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Synthèse et évaluation de modulateurs de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) Soutenance de thèse de Benjamin Boucherle.

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1 Synthèse et évaluation de modulateurs de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) Soutenance de thèse de Benjamin Boucherle Le 9 décembre 2008 Directeur de thèse : Pr. Jean-Luc DECOUT Projet financé par lassociation « Vaincre La Mucoviscidose »

2 Plan Contexte scientifique Travaux antérieurs La protéine CFTR Modulation de la protéine CFTR Objectifs du travail Résultats Poursuite de lévaluation biologique des premiers composés actifs Recherche de nouveaux composés actifs Recherche du pharmacophore Pharmacomodulation Conclusions et perspectives

3 Plan Contexte scientifique Travaux antérieurs La protéine CFTR Modulation de la protéine CFTR Objectifs du travail Résultats Poursuite de lévaluation biologique des premiers composés actifs Recherche de nouveaux composés actifs Recherche du pharmacophore Pharmacomodulation Conclusions et perspectives

4 Mise en évidence dune nouvelle réaction entre : Méthylglyoxal (MG) 1 α-aminoazahétérocycle 2 Adduits de deux molécules de MG sur lhétérocycle Contexte Scientifique Travaux antérieurs Thèse C. Routaboul 2003 C. Routaboul et al. Chem. Comm

5 Mise en évidence dune nouvelle réaction Accès à une nouvelle famille dhétérocycles (Famille I) Réaction stéréosélective et régiosélective Obtention de deux mélanges racémiques majoritaire a et minoritaire b Contexte Scientifique Travaux antérieurs Dans la suite de la présentation, un seul énantiomère du mélange racémique sera représenté 1

6 Réactivité en milieu basique Adduits MG-2-aminopyridine 3 Formation : 2-aminopyridine de départ 5 Nouveau composé 4 (famille II) issu de trois réactions en une seule étape : Décarboxylation Déshydratation Oxydation Contexte Scientifique Travaux antérieurs 81 % 2

7 Activité biologique des nouveaux composés Parenté structurale entre Le composé de la famille II 4 Et un modulateur connu (MPB-07) de la protéine CFTR Contexte Scientifique Travaux antérieurs Evaluation de leffet des composés des familles I et II sur la protéine CFTR 3

8 Plan Contexte scientifique Travaux antérieurs La protéine CFTR Modulation de la protéine CFTR Objectifs du travail Résultats Poursuite de lévaluation biologique des premiers composés actifs Recherche de nouveaux composés actifs Recherche du pharmacophore Pharmacomodulation Conclusions et perspectives

9 Structure Super famille des transporteurs ABC (ATP Binding Cassettes) qui comprend également P-gP et MDR Canal Chlorure 1480 acides aminés Répartis en deux séquences reliées par un domaine régulateur (R) comportant chacune : 6 domaines transmembranaires (MSD) composant le canal ionique 1 domaine de fixation aux nucléotides (NBD) Contexte Scientifique La protéine CFTR 4

10 Localisation, Fonctions et Régulation Localisée sur la face apicale des épithéliums polarisés Fonctions Canal Chlorure Grâce à lénergie provenant de lhydrolyse de lATP sur les NBD Régulation dautres canaux ioniques Régulation en fonction du taux de phosphorylation du domaine R dépendant de la concentration en AMPc Contexte Scientifique La protéine CFTR 5

11 Pathologies impliquant la protéine CFTR Diarrhées sécrétoires (Choléra) Suractivation de la protéine CFTR Mucoviscidose (Cystic Fibrosis) Inhibition ou abolition de la fonction canal Cl - Contexte Scientifique La protéine CFTR 6

12 La mucoviscidose Maladie génétique autosomique récessive La plus fréquente dans les populations dorigine caucasienne Mutations du gène codant pour la protéine CFTR (plus de 1500 mutations décrites) Symptômes Nombreux et variables, principalement pulmonaires et digestifs Peu ou pas reliés au génotype Traitements actuels uniquement symptomatiques et préventifs Contexte Scientifique La protéine CFTR Nécessité dun traitement curatif 7

13 Les différentes classes de mucoviscidose Six classes Principale mutation : ΔF508 ou delF508 Synthèse dune protéine non adressée à la membrane Classe II Contexte Scientifique La protéine CFTR 8

