Tozeur, Journées d´Hématologie

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1 Tozeur, Journées d´Hématologie
Place de la Fludarabine dans la prise en charge des Hémopathies Lymphoïdes Chroniques Tozeur, Journées d´Hématologie Symposium BSP,

2 La Fludarabine dans le traitement actuel de la LLC
des LNH de bas grade I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

3 LLC: Quand débuter un Traitement
LLC: Quand débuter un Traitement? Revision des critères de Cheson (NCI, 1996) Recommendations Pratique générale# Traitement Rai stade 0 Non Traitement Binet stade A Traitement Binet stade B ou Rai stades I ou II Possible* Traitement Binet stade C ou Rai stades III ou IV Oui Traitement maladie évolutive/progressive Traitement sans maladie évolutive/progressive #Hors étude clinique *Traitement indiqué si maladie évolutive Hallek M et al, Blood 2008; 111: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

4 Les LLC évolutives – Critères NCI-WG
Signes généraux relatifs à la LLC (≥1 signe) Insuffisance médullaire progressive (développement ou aggravation de anémie et/ou thrombopénie) AHAI et PTAI répondant mal aux corticoïdes Splénomégalie massive (>6 cm du RCG) ou progressive/symptomatique Adénopathie massive ou progressive (>10 cm de diamètre) Lymphocytose progressive (temps de doublement <6 mois, > 50% en 2 mois) I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

5 Stade Binet A Asymptomatique: Défi Thérapeutique
Mortalité liée à la LLC ~30% ~40% des patients progressent vers Binet B et C ~50% des patients devront recevoir un traitement Mieux définir qui va évoluer Nouveaux facteurs pronostiques Dighiero, NEJM 1998;338: and Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005:278-84 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

6 Facteurs Pronostiques
European Business Unit Oncology January 9, 2006 Facteurs Pronostiques Stade clinique avancé Temps de doublement de la lymphocytose <6 mois Thymidine Kinase Cytogénétique défavorable: del 11(ATM); del 17(p53) IgVH “non mutées” (homologie ≥98%) (% de CD38+ > 30%; ZAP 70) I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe Jens Thiedemann

7 Temps de Doublement des Lymphocytes
European Business Unit Oncology January 9, 2006 Temps de Doublement des Lymphocytes Facile Temps de doublement de la lymphocytose <6 mois ou progression de la lymphocytose de + de 50% sur une période de 2 mois Lymphocytose absolue sur un intervalle de 2 semaines et sur une période de 2-3 mois (pour les patients avec une lymphocytose de <30x109/l, période d´observation + longue parfois nécessaire) Exclure les étiologies autres que CLL (ex. infections) Validation clinique: Prédictif de progression aussi pour les stades débutants (Binet A) Hallek M et al, Blood 2008; 111: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe Jens Thiedemann

8 La Thymidine Kinase (TK)
Un taux sérique élevé de TK est un facteur de progression dans les stades A Standardisé (kit commercial) … pb : RIA ,2 ,4 ,6 ,8 1 Survie Cumulée 50 100 150 200 250 300 Temps (mois) TK < 10u (n = 46) TK > 10u (n = 41) La sTK est très corrélée à l’état mutationnel et au sCD23 Tout stade 10 20 30 40 50 60 70 80 TK 82 84 86 88 90 92 94 96 98 100 102 Mutations Nuage de points % d’homologie ,2 ,4 ,6 ,8 1 Survie Cumulée 50 100 150 200 250 300 Temps (mois) TK < 10u (n = 34) TK > 10u (n = 20) Stade A Hallek M et al, Blood 1999; 93:1732-7 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

9 Marqueurs Cytogénétiques, FISH
Anomalie Chromosomale Fréquence Médiane de survie Particularité Déletion (13q14) 40-60% 133 mois Si isolée, meilleur pronostic que karyotype normal Trisomie (12+) 15-30% 114 mois Associée à cytologie atypique Normal 15-20% 111 mois Déletion (11q22-23) 79 mois Associée à des formes tumorales Déletion (17p13) 5-10% 32 mois Résistance à la chimio Döhner H et al, N Engl J Med 2000;343:1910 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

10 Statut Mutationnel des IgVH: Facteur pronostique indépendant de survie
Tous stades 117 mois 293 mois Stade A 93 mois Mutés Non mutés Cut-off  98% d’homologie = non muté  pronostic défavorable Hamblin TJ et al, Blood 1999; 94: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

