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RAPPELS DE GÉNÉTIQUE Laurent VILLARD Inserm Unité 491 Faculté de Médecine de La Timone M1 Génétique des Mammifères 2006 - LUMINY.

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1 RAPPELS DE GÉNÉTIQUE Laurent VILLARD Inserm Unité 491 Faculté de Médecine de La Timone M1 Génétique des Mammifères LUMINY 1

2 2 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle ou hérédité mendélienne = ?

3 3 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle ou hérédité mendélienne = transmission des maladies génétiques dues à une mutation dans un seul gène.

4 4 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle ou hérédité mendélienne = transmission des maladies génétiques dues à une mutation dans un seul gène. Le noyau des cellules humaines non sexuelles (cellules somatiques) comportent ? chromosomes

5 5 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle ou hérédité mendélienne = transmission des maladies génétiques dues à une mutation dans un seul gène. Le noyau des cellules humaines non sexuelles (cellules somatiques) comportent 46 chromosomes (2 fois 23 paires).

6 6 Autosomes = ? Gonosomes = ? GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS

7 7 Autosomes = 22 paires de chromosomes qui sont identiques dans les deux sexes. Gonosomes = chromosomes sexuels ( chromosome X et chromosome Y). Le gène est lunité dinformation génétique. Le site physique où se situe un gène sur un chromosome est appelé locus (au pluriel : des loci).

8 8 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS Allèles / mutation / polymorphisme Un individu qui possède deux allèles identiques à un même locus est dit ?. Un individu qui possède deux allèles différents à un même locus est dit ? Le génotype ? Le phénotype désigne ?

9 9 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS Allèles / mutation / polymorphisme Un individu qui possède deux allèles identiques à un même locus est dit homozygote. Un individu qui possède deux allèles différents à un même locus est dit hétérozygote. Le génotype décrit, au sens strict, la constitution génétique de la cellule ou de lindividu. Le phénotype désigne les caractères observés. En génétique, il peut sagir aussi bien dun caractère non pathologique (groupes sanguins) que dune maladie.

10 10 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS Une maladie congénitale ?

11 11 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS Une maladie congénitale est présente à la naissance, elle peut être génétique ou non (la rubéole contractée pendant la grossesse peut engendrer des anomalies congénitales). A linverse, beaucoup de maladies génétiques ne sont pas congénitales et ne sexpriment quau cours de la vie, on estime par exemple que 10% des maladies monogéniques ne sont découverte quà lâge adulte.

12 12 DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ Les notions de dominance et de récessivité sont fondamentales pour comprendre lhérédité monogénique. Elles définissent les relations entre deux allèles situés au même locus sur les chromosomes homologues.

13 13 DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ Lallèle A est dit dominant sur lallèle B si ? Lallèle B est alors qualifié de ? Si le phénotype dun sujet AB est intermédiaire entre ceux résultants de AA et de BB, les allèles A et B sont dits ? Si le sujet AB exprime à la fois ce qui est observé pour le génotype AA et pour celui BB, les deux allèles sont dits ?

14 14 DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ Lallèle A est dit dominant sur lallèle B si les phénotypes associés au génotype homozygote AA et hétérozygote AB sont identiques. Lallèle B est alors qualifié de récessif. Si le phénotype dun sujet AB est intermédiaire entre ceux résultants de AA et de BB, les allèles A et B sont dits semi-dominants. Si le sujet AB exprime à la fois ce qui est observé pour le génotype AA et pour celui BB, les deux allèles sont dits co-dominants (cest le cas des groupes sanguins A et B).

15 15 ARBRES GÉNÉALOGIQUES Homme Femme Femme atteinte Homme atteint Décédé Mariage Séparation Divorce Relation/liaison Enfants dans lordre des naissances (le plus âgé à gauche) Enfants Grossesse Avortement Fausse Mort-né Jumeaux Mariage adoptés couche consanguin

16 16 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Les gènes impliqués dans les maladies transmises sur le mode autosomique dominant (AD) sont localisés sur les autosomes. L'allèle muté responsable de la maladie est dominant sur l'allèle "sauvage" : la maladie s'exprime chez l'hétérozygote. En pathologie humaine, les situations où l'on observent des homozygotes pour les allèles mutés responsables de pathologies dominantes sont rares; cette situation peut conduire à un phénotype identique ou plus sévère.