14 Perspectives thérapeutiques de la mucoviscidose Thérapie génique Restauration du transport ionique par activation de transporteurs autres que CFTR Thérapie protéique « Through-reading » : classe I Correcteurs : classe II Activateurs de CFTR : classes II (en association avec un correcteur) III, IV et V Contexte Scientifique La protéine CFTR 9

15 Plan Contexte scientifique Travaux antérieurs La protéine CFTR Modulation de la protéine CFTR Objectifs du travail Résultats Poursuite de lévaluation biologique des premiers composés actifs Recherche de nouveaux composés actifs Recherche du pharmacophore Pharmacomodulation Conclusions et perspectives

16 Modulation de la protéine CFTR Type de modulation : Action sur le système de régulation de CFTR (Kinases, AMPc) Action directe sur la protéine Activateurs/Potentiateurs : traitement potentiel de la mucoviscidose Activateurs : actifs sans préactivation de CFTR par le système AMPc Potentiateurs : nécessitent une préactivation pour être actifs (Phosphorylation du domaine R) Inhibiteurs (outils pharmacologiques) Contexte Scientifique Les modulateurs de CFTR 10

17 Les activateurs / potentiateurs de CFTR Très nombreux, de classes chimiques très variées La plupart sont moyennement actifs (activation à des concentrations autour du µM) et non sélectifs Un essai clinique en cours : VX-770 Phase II Sur patients portant la mutation G551D (Classe III) Contexte Scientifique Les modulateurs de CFTR Lactivation de CFTR est une perspective thérapeutique prometteuse 11

18 Les inhibiteurs de CFTR Très nombreux, de classes chimiques très variées La plupart sont moyennement actifs (inhibition à des concentrations autour du µM) et non sélectifs Le plus intéressant en tant quoutil pour létude de CFTR est CFTR inh -172 Sélectif et assez actif IC 50 (CHO-wt) = 1 µM Mais peu soluble dans leau et inactif sur tissus Contexte Scientifique Les modulateurs de CFTR Nécessité de développer dautres inhibiteurs de CFTR Ma et al. J Clin. Invest

19 Les modulateurs développés au laboratoire Collaboration avec léquipe : Physiopathologie et Pharmacologie des Canaux ionique (UMR 6187), Pr F. Becq Evaluation par le test defflux dions iodures radioactifs Mesure de la vitesse de sortie des ions iodures en présence des composés à tester Mise en évidence dun potentiateur GPact-11a : EC 50 (CHO-wt) = 2,1 µM Composé de la famille I Adduit MG-9-propyladénine Contexte Scientifique Les modulateurs de CFTR 13

20 Les modulateurs développés au laboratoire Mise en évidence de plusieurs inhibiteurs dont : Le composé 4 de la famille II : IC 50 (CHO-wt) = 5,1 nM GPinh-5a : IC 50 (CHO-wt) = 71 pM Composé de la famille I Adduit MG-2-désoxyadénosine Contexte Scientifique Les modulateurs de CFTR 14

21 Plan Contexte scientifique Travaux antérieurs La protéine CFTR Modulation de la protéine CFTR Objectifs du travail Résultats Poursuite de lévaluation biologique des premiers composés actifs Recherche de nouveaux composés actifs Recherche du pharmacophore Pharmacomodulation Conclusions et perspectives

22 Objectifs Poursuite des études biologiques sur les composés actifs Identification du pharmacophore Pharmacomodulation des composés actifs Objectifs 15

23 Plan Contexte scientifique Travaux antérieurs La protéine CFTR Modulation de la protéine CFTR Objectifs du travail Résultats Poursuite de lévaluation biologique des premiers composés actifs Recherche de nouveaux composés actifs Recherche du pharmacophore Pharmacomodulation Conclusions et perspectives

24 Poursuite de lévaluation biologique Validation du potentiel thérapeutique des modulateurs ou de leur intérêt en tant quoutils Nécessité dobtention de quantités importantes Synthèses à plus grande échelle Optimisation des purifications Changement de phases de chromatographie Résultats Evaluations Biologiques 16