11 Facteurs Pronostiques
European Business Unit Oncology January 9, 2006 Facteurs Pronostiques Rôle de la cytogénétique établi (cependant FISH seulement “souhaitable”mais non obligatoire pour la pratique courante dans les nouvelles guidelines) Statut mutationel, ZAP-70 et CD38 non recommandés en routine dans les guidelines Ne constituent pas en soi une indication thérapeutique (hors études cliniques) L´indication thérapeutique reste basée sur la clinique: stades Binet B et C, maladie évolutive La validité d´un traitement précoce pour les stades A avec mauvais critères pronostiques est en cours d´étude Hallek M et al, Blood 2008; 111: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe Jens Thiedemann

12 Comment traiter en première ligne? Médicaments disponibles
Chlorambucil, ancien, bon marché, bien toléré mais davantage un effet cosmétique. Presque aucune RC. Alkylants en association type COP, CHOP: guère de supériorité sur le Chlorambucil Fludarabine seule Fludarabine en association aux alkylants aux anticorps monoclonaux: alemtuzumab (MabCampath) et Rituximab (Mabthera) I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

13 Fludarabine en 1ère Ligne Durée RO médiane, (mois)
Étude Pts RO, % RC, % Durée RO médiane, (mois) Survie médiane (mois) Survie globale à 5 ans, % Keating1 174 78 29 31 63 Rai2 F vs CHLB 170 181 37 20S 4 25S 14 66 56 49 Leporrier3 vs CHOP 341 357 71,1 71,5 40,1S 29,6 31,7 29,5 69 67 58,4 57,3 1. Keating MJ et al, Blood, 1998;92: 2. Rai KR et al, N Engl J Med, 2000;343:1750-7 3. Leporrier M et al, Blood, 2001;98: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

14 Fludarabine en 1ère Ligne
Durée de réponse Durée sans progression Survie globale Rai KR et al, N Engl J Med, 2000;343:1750-7 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

15 Fludarabine en 1ère Ligne
1.0 ChOP CAP FDB ChOP 1.0 CAP 0.8 0.8 FDB %(no second line) 0.6 %(no second line) 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 0.0 0.0 500 1000 1500 2000 2500 3000 500 1000 1500 2000 2500 3000 jours jours Stade B Stade C Leporrier M et al, Blood, 2001;98: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

16 La Fludarabine en association
La fludarabine inhibe la réparation du DNA, directement lésée par des agents comme la mitoxantrone et le cyclophosphamide L’effet synergique est démontré in vitro et confirmé in vivo. Taux de RC et Survie dans progression plus élevés avec l ’association FC comparée à la Fludara, démontré dans 3 études randomisées  FC traitement de référence I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

17 European Business Unit Oncology
January 9, 2006 Fludarabine-Cyclophosphamide LLC 1ère ligne Étude Pts RO, % RC, % PFS, mois O’Brien1 FC 34 88 35 > 41 Flinn2 F 125 121 74.3 59.5 23.4 4.6 31.6 19.2 Eichhorst3 173 94,5S 82.9 23.8S 6.7 48S 20 UK CLL44 196 194 94S 80 38S 15 33% at 5 y 14% at 5 y 1. O’Brien SM et al, J Clin Oncol, 2001;19: 2. Flinn et al, J Clin Oncol 2007, 25;793-8 3. Eichhorst BF et al, Blood 2006; 107 : 4. Catovsky D et al, Lancet 2007; 370: 230-9 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe Jens Thiedemann

18 Facteurs mauvais pronostic indépendants:
FC en 1ère Ligne Facteurs mauvais pronostic indépendants: Pour PFS: Fluda seule 11q- 17p- Pour survie globale: Survie globale Survie globale Eichhorst BF et al, Blood 2006; 107 : I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

19 LLC: Âge au diagnostic Adapté de SEER (1975-2005)
I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

20 Qualité de vie Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3
Traitement adapté aux comorbidités Groupe 1 „Patient en bon état“ Fonction organes  Statut fonctionnel  Espérance de vie  Comorbidités  Risque thérap.  Groupe 2 „Patient compromis“ Fonction organes  Statut fonctionnel  Espérance de vie  Comorbidité  Risque thérap.  Groupe 3 „Patient fragile“ Fonction organes   Statut fonctionnel   Espérance de vie   Comorbidité   Risque thérap.   Qualité de vie „Go go“ Chimiothérapie intensive => Rémission à long terme „Slow go“ Chimio moins intensive => Contrôle du lymphôme „No go“ „Traitement palliatif => Contrôle des symptômes I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

