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Détection de domaines protéiques par co-occurrence Application à Plasmodium falciparum Nicolas Terrapon Olivier Gascuel 12/01/2014 Laurent Bréhélin.

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1 Détection de domaines protéiques par co-occurrence Application à Plasmodium falciparum Nicolas Terrapon Olivier Gascuel 12/01/2014 Laurent Bréhélin

2 Problématique Prédire la composition en domaines des protéines de Plasmodium falciparum. Les domaines sont les unités structurelles et fonctionnelles des protéines. Différentes techniques existantes : BLAST, modélisation déterministe ou probabiliste.

3 Bases de données Interpro [Mulder 07] Centralise les informations issus de 10 bases :

4 [Bateman 08] Hidden Markov Models (HMMs) : outils puissants pour la détection de domaines modèles de domaines. Certains domaines annotés dans la GO. Seuils permettant daffirmer quun domaine est présent. P. falciparum : seulement 1421 domaines distincts dans 50% de ses protéines (Yeast : 2369 domaines dans 76% de ses protéines).

5 Détection par co-occurrence Principe : Relâcher les seuils de Pfam : plus de détections mais plus de faux positifs. Filtre : co-occurrence de domaines. Fondements : Les domaines apparaissent avec très peu dautres domaines favoris. Nombre de paires de domaines Pfam observées dans les protéines dUniprot : sur ~12,5 millions paires possibles (1,6).

6 Détection par co-occurrence Etablir une liste de paires de domaines fortement co-occurrents (PDFC) La présence de lun doit être un indice fort pour la présence de lautre. Construit sur la composition en domaines de toutes les protéines dUniprot grâce à un test statistique (Fisher). Pour chaque protéine de P. falciparum : Répertorier ses domaines Interpro connus. Déterminer ses domaines Pfam potentiels (en relâchant les seuils).

7 A Détection par co-occurrence Présence dun domaine A connu.

8 On détecte un domaine potentiel B. A B? Détection par co-occurrence

9 A B? Détection par co-occurrence La paire (A,B) appartient à la liste des PDFC.

10 A B On valide B ! Détection par co-occurrence La paire (A,B) appartient à la liste des PDFC.

11 Validation de nouveaux domaines chez Plasmodium falciparum (H1). Estimation du nombre de domaines que la méthode validerait si tous les domaines potentiels étaient distribués au hasard (H0). Estimation du False Discovery Rate FDR = Contrôler le taux derreur # domaines validés sous H0 # domaines validés sous H1

12 Résultats FDR10%10%<… 20%20%<… 30% Nouveaux domaines Domaines jamais vus chez Pf Nouvelles annotations GO

13 Page Web

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17 MERCI DE VOTRE ATTENTION!

18 Appliquer notre méthode et compter le nombre de validations Contrôler le taux derreur ? ? ? ? ? 1 Collecter les domaines potentiels 2 Assigner aléatoire- ment les domaines aux protéines 3 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 4 Itérer et faire la moyenne des résultats # erreurs estimées # domaines validés Ensemble de protéines avec leurs domaines connus et potentiels Procédure de shuffling FDR

19 Estimation du nombre de domaines que la méthode validerait si tous les domaines potentiels étaient faux. Mise en place dune procédure de shuffling: Domaines connus sont fixes. Les domaines potentiels sont redistribués aléatoirement. On applique notre méthode de validation et on compte le nombre de domaines quelle valide. On réitère la procédure et on moyenne. Estimation du False Discovery Rate = Contrôler le taux derreur # erreurs estimées # domaines validés

20 Expérimentations Simulations sur la levure : Identifier les domaines composants les protéines de S. cerevisae en utilisant les seuils de Pfam. seqgen Création de 4 jeux de séquences artificielles de divergence croissante : dérive des séquences protéiques de la levure (programme seqgen). Identification des domaines dans les séquences divergentes : certains domaines sont perdus. Relâchement des seuils de Pfam et application de notre méthode de validation par co-occurrence : retrouve-t-on les domaines perdus?

21 Expérimentations Simulations sur la levure : Taux Subst. Dom. Réf. Perte dom. Potent. retrouv. Dom. retrouv. Dom. inédits Estim. FDR Taux nv GO %15% %7.8% %3.1% %0.3%


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