25 Toxicité Cellulaire (Test au MTT) Pas de toxicité des molécules testées Génétique (Test dAmes) Pas de toxicité des molécules testées sauf 4 composé de la famille II Induction denzymes hépatiques (Cyt P450) Pas dinduction par les molécules testées Résultats Evaluations Biologiques 17 GPact-11a 4 GPinh-5a GPinh-15ab GPinh-5a GPinh-8ab GPact-11a 4

26 Sélectivité Autre transporteur ABC : MRP1 Pas deffet des molécules testées Canaux non-chlorures : les canaux cardiaques potassiques (Herg), sodiques et calciques Pas deffet des molécules testées Dautres canaux chlorures : les canaux calcium- et volume- activés Pas deffet de GPinh-5a 18 Résultats Evaluations Biologiques GPinh-15ab GPinh-5a GPinh-8ab GPact-11a 4 GPinh-5a GPact-11a 4

27 Influence de la stéréochimie Principaux inhibiteurs Composés de la famille I IC 50 sur cellules CHO-wt déterminées par le test defflux dions iodures Mélange a:b (proportions déterminées par spectrométrie de RMN) Mélange majoritaire a Mélange minoritaire b GPinh-174,4 µM (75:25)1,8 µM4,9 µM GPinh-185,7 µM (60:40)4,2 µM2,7 µM GPinh-5Non Déterminée71 pM194 pM GPinh-152,2 nM (60:40)2,1 nM1,6 nM GPinh-82,5 nM (60:40)3,0 nMNon Déterminée 19 Résultats Evaluations Biologiques GPinh-17 GPinh-18GPinh-8 GPinh-15 GPinh-5 C. Routaboul et al. JPET 2007

28 Evaluation sur différentes mutations de CFTR Composés (proportions a:b déterminées par RMN) Mutations de CFTR (et type cellulaire) Expression endogèneExpression hétérologue wt (Calu 3) ΔF508 (CF15) wt (CHO) G551D (CHO) G1349D (Cos7) Inhibiteurs IC 50 (déterminées par le test defflux des ions iodures) Glibenclamide11,7 µM11,8 µM14,7 µM7,9 µM9,0 µM CFTRinh-172ND 1,2 µMND GPinh-5a93,3 pM67,3 pM71,0 pM43,1 nM72,3 pM GPinh-8ab (60:40)15,7 nM8,7 nM2,5 nM190 nM79,4 nM GPinh-15ab (60:40)2,3 nM6,3 nM3,4 nM154 nM7,0 nM GPinh-17ab (75:25)11,2 µM7,0 µM4,4 µM35,5 µM9,0 µM GPinh-18ab (60:40)11,9 µM6,0 µM5,7 µM110 µM2,9 µM PotentiateurEC 50 (déterminées par le test defflux des ions iodures) GPact-11aND 2,1 µMinactif 20 Résultats Evaluations Biologiques C. Routaboul et al. JPET 2007

29 Evaluation sur différentes mutations de CFTR Composés (proportions a:b déterminées par RMN) Mutations de CFTR (et type cellulaire) Expression endogèneExpression hétérologue wt (Calu 3) ΔF508 (CF15) wt (CHO) G551D (CHO) G1349D (Cos7) Inhibiteurs IC 50 (déterminées par le test defflux des ions iodures) Glibenclamide11,7 µM11,8 µM14,7 µM7,9 µM9,0 µM CFTRinh-172ND 1,2 µMND GPinh-5a93,3 pM67,3 pM71,0 pM43,1 nM72,3 pM GPinh-8ab (60:40)15,7 nM8,7 nM2,5 nM190 nM79,4 nM GPinh-15ab (60:40)2,3 nM6,3 nM3,4 nM154 nM7,0 nM GPinh-17ab (75:25)11,2 µM7,0 µM4,4 µM35,5 µM9,0 µM GPinh-18ab (60:40)11,9 µM6,0 µM5,7 µM110 µM2,9 µM PotentiateurEC 50 (déterminées par le test defflux des ions iodures) GPact-11aND 2,1 µMinactif 20 Résultats Evaluations Biologiques C. Routaboul et al. JPET 2007