17 17 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence. On observe des transmissions père-fils. Tout porteur dun allèle morbide AD a un risque de 50% de le transmettre à ses enfants.

18 18 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Particularité de lhérédité AD : Pénétrance incomplète Un individu muté peut ne présenter aucun signe de l'affection. Le gène morbide est dit alors avoir une pénétrance incomplète. Un sujet apparemment sain peut donc être porteur du gène muté et transmettre la maladie à sa descendance donnant lieu ainsi à un "saut de génération".

19 19 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Particularité de lhérédité AD : Pénétrance incomplète La pénétrance d'un allèle morbide est définie par le rapport suivant : nombre hétérozygotes malades / nombre total hétérozygotes En pratique, une pénétrance de 80% signifie qu'un sujet porteur de la mutation a 80% de risque d'être malade. Ce phénomène est expliqué par l'interaction de l'allèle morbide avec des gènes modificateurs ou des facteurs de l'environnement.

20 20 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Particularité de lhérédité AD : Pénétrance incomplète La pénétrance d'un gène morbide peut aussi varier en fonction d'autres paramètres dont l'âge ou le sexe (la pénétrance de la mutation responsable de la chorée de Huntington est de 0 à la naissance, de 50% vers 40 ans et de 100% vers 70 ans).

21 21 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Particularité de lhérédité AD : Expressivité variable Un allèle morbide peut s'exprimer par des signes cliniques différents d'un individu à l'autre. C'est le cas, par exemple, de la neurofibromatose de type I dont les signes peuvent varier en nature et en gravité chez les membres d'une même famille.

22 22 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Particularité de lhérédité AD : Mutations récentes Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents sains et non porteurs de la mutation. Ce phénomène est expliqué par l'apparition de l'allèle muté dans l'un des gamètes parentaux; il s'agit d'une mutation de novo ou néomutation. Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation on retrouve les caractéristiques de transmission de l'hérédité AD. Pour certaines maladies, la proportion de néomutations est très élevée; c'est le cas, par exemple, pour l'achondroplasie (80%), pour NF1 (50%) et pour la maladie de Marfan (50%).

23 23 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Particularité de lhérédité AD : Mosaïques germinales Le mosaïcisme germinal est défini par la présence d'une double population de cellules germinales, certaines étant porteuses d'une mutation, d'autres étant sauvages. Par définition, le parent porteur d'une mutation germinale en mosaïque peut la transmettre à sa descendance. Si cette mutation est absente des cellules somatiques, la maladie ne s'exprimera pas chez le parent porteur mais pourra être transmise à sa descendance. Ce concept est d'une grande importance en conseil génétique puisqu'il signifie que des parents indemnes peuvent avoir plus d'un enfant porteur d'une apparente néo-mutation.

24 24 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE Les gènes responsables des maladies transmises sur le mode autosomique récessif (AR) sont localisés sur les autosomes. L'allèle muté responsable de la maladie est récessif sur l'allèle sauvage; les hétérozygotes sont sains et la maladie ne s'exprime que chez l'homozygote.

25 25 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence. Les parents sont généralement sains mais sont obligatoirement hétérozygotes. Un couple dhétérozygotes a un risque de 25% davoir un enfant atteint à chaque nouvelle conception. On observe un excès dunions consanguines chez les parents des sujets atteints.

26 26 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE Particularité de lhérédité AR : Consanguinité Le terme d'union consanguine est incorrect : on doit parler d'union entre sujets apparentés, c'est à dire entre deux individus ayant au moins un ancêtre commun. Dans cette situation, l'homme et la femme ont un risque plus grand d'avoir reçu de leur ancêtre commun, à un locus donné, un allèle identique et d'avoir des enfants homozygotes. Le coefficient de consanguinité définit la probabilité que les enfants de cette union reçoivent effectivement deux fois le même allèle.