21 Fludara oral Avantages: Qualité de vie, coût moindre
Efficacité comparable à la forme iv et toxicité similaire Comprimé à 10 mg, absorption rapide Pharmacocinétique Foran et al., JCO mg/m2 per os équivalent à 25 mg/m2 i.v. La biodisponibilité n’est pas modifiée par la prise alimentaire Oscier et al., Hematol J 2001 Les résultats sont équivalents avec la forme iv Boogaerts et al, JCO 2001; Rossi et al. JCO 2004 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

22 Association FC par voie orale
European Business Unit Oncology January 9, 2006 Association FC par voie orale Sur 5 jours: - Le Cyclophosphamide oral est couramment utilisé dans le miniCHOP sur 5 jours - Nombre de comprimés journaliers réduits 75 pts Binet B & C non traités 28 days × 6 Fludarabine per os 30 mg/m2/day Cyclophosphamide per os 200 mg/m2/day 5 days Cazin B et al, Br J Haematol 2008; 143:54-9 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe Jens Thiedemann

23 Association FC par voie orale: Résultats (I)
Cazin B et al, Br J Haematol 2008; 143:54-9 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

24 Association FC par voie orale: Résultats (II)
Survie sans progression (PFS) médiane: 5 ans (60 mois) TFI: médiane non atteinte à 7 ans de suivi Survie: médiane non atteinte à 84 mois (7 ans) Probabilité de survie: 71% chez les répondeurs 36% chez les non-répondeurs Cazin B et al, Br J Haematol 2008; 143:54-9 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

25 Étude UKCLL04 Chlorambucil (oral 10 mg/m2x 7 jours) vs
Fludarabine seule ou FC Fludarabine i.v. ou oral (à partir de 2001) 783 patients randomisés (1999–2004) Catovsky D et al, Lancet 2007; 370: 230-9 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

26 Étude UKCLL04: Résultats (I) Taux de Réponse
Catovsky D et al, Lancet 2007; 370: 230-9 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

27 Étude UKCLL04: Résultats (II) Survie sans progression à 5 ans
Catovsky D et al, Lancet 2007; 370: 230-9 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

28 UKCLL04: L’absence de différences de survie globale peut être liée au type de traitement et aux possibilités de rattrapage en 2ème ligne Réponse à la 2ème ligne (%) meilleure après chlorambucil que F que FC Médiane de survie après 2ème ligne quand la 1ère ligne était CLB F FC 147 non répondeurs : mois 259 rechutes : mois Catovsky D et al, Blood 2006; 108:#304 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

29 European Business Unit Oncology
January 9, 2006 FC: Corrélation entre taux de réponse, dose et schéma d’administration? Étude Dose et schéma d´administration Taux de RC (%) FC iv 3 days (O’Brien) F: 30 mg/m2/j x 3 j C: mg/m2/j x 3 j 35 FC iv 3 days (Eichhorst) C: 250 mg/m2/j x 3 j 24 FC iv 1/5 days (Flinn) F: 20 mg/m2/j x 5 j C: 600 mg/m2/j J1 23.4 FC oral 5 days (UKCLL04) F: 24 mg/m2/j x 5 j C: 150 mg/m2/j x 5 j 39 FC oral 5 days (Cazin) F: 30 mg/m2/j x 5 j C: 200 mg/m2/j x 5 j 53.3 B. Cazin, Communication Personnelle I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe Jens Thiedemann

30 Fludara Oral: Les doses
Fludara seule, oral: 40 mg/m2/j x 5 j/28 j x 6 cycles FC oral: de nombreuses variantes. Recommandations du Dr Cazin: 3 jours: F: 40 mg/m2/j x 3 j/28 j x 6 cycles C: 250 mg/m2/j x 3 j/28 j x 6 cycles 5 jours: F: 25 à 30 mg/m2/j x 5 j/28 j x 6 cycles C: 150 à 200mg/m2/j x 5 j/28 j x 6 cycles B. Cazin, Communication Personnelle I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

31 FC oral en pratique Allopurinol 300mg/j de J-1 à J10 et bonne hydratation pour éviter le syndrome de lyse tumorale Antiémétique préconisé pour éviter nausées et mauvaise compliance au traitement: sétron per os au lever J1 à J6 1h après: Endoxan per os J1 à J5 Le midi: Fludara per os J1 à J5 B. Cazin, Communication Personnelle I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