30 Evaluation sur différentes mutations de CFTR Composés (proportions a:b déterminées par RMN) Mutations de CFTR (et type cellulaire) Expression endogèneExpression hétérologue wt (Calu 3) ΔF508 (CF15) wt (CHO) G551D (CHO) G1349D (Cos7) Inhibiteurs IC 50 (déterminées par le test defflux des ions iodures) Glibenclamide11,7 µM11,8 µM14,7 µM7,9 µM9,0 µM CFTRinh-172ND 1,2 µMND GPinh-5a93,3 pM67,3 pM71,0 pM43,1 nM72,3 pM GPinh-8ab (60:40)15,7 nM8,7 nM2,5 nM190 nM79,4 nM GPinh-15ab (60:40)2,3 nM6,3 nM3,4 nM154 nM7,0 nM GPinh-17ab (75:25)11,2 µM7,0 µM4,4 µM35,5 µM9,0 µM GPinh-18ab (60:40)11,9 µM6,0 µM5,7 µM110 µM2,9 µM PotentiateurEC 50 (déterminées par le test defflux des ions iodures) GPact-11aND 2,1 µMinactif 20 Résultats Evaluations Biologiques C. Routaboul et al. JPET 2007

31 Evaluation sur différentes mutations de CFTR Composés (proportions a:b déterminées par RMN) Mutations de CFTR (et type cellulaire) Expression endogèneExpression hétérologue wt (Calu 3) ΔF508 (CF15) wt (CHO) G551D (CHO) G1349D (Cos7) Inhibiteurs IC 50 (déterminées par le test defflux des ions iodures) Glibenclamide11,7 µM11,8 µM14,7 µM7,9 µM9,0 µM CFTRinh-172ND 1,2 µMND GPinh-5a93,3 pM67,3 pM71,0 pM43,1 nM72,3 pM GPinh-8ab (60:40)15,7 nM8,7 nM2,5 nM190 nM79,4 nM GPinh-15ab (60:40)2,3 nM6,3 nM3,4 nM154 nM7,0 nM GPinh-17ab (75:25)11,2 µM7,0 µM4,4 µM35,5 µM9,0 µM GPinh-18ab (60:40)11,9 µM6,0 µM5,7 µM110 µM2,9 µM PotentiateurEC 50 (déterminées par le test defflux des ions iodures) GPact-11aND 2,1 µMinactif 20 Résultats Evaluations Biologiques C. Routaboul et al. JPET 2007

32 Evaluation sur différentes mutations de CFTR Composés (proportions a:b déterminées par RMN) Mutations de CFTR (et type cellulaire) Expression endogèneExpression hétérologue wt (Calu 3) ΔF508 (CF15) wt (CHO) G551D (CHO) G1349D (Cos7) Inhibiteurs IC 50 (déterminées par le test defflux des ions iodures) Glibenclamide11,7 µM11,8 µM14,7 µM7,9 µM9,0 µM CFTRinh-172ND 1,2 µMND GPinh-5a93,3 pM67,3 pM71,0 pM43,1 nM72,3 pM GPinh-8ab (60:40)15,7 nM8,7 nM2,5 nM190 nM79,4 nM GPinh-15ab (60:40)2,3 nM6,3 nM3,4 nM154 nM7,0 nM GPinh-17ab (75:25)11,2 µM7,0 µM4,4 µM35,5 µM9,0 µM GPinh-18ab (60:40)11,9 µM6,0 µM5,7 µM110 µM2,9 µM PotentiateurEC 50 (déterminées par le test defflux des ions iodures) GPact-11aND 2,1 µMinactif 20 Résultats Evaluations Biologiques C. Routaboul et al. JPET 2007

33 Test en chambre de Ussing Test tissulaire Mesure de lintensité du courant transépithélial Sur intestin de souris Inhibiteur GPinh-5a Inhibe dès 20 pM Nécessite une préincubation Activateur GPact-11a EC 50 de 135 µM après stimulation par la forskoline EC 50 de 256 µM sans stimulation par la forskoline GPact-11a nest pas seulement un potentiateur mais également un activateur 21 Résultats Evaluations Biologiques

34 Test in vivo Sur la salivation de souris (collecte de la salive produite) Après stimulation et en présence des modulateurs Inhibiteur GPinh-5a Inhibe dès 20 pM Nécessite une préincubation Activateur GPact-11a EC 50 de 7,2 µM après stimulation Inactif sur souris KO (CFTR -/-) 22 Résultats Evaluations Biologiques