27 27 HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X Dans ce mode d'hérédité, l'allèle morbide se comporte comme un caractère récessif. Les femmes hétérozygotes ne sont pas atteintes mais peuvent transmettre la maladie; elles sont dites conductrices de la maladie. La maladie ne se manifeste que chez les sujets de sexe masculin (XY) ne possédant qu'une seule copie du gène (sujets hémizygotes).

28 28 HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X Caractéristique de l'hérédité RLX Seuls les garçons sont atteints. Dans les formes familiales, les sujets mâles atteints se retrouvent uniquement dans la lignée maternelle. Il n'y a aucun sujet atteint dans la lignée paternelle et l'on n'observe jamais de transmission père-fils.

29 29 HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X Caractéristique de l'hérédité RLX Les risques pour une femme conductrice sont les suivants : un garçon sur deux est atteint. une fille sur deux est conductrice. si un homme atteint se reproduit, aucun de ses enfants n'est malade mais toutes ses filles sont conductrices.

30 30 HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X Caractéristique hérédité RLX : Inactivation du chromosome X Dans chacune des cellules somatiques des femmes, les allèles d'un seul chromosome X sont fonctionnels; ceux portés par l'autre chromosome X sont pratiquement tous inactivés. L'inactivation d'un des chromosomes X se fait au hasard, à un stade précoce de l'embryogenèse.

31 31 Caractéristique hérédité RLX : Inactivation du chromosome X Chez une femme hétérozygote pour une maladie RLX, l'inactivation peut toucher soit le chromosome porteur de l'allèle muté soit celui porteur de l'allèle sain. La répartition aléatoire des X actifs dans tous les tissus explique la variabilité d'expression de l'allèle muté qui peut entraîner des anomalies biologiques (voire cliniques) chez les conductrices. HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X

32 32 HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X Dans la transmission DLX, l'allèle morbide se comporte comme un caractère dominant et se manifeste aussi bien chez les garçons hémizygotes que chez les filles hétérozygotes (souvent à un degré de gravité moindre).

33 33 HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X Caractéristique hérédité DLX Les deux sexes peuvent être touchés par la maladie En général, les filles hétérozygotes sont moins sévèrement malades que les garçons Les femmes atteintes peuvent transmettre leur maladie aux enfants des deux sexes avec un risque de 1/2 Dans la descendance d'un homme atteint toutes les filles reçoivent le gène muté; en revanche, il n'y a jamais de garçon atteint (pas de transmission père-fils)

34 34 HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE Les maladies mitochondriales résultent de défauts au niveau des mitochondries (présentes dans toutes les cellules du corps à lexception des globules rouges). Les cellules les plus affectées sont celles du cerveau, du cœur, du foie, des muscles, du rein et du système respiratoire (les tissus ayant le plus grand besoin énergétique). En fonction des cellules qui sont affectées, les symptômes peuvent être très différents.

35 35 HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE Les mitochondries sont exclusivement dorigine maternelle. Si lensemble des mitochdondries dune cellule sont anormales, on parle dhomoplasmie. Si seules quelques mitochondries sont anormales dans une cellule, on parlera dhétéroplasmie. Lâge de déclenchement de la pathologie, sa sévérité et les symptômes observés dépendent du pourcentage de mitochondries anormales dans un tissu donné.