32 Fludarabine: Effets secondaires
Déplétion lymphoïde T sévère, prolongée: prophylaxie Myélotoxicité: neutropénie grade 3-4 ~50% mais <8j Toxicité hématologique FC>F mais % d´infections similaire1-3 Rares cytopénies prolongées: mécanisme? Infections de grades 3-4 rares: FC oral:12/75 pts Anémies hémolytiques: seraient plus fréquentes avec le chlorambucil (12%) que fludarabine (11%) et FC (5%)3 6,5 % chez 300 patients traités par FCR souvent Coombs négatif4 1. Eichhorst B et al, Br J Haematol 2007; 136:63-72 2. Flinn etal, J Clin Oncol 2007; 25:793-98 3. Catovsky D et al, Lancet 2007; 370: 230-9 4. Borthakur, Br J Haematol 2007, 136: 800-5 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

33 Mesures annexes Prophylaxie PCP: Bactrim Forte 1cp x 3 /sem
Prophylaxie VZV: Aciclovir mg/j ou Valaciclovir 1 g/j  jusqu’à 200 T4? ou jusqu´à 4-6 mois après la derniére chimio Produits sanguins irradiés Précautions alimentaires (listeria, toxoplasmose) Facteurs de croissance: à la demande Immunoglobulines si hypogammaglobulinémie <4g/l et infections Antiémétique conseillé avec FC oral B. Cazin, Communication Personnelle I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

34 le + important = réponse au traitement
Vers une stratification des stratégies thérapeutiques dans la LLC en fonction des nouveaux facteurs pronostiques génétiques Maladie non évolutive Diagnostique Maladie évolutive (Indication thérapeutique) Facteurs pronostiques Facteurs prédictifs de réponse le + important = réponse au traitement Information utile (ex. risque de progression de la maladie, fréquence des suivis) Traitement adapté Adapté de Moreno C et Monserrat E, Blood Rev 2008; 22:211-19 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

35 FLUDARA® dans la LLC – Conclusions
Choix thérapeutiques multiples allant de aux anticorps monoclonaux en passant par l ’auto et l ’allogreffe Privilégier meilleure réponse et survie sans progression: Fluda en association avec cyclophosphamide Choix adaptés au pronostic +++ Choix adaptés à l ’âge physiologique et aux comorbidités (en particulier adapter la dose à la fonction rénale) Études sont en cours pour préciser la place des anticorps monoclonaux, en association FCR, FCam, FCam ou en consolidation: MabCampath (but: réduire la maladie résiduelle) Ces premières lignes optimales nous autorisent à passer d ’une perspective palliative à une visée curative surtout chez les patients les plus jeunes, même si le seul traitement curatif reste l’allogreffe. Chez les sujets âgés, tenir compte davantage du rapport bénéfice/risque I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

36 Fréquence des LNH par Histologie
Armitage JO et al, J Clin Oncol 1998; 16:2780–95 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

37 Modalités de Traitement des Lymphomes Indolents
Observation Radiothérapie Chimiothérapie mono- ou combinaison Chimio-radiothérapie myéloablative suivie de transplantation autologue de Moelle osseuse/CS Immunothérapies Interferon Transplantantion de moelle allogénique Anticorps monoclonaux (ex. Rituximab) Radio-immunothérapie (ex. 90Y ibritumomab tiuxetan = Zevalin) Vaccination I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

38 Observation versus Traitement immédiat de LNH indolents asymptomatiques de stade avancé – survie globale Ardeshna KM et al. Lancet 2003; 362:516–522 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

39 Heterogeneité Biologique des Lymphomes Folliculaires (FL)
Grades 1, 2, 3a Biologie FL Microenvironnement (ex. Macrophages) G3b Sclérose tumorale Imagerie dynamique (TEP) Taux de cellules BCl-2+ médullaires au diagnostic Profile Expression Génique FLIPI/Masse tumorale I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

40 FL International Prognostic Index (FLIPI)
(Solal-Céligny et al., Blood 2004) I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

41 Critères de Masse Tumorale (GELF)
Atteinte nodale ou extranodale >7 cm Signes B Splénomegalie Épanchement sérique (pleural, ascites) ou signes de compression d´organes Taux de LDH >N and ß2-microglobuline >3 mg/l Cytopénie (leucocytes <1x109/l et/ou Hb <100x109/l) par envahissement médullaire Leucémie (>5x109/l cellules malignes) Brice P et al. J Clin Oncol 1997;15:1110–7 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