35 Plan Contexte scientifique Travaux antérieurs La protéine CFTR Modulation de la protéine CFTR Objectifs du travail Résultats Poursuite de lévaluation biologique des premiers composés actifs Recherche de nouveaux composés actifs Recherche du pharmacophore Pharmacomodulation Conclusions et perspectives

36 Simplifications structurales Petites molécules contenant le pharmacophore Modifications de la famille I Modification des groupements méthyles Famille II Décarboxylation Résultats Recherche du pharmacophore 23

37 Sélection de molécules Comprenant le pharmacophore supposé Résultats Recherche du pharmacophore 24

38 Activités Aucun potentiateur 5 composés inhibiteurs 2 atomes de carbone entre les hétéroatomes Conforte la structure du pharmacophore proposé IC 50 (CHO-wt) = 1 mM IC 50 (CHO-wt) = 96 µM IC 50 (CHO-wt) = 220 µM IC 50 (CHO-wt) = 25 µM IC 50 (CHO-wt) = 4 µM Résultats Recherche du pharmacophore 25

39 Modification des groupements méthyles Changement de lα– oxoaldéhyde : éthylglyoxal (EG) Résultats antérieurs : Réaction entre : léthylglyoxal et la 2-aminopyridine Formation dadduits voisins de ceux du MG Extension de la réaction aux adduits EG-1- aminoisoquinoléine Résultats Recherche du pharmacophore 26

40 Influence de lα-oxoaldéhyde (MG Vs EG) Remplacement des groupements méthyles par éthyles compatible avec lactivité (encombrement) Adduit EG-2-aminopyridine : IC 50 (CHO-wt) = 18 µM Influence de la lipophilie ? Résultats Recherche du pharmacophore 27

41 Nouveaux composés de la famille II Extension de la réaction à 3 nouveaux adduits : Adduits MG-1- aminoisoquinoléine Adduits MG-benzamidine Adduits EG- 2- aminopyridine Produits attendus non obtenus à partir des adduits MG-dérivés de ladénine (GPact-11a et GPinh-5a notamment) Résultats Recherche du pharmacophore 28

42 Famille II Voie daccès à des pyrimidines substituées 2 composés inhibiteurs Confirmation du pharmacophore IC 50 (CHO-wt) = 17 nM IC 50 (CHO-wt) = 5 nM Résultats Recherche du pharmacophore % (2 étapes)

43 Accès à un nouveau type de composés : Famille III Essai de modification des adduits de la famille I en milieu basique Différent de NaOH : tBuOK Mise en évidence dune nouvelle famille de composés Résultant dune décarboxylation des adduits de la famille I Evaluation sur CFTR en cours Résultats Recherche du pharmacophore Famille I GPact-11a Famille III 30

44 Formation des composés de la famille III Stéréochimie des composés Deux isomères observés par spectrométrie de RMN Deux diastéréoisomères Ou deux mélanges racémiques Le même mélange disomères est obtenu A partir du mélange racémique majoritaire a de la famille I A partir des deux mélanges racémiques a et b Résultats Recherche du pharmacophore 31

45 Proposition de mécanisme Déprotonation Elimination du carboxylate Arrachement concerté du proton en α Reprotonation Résultats Recherche du pharmacophore 32

46 Proposition de mécanisme Deux mélanges racémiques A partir du mélange racémique majoritaire a de la famille I A partir des deux mélanges racémiques a et b Résultats Recherche du pharmacophore 33

47 Plan Contexte scientifique Travaux antérieurs La protéine CFTR Modulation de la protéine CFTR Objectifs du travail Résultats Poursuite de lévaluation biologique des premiers composés actifs Recherche de nouveaux composés actifs Recherche du pharmacophore Pharmacomodulation Conclusions et perspectives

48 Structure des « chefs de file » et voies de synthèse Le meilleur inhibiteur et le potentiateur diffèrent uniquement par le groupement en position 9 Modifications de ladénine en position 7 ou 9 et/ou 8 et/ou 2 Résultats Pharmacomodulation GPact-11a GPinh-5a 34

49 Modulations réalisées Résultats Pharmacomodulation 35

50 Dérivés de la 2-désoxyadénosine Lors de la réaction avec le MG Formation des adduits attendus Et dadduits ne portant plus le 2-désoxyribose Difficultés de purification Accès à des dérivés de ladénine modifiée en position 8 Résultats Pharmacomodulation 36

