossible dexclure le fait que la vraie valeur soit cet effet nul –Ainsi la différence observée ne peut pas être considérée comme statistiquement significative Lorsque lintervalle de confiance à 95% ne contiennent pas la valeur de leffet nul –Un test significatif au seuil de 5% conduit à dire quil y a 95% de chances que la vraie valeur de leffet soit différente de leffet nul

26 26 Relation entre intervalle de confiance et test statistique (2)

27 27 La Méta-Analyse Synthèse de plusieurs résultats dessais thérapeutiques qui répondent à une question définie commune Nécessité dune méthodologie dont le but est dassurer –son objectivité –sa reproductibilité

28 28 Problématique : multiplicité de l'information Conclusion pour la pratique Essai 1 Essai 4 Essai 2 Essai 5 Essai 3 Synthèse

29 29 Recherche systématique et quantifiée Systématique –Recherche exhaustive de tous les essais publiés et non publiés –Dans les limites de temps et de langues Quantifiée –Repose sur des calculs statistiques –Estimation de lintensité de leffet du traitement

30 30 Buts et intérêts de la méta-analyse (1) Augmenter la puissance statistique de lanalyse dun effet thérapeutique –Démontrer leffet statistique dun traitement là où, individuellement, les essais antérieurs ne permettaient pas de conclure Homogénéiser et réconcilier des résultats apparemment discordants Préciser lestimation de lintensité de leffet Synthétiser une somme importante dinformations

31 31 Buts et intérêts de la méta-analyse (2) Permettre dextrapoler un résultat à un large éventail de patients –La méta-analyse offre une plus grande diversité des sujets soumis à la comparaison –Meilleure approche du patient « moyen » Expliquer la variabilité des résultats entre essais, notamment par leffet des biais Objectiver linsuffisance des données fiables dans un domaine particulier –Montrer lintérêt de mettre en place un essai spécifique

32 32 Méta-Analyse Particulièrement utiles –Essais individuels de taille trop réduite –Réalisation impossible dun essai de grande taille –Résultats des essais déjà réalisés Discordants Non concluants

33 33 Technique de calcul A partir des effectifs et des nombres dévénements de chaque essai Pour chaque essai –Indice defficacité : risque relatif et son intervalle de confiance à 95 % Combinaison des indices defficacité de chaque essai –Indice synthétique qui résume lensemble des essais et son intervalle de confiance à 95 %

34 34 Hypothèse fondamentale Leffet du traitement est une constante dont chaque essai offre une estimation soumise à des fluctuations aléatoires Modélisation de la série dessais –Série de mesures dun même effet soumis à des fluctuations déchantillonnage –Fluctuations uniformément distribuées autour dune valeur moyenne

35 35 Les étapes de réalisation Définir lobjectif de la méta-analyse en précisant –La maladie –Le type de traitement –Les critères de jugement envisagés –Le type de patients Etablir a priori la liste des critères dinclusion des essais Rechercher tous les essais publiés ou non pouvant répondre à lobjectif Eliminer les études de qualité méthodologique discutable ne garantissant pas labsence de biais Relever et synthétiser les caractéristiques des essais Estimer leffet du traitement sur les critères de jugement

36 36 Les sources de données Un exigence importante : lexhaustivité –Toutes les bases bibliographiques informatisées –Références des comptes rendus dessais –Registres dessais randomisés –Abstract dessais aux résultats communiqués oralement –Registres dessais thérapeutiques (cancer, thrombose…) –Service documentation des laboratoires pharmaceutiques –Littérature grise (thèses, rapports internes…) –Registres prospectifs –www.trialscentral.org –www.controlled-trials.com

37 37 Bernstein, 1988 Maladies hépato- biliaires 155/195(80%) Poynard & Conn, 1985 Maladies hépato- biliaires 107/208(51%) SourceThèmeSensibilité Performances des recherches informatiques Dickersin et al Hyperbilirunémie néonatale 28/88(32%) Dickersin et al Hémorragie intracérébrale 19/29(88%)

38 38 Biais de publication Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs Différence significative Différence non-significative Publication

39 39 Biais et erreurs potentiels Une source des biais de la méta-analyse –Biais des essais eux-mêmes Seule une sélection appropriée des essais garantit la qualité méthodologique « Dilution » de biais introduits par un ou quelques essais au niveau dune méta- analyse qui compte majoritairement des essais de méthodologie correcte

40 40 Evaluation de la qualité méthodologique (1) But –Déterminer si labsence de biais est suffisamment probable pour que le résultat soit une bonne approche de lestimation correcte de leffet réel du traitement Problème comment évaluer la qualité méthodologique dun essai ?

41 41 Evaluation de la qualité méthodologique (2) Nombreuses échelles On peut écarter la possibilité de biais avec suffisamment de certitude –La répartition aléatoire des patients soumis à comparaison –Surveillance et mesure du résultat en situation de double insu –Absence ou taux faible de patients randomisés mais non inclus dans lanalyse finale

42 42 Recherche des autres biais Insuffisance de la recherche de biais Exclusion arbitraire de biais Publications multiples dune même étude Erreurs des données des essais –Absence de vérification du recueil des données –Erreurs typographiques des publications

43 43 Représentation graphique Pour chaque essai –Lestimation de leffet thérapeutique est encadrée par un intervalle de confiance –La valeur 1 est matérialisée par un axe vertical qui exprime labsence de liaison statistique –Si lintervalle de confiance englobe cet axe, le résultat au niveau de lessai est tenu pour non significatif

44 44

45 45 Apports de la méta-analyse par rapport à un seul essai Synthèse de l'information –Réduction de la quantité d'information Clarification des situations contradictoires –Peser les arguments en faveur ou en défaveur de l'effet du traitement Meilleure précision dans l'estimation de la taille de l'effet Gain en puissance Représentativité accrue

46 46 Conclusion Danger = regrouper des informations différentes –patients différents –traitements différents –des critères différents –des essais de qualité différente Comparer ce qui nest pas comparable ! La synthèse de linformation a-t-elle un sens ? Solution : question précise


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