42 Chimiothérapie des Lymphomes Folliculaires
Alkylants: Chlorambucil, Bendamustine CVP CHOP Régimes contenant la Fludarabine Autres analogues puriques Chimiothérapie myéloablative-ASCT I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

43 Fludara® I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

44 Lymphomes Indolents Résultats des Traitements en 1ère ligne avec la Fludarabine
I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

45 FCM en 1ère ligne de traitement des lymphomes folliculaires
120 patients Age médian: 52 ans (24-65) Bulky (≥10 cm) 29%, stade IV 80%, FLIPI interm./haut risque 78% 6 cycles Fludarabine 25 mg/m2 et Cyclophosphamide 200 mg/m2, d1-3, Mitoxantrone 6 mg/m2 d1, ts les 28j. Prophylaxie Bactrim, G-CSF si neutropénie fébrile Neutropénie grade III/IV dans 6.4% des cycles, thrombopénie gr. III/IV 1.1%, infections gr. III/IV 2.4%. Taux de suivi médian 3,9 ans, pas de myélodysplasie Taux de réponse complète 80% Taux de réponse global 97% Réponse moléculaire (Bcl-2 nég.) 81% Taux de survie sans progression (5ans) 58% Montoto S et al. Haematologica 2008; 93:207-14 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

46 Toxicités de Grade 3-4 aprés un traitement contenant la Fludarabine
Lymphomes Indolents Toxicités de Grade 3-4 aprés un traitement contenant la Fludarabine Prophylaxie Trimethoprim/sulfamethoxazole Éviter les corticosteroides I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

47 Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± Rituximab
Stades II-IV BOM Bcl-2+ F iv 25 mg/m2/d J1-3 M iv 10 mg/m2 J1 Zinzani PL et al., J Clin Oncol 2004;22: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

48 Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs
Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± Rituximab Charactéristiques des patients Zinzani PL et al., J Clin Oncol 2004;22: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

49 Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± Rituximab
Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± Rituximab Taux de Réponses Zinzani PL et al., J Clin Oncol 2004;22: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

50 Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± Rituximab
Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± Rituximab Taux de Réponses Zinzani PL et al., J Clin Oncol 2004;22: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

51 Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± Rituximab Toxicité
Zinzani PL et al., J Clin Oncol 2004;22: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

52 Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs
Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± Rituximab Courbes de Survie 94% 3 ans 63% 3 ans Suivi median 19 mois Zinzani PL et al., J Clin Oncol 2004;22: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

53 Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs
Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± Rituximab Survie sans Progression (PFS) Zinzani PL et al., J Clin Oncol 2004;22: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

54 Fludarabine orale dans les lymphomes indolents en rechute
F oral1 FC oral2 F 40 mg/m2 J1-5 ts les 28j., x3-6 F 40 mg/m2 J1-3 C 300 mg/m2 J1-3, ts les 28j., x6 N 52 12 Histologie 41 FL, 6 MCL 11 FL Age 55,5 (30-73) 61,8 (54-73) RC 30% 66% RO 65% Neutropénie Gr.4: 37% Infection Gr. 3: 19% Gr. 3-4: 20.8% Survie Median TTF 8,6 mo - 1. Tobinai K et al. J Clin Oncol 2006; 24:174-80 2. Stefoni V, Zinzani PL et al. Leuk Lymphoma 2005; 46: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

55 Fludarabine orale dans les lymphomes indolents en 1ère ligne
FM1 FC2 F 40 mg/m2 J1-3 Mitoxantrone 10 mg/m2 J1, ts les 28j x6 F 25 mg/m2 J1-4 C 150 mg/m2 J1-4, ts les 28j., x4 N 61 25 Histologie 100% FL, III-IV MZL, SLL, FL Age 54 (30-72) 74 (66-85) RC 70.5% 40% RO 98% 84% Neutropénie Gr.3-4: 60% Fébrile: 1 Pt. (1,6%) Gr.>2: 4 Pts. (16%) Infection 5 Pts. Survie - Median EFS 20 mo 1. Zinzani PL et al. Lancet Oncol 2008 2. Fabbri A et al. Br J Haematol 2007; 139:90-3 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

56 Raccourcissement inexorable de la durée de la réponse
après plusieurs lignes de traitement des lymphomes indolents Gallagher CJ, et al. J Clin Oncol. 1986;4: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

57 Corrélation entre la qualité de la réponse et la survie dans les LF
GELF 94: Survie globale en fonction de la réponse à l’induction (p=0.023) Sebban C et al., Blood 2006; 108: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