36 36 A B D C E F G

37 37 AD AR DLX RLX LY Mito

38 38 ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS Les éléments du génome peuvent être classés suivant leur répétitivité : 1.Les séquences uniques : gènes uniques et petites familles de gènes (1-10 copies). 2. Les séquences répétées en tandem. Selon la taille moyenne du bloc répété, on définit trois sous-groupes : satellite, minisatellite et microsatellite. 3. Les séquences répétées dispersées (L1, Alu…)

39 39 ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS Alu280 pb + copies tronquées à de copies L16,1 kb + copies tronquées à copies MERquelques centaines de pb à copies THE-1environ 2,3 kbenviron HERV6 à 10 kilobasesquelques milliers ADN satellite (blocs de 100 kb à plusieurs Mb) Satellite 2 et 35 pbTous les chromosomes Satellite pbHétérochromatine centromérique Alpha171 pbHétérochromatine centromérique Bêta68 pbHétérochromatine centromérique ADN minisatellite (blocs de 0,1 à 20 kb) Télomères6 pbTous les télomères Microsatellite1-4 pbTous les chromosomes

40 40 ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS Les séquences L1 Il existe un nombre limité de familles LINES dans chaque espèce animale et il existe une homologie entre les espèces. La famille humaine L1 a plus de 10 3 copies complètes d'une taille de 6.1 kb, et cinq fois plus de copies tronquées. L1 constitue environ 4 % du génome humain. L1 s'est d'abord appelé Kpn car il contient 4 sites de restriction Kpn qui génèrent 3 fragments de 1.2, 1.5 et 1.8 kb. L1 est transcrit par l'ARN polymérase 2, responsable de la transcription des ARNm. On retrouve l'ARNm de L1 dans les lignées cellulaires embryonnaires. L1 est un élément mobile du génome, un rétrotransposon.

41 41 ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS LADN satellite Au moins 10 % de l'ADN du génome humain consiste en longues portions de séquences répétées, arrangées en tandem tête à queue, appelées satellites. Les séquences monomériques sont souvent divergentes (parfois 50 %), mais elles sont arrangées en unités répétitives de second ordre plus conservées (de 0.1 à 2.5 % de variabilité). On les appelle satellites car ils sont séparés du reste de l'ADN génomique par des gradients de densité. On classifie les satellites en micro-satellites, mini-satellites et satellites proprement dits.

42 42 ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS Les microsatellites et les minisatellites Les micro- et minisatellites ont une localisation chromosomique ubiquitaire. Ils sont aussi souvent baptisés Variable Number of Tandemly Repeated sequences (VNTR). Dans ce type de satellite, le nombre de répétitions varie d'un individu à un autre et les éléments sont hérités de manière codominante. A cause de leur grand nombre et de leur grande variabilité, on s'en sert pour effectuer les analyses de liaison génétique.

43 43 ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS Centromères Les satellites alpha se retrouvent dans les centromères des chromosomes. Ce sont des séquences très conservées entre les espèces. Ils sont caractérisés par la présence d'une séquence particulière : (GGAAT)n. La structure des duplex et des simples brins des répétitions TGGAA est tout à fait particulière. Il a été montré par NMR que les bases nucléiques s'empilent l'une sur l'autre en resserrant l'hélice et en exposant leurs groupes hydrophiles. Cette structure particulière permettrait de lier des protéines spécifiques du centromère.

44 44 ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS Télomères Les bouts des chromosomes humains sont faits d'éléments répétés contenant le motif (TTAGGG)n. Des répétitions télomériques sont perdues au cours de chaque cycle cellulaire, qui sont compensées par l'activité de la télomérase.

45 45

46 46 ANOMALIES CHROMOSOMIQUES Les anomalies constitutionnelles sont présentes dès la conception ou se forment lors des premières divisions du zygote. On distingue classiquement les anomalies de nombre qui résultent dune anomalie de la fécondation ou dune mauvaise répartition des chromosomes lors dune division cellulaire, et les anomalies de structure qui impliquent une ou plusieurs cassures chromosomiques suivies dun recollement anormal.

47 47 ANOMALIES CHROMOSOMIQUES Lexistence dune très forte sélection de la conception à la naissance est évidente. Cette sélection porte essentiellement sur les anomalies des autosomes, à lexception de la monosomie X. Dans les avortements du 1er trimestre, qui représentent 15% des grossesses reconnues, la proportion danomalies chromosomiques est de 60%. Elle nest plus que de 5% dans les avortements tardifs et chez les enfants mort-nés.