51 Activité des adduits MG-dérivés de ladénine En position 9 R =Evaluation par le test defflux dions iodures (CHO-wt) ActivitéEC 50 IC 50 CH-(CH 3 ) 2 0xx CH 2 -CH=CH 2 +3 µMx CH=CH 2 -CH 3 0xx CH 2 -CCH0xx CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH0xx R =Evaluation par le test defflux dions iodures (CHO-wt) ActivitéEC 50 IC 50 H-x4,2 µM CH 3 0xx CH 2 -CH 3 0xx CH 2 -CH 2 -CH 3 +2 µMx CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 0xx CH 2 -Ph0xx CH 2 -CH 2 -CH 2 -Ph0xx 2-désoxyribose-x71 pM ribose-xPas de 100 % inhibition Résultats Pharmacomodulation 37

52 Activité des adduits MG-dérivés de ladénine En position 8 et/ou 9 R 1 =R 2 = Evaluation par le test defflux dions iodures (CHO-wt) ActivitéEC 50 IC 50 dRib SH? CH 3 -CH 2 -S0xx CH 3 -CH 2 -O0xx H Br? SH+23 µM CH 3 -CH 2 -S? CH 2 -CH 2 -CH 3 OH0xx CH 3 -S0xx CH 3 -O0xx Résultats Pharmacomodulation 38

53 Plan Contexte scientifique Travaux antérieurs La protéine CFTR Modulation de la protéine CFTR Objectifs du travail Résultats Poursuite de lévaluation biologique des premiers composés actifs Recherche de nouveaux composés actifs Recherche du pharmacophore Pharmacomodulation Conclusions et perspectives

54 Conclusions sur le pharmacophore Sélection de petites molécules contenant le pharmacophore : Mise en évidence de nouveaux inhibiteurs de la protéine CFTR Structure nécessaire mais pas suffisante pour observer une activité Peu dinformations sur les groupements voisins nécessaires à lactivité Modification de la famille I Accès à dautres composés de la famille II Accès à une nouvelle famille Conclusions et Perspectives 39

55 Conclusions sur la pharmacomodulation Mise en évidence de deux nouveaux potentiateurs Peu de variations sur la position 9 permettent de conserver une activité En attente de résultats complémentaires pour les positions 2 et 8 Conclusions et Perspectives 40

56 Mode daction ? Hypothèses : Liaison directe à la protéine Site daction identique pour inhibiteurs et activateurs Site localisé à proximité de la Glycine 551 Conclusions et Perspectives 41

57 P Cl - MSD NBD1NBD2 R Milieu extracellulaire Milieu intracellulaire P PP Conclusions et Perspectives Mode daction ? 42

58 NBD1 R NBD2 Cl - MSD P PP P Conclusions et Perspectives Mode daction ? 43

59 NBD2 NBD1 R Cl - NBD2 MSD P PP P Conclusions et Perspectives Mode daction ? 44

60 Perspectives (1) Poursuite de lévaluation des composés actifs Association de GPact-11a et dun correcteur : effet sur delF508 ? Compétition avec lATP Mutagenèse dirigée Modélisation in silico Etude par docking : identification dun site de liaison Couples dacides aminés portant des charges opposées se situant à proximité dans les modèles 3D de la protéine CFTR Conclusions et Perspectives 45

61 Perspectives (2) Recherche de potentiateurs Combinaison des modifications favorables en positions 9 et 8 Poursuite des variations structurales Adduits de lEG sur 9-propyladénine Essais avec dautres α-oxoaldéhydes Conclusions et Perspectives 46 GPact-11a Nouveau potentiateur mis en évidence Composé à synthétiser

62 Perspectives (3) Poursuite de la simplification structurale Obtention dun seul énantiomère 7-méthylguanosine chef de file ? Conclusions et Perspectives 47

63 Remerciements Vaincre la Mucoviscidose Jean-Luc Décout, Marie-Carmen Molina, Antoine Fortuné, Equipe CBO Equipe PPCI : Frédéric Becq, Caroline Norez, Johanna Bertrand, Patricia Melin Ensemble du DPM

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66 Mécanisme Famille I

67 Mécanisme Famille II

68 Mécanisme Famille III


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