58 Corrélation entre la qualité de la réponse et la survie dans les LF La réponse au traitement d´induction est un facteur pronostique indépendent pour la survie sans évènement Rituximab en Monotherapie en 1ère ligne de FL de faible masse tumorale1 Survie médiane sans progression selon la réponse (p=0.007) RC/RCu mois RP mois SD mois R-CVP vs. CVP Étude de Phase III trial in 1ère ligne FL2 Survie médiane sans maladie selon la réponse (p=0.0001) RC/RCu non atteint RP 25 mois 1. Colombat P. et al. Blood 2001 and update Blood 2006:108:#486 2. Marcus R et al. Blood 2005; 105: , Update J Clin Oncol 2008; 26: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

59 Corrélation entre la qualité de la réponse moléculaire et la survie
Montoto S et al. Haematologica 2008; 93:207-14 I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

60 Stratégies Thérapeutiques dans les lymphomes folliculaires
I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

61 ? Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Traitement des patients avec comorbidités
„Patient en bon état“ Fonction organes  Status fonctionnel  Espérance de vie  Comorbidités  Risque de tox.  Groupe 2 „Patient compromis“ Fonction organes  Status fonctionnel  Espérance de vie  Comorbidité  Risque de tox.  Groupe 3 „Patient fragile“ Fonction organes   Status fonctionnel   Espérance de vie   Comorbidité   Risque de tox.   ? „Go go“ Chimiothérapie intensive => Rémission à long terme „Slow go“ Chimio moins intensive => Contrôle du lymphome „No go“ „Traitement palliatif => Contrôle des symptômes I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

62 European Business Unit Oncology
January 9, 2006 CD20 est une cible idéale pour la Radio-immunothérapie (RIT) Avantages de la RIT dans le traitement des LNH ZEVALIN® Lymphomes sensibles aux radiations La RIT délivre une faible dose continue de radiation aux tissus lymphomateux La RIT détruit aussi les cellules tumorales environnantes par l´effet “cross-fire” Efficacité si bulk ou tumeur peu vascularisée Plusieurs sites du lymphomes ciblés simultanément Exposition limitée des tissus sains aux radiations Cellules B malignes CD20 antigen Key Point: CD20 is an ideal target antigen for therapies against B-cell NHL because it is a specific antigen for B-cells that remains bound to the cell and does not modulate upon antibody binding. The CD20 antigen is a cell surface protein expressed at relatively high levels on NHL cells, but not on haematopoietic or mature plasma cells.1 CD20 is not present in the circulation as a free protein that could block monoclonal antibody therapy and is not shed from the cell surface.2 Monoclonal antibodies directed against CD20 have been demonstrated to effectively target B-cell NHL cells.3 Zevalin®, comprising an anti-CD20 monoclonal antibody conjugated to the radioisotope 90yttrium (90Y), targets radioactive particles to the surface of tumour cells, offering an innovative approach for the treatment of NHL. 1. Zelenetz AD. Radioimmunotherapy for lymphoma. Curr Opin Oncol 1999;11:375–380. 2. Press OW, Appelbaum F, Ledbetter JA et al. Monoclonal antibody 1F5 (anti-CD20) serotherapy of human B-cell lymphomas. Blood 1987;69:584–591. 3. Wood AM. Rituximab: an innovative therapy for non-Hodgkin’s lymphoma. Am J Health Sys Pharm 2001;58:215–229. 90Y Ibritumomab Zevalin® Press. Semin Hematol 2000;37(suppl 7):2–8 Krasner & Joyce. Curr Pharma Biotech 2001;2:341–349 Zelenetz. Curr Opin Oncol 1999;11:375–380 Tiuxetan I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe Jens Thiedemann

63 Les nouvelles options thérapeutiques ont changé la survie globale des patients avec lymphomes folliculaires Liu Q et al. J Clin Oncol 2006; 24: I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe

64 FLUDARA® dans les lymphomes indolents – Conclusions
Très grande efficacité dans le traitement des lymphomes indolents (taux élevés de réponse complètes et globales) Activité augmentée (synergie) quand combinée  avec anthracyclines (ex. mitoxantrone)  avec agents alkylants (ex. cyclophosphamide)  avec immunothérapie (ex. rituximab) Interessant si patient non transplantable et/ou ayant des contraindications pour d´autres régimes de chimio incluant les anthracyclines, la vincristine Fluda orale + pratique pour le patient (pas d´accès veineux, moins de temps passé à l´hôpital) et pour le personnel soignant I. Genvresse, Medical Affairs Oncology Europe