48 48 ANOMALIES CHROMOSOMIQUES A la naissance 0,6 à 0,9% des enfants vivants sont porteurs dune anomalie chromosomique. Les anomalies de nombre les plus fréquentes à la naissance sont les caryotypes 47,XXX, 47,XXY et 47,XYY (environ 1p.1000 naissances du sexe concerné) pour les gonosomes et les trisomies, surtout du 21 (1,4p.1000 dont 1,2 de tri 21) pour les autosomes.

49 49 ANOMALIES DE NOMBRE Elles peuvent être homogènes, présentes dans toutes les cellules de lorganisme, ou en mosaïque. Lorsquelles sont homogènes elles résultent le plus souvent d'une non-disjonction méiotique et peuvent se traduire par une trisomie (présence dun chromosome normal surnuméraire) ou une monosomie (perte dun chromosome). On parle alors daneuploïdie.

50 50 ANOMALIES DE NOMBRE Une non-disjonction est définie par le fait que deux chromosomes migrent vers le même pôle lors de lanaphase et passent ensemble dans la même cellule fille, au lieu de migrer chacun dans une cellule fille. Cette non-disjonction peut se produire lors dune division méiotique maternelle ou paternelle.

51 ANOMALIES DE STRUCTURE Les anomalies de structure sont la conséquence de cassures chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux. Par définition les trisomies et les monosomies partielles résultent de remaniements de structure. Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome ou deux chromosomes, homologues ou non homologues, parfois davantage. 51

52 52 ANOMALIES DE STRUCTURE Elles peuvent être équilibrées ou non équilibrées. Les anomalies équilibrées nentraînent pas de déséquilibre du matériel chromosomique et nont habituellement pas deffet phénotypique. Une situation très particulière est celle où la cassure en interrompant un gène entraîne une maladie génétique correspondante.

53 ANOMALIES D'UN CHROMOSOME 53 Délétions (del) Elles résultent dune cassure chromosomique avec perte du segment distal (délétion terminale), ou de deux cassures sur un même bras chromosomique avec perte du segment intercalaire (délétion intercalaire). Les délétions terminales supposent un mécanisme de restitution dun télomère pour assurer la stabilisation du chromosome. Chromosomes en anneau (r) Ils résultent dune cassure à chaque extrémité dun chromosome suivie par un recollement avec perte des segments distaux. Les structures en anneau sont assimilables à une double délétion.

54 54 ANOMALIES D'UN CHROMOSOME Inversions (inv) Elles sont dues à deux cassures sur le même chromosome, suivies de recollement après inversion du segment intermédiaire. Elles sont dites péricentriques si le centromère est compris dans le segment intermédiaire. Elles sont dites paracentriques si les deux cassures se sont produites sur le même bras chromosomique. Isochromosomes (i) Un isochromosome est un chromosome anormal formé de deux bras longs ou de deux bras courts d'un même chromosome avec perte de lautre bras. Un isochromosome peut remplacer un chromosome normal, ou coexister avec les deux chromosomes normaux de la même paire réalisant alors une tétrasomie pour le bras dupliqué.

55 ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES 55 Translocations Une translocation est caractérisée par deux cassures sur deux chromosomes différents, le plus souvent non-homologues, et recollement après échange des segments distaux. On distingue deux formes majeures de translocations : les translocations robertsoniennes et les translocations réciproques. Ces translocations peuvent être équilibrées ou non équilibrées. Elles peuvent survenir de novo ou être transmises.

56 ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES 56 Translocations robertsoniennes (rob) Elles se produisent entre chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21 et 22) par fusion centrique ou, le plus souvent, par cassures dans les régions juxtacentromériques. Les translocations robertsoniennes entraînent la perte apparente dun centromère et donc un caryotype à 45 chromosomes dans leur forme équilibrée.

57 ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES 57 Translocations réciproques (t) Ces translocations sont dues à des échanges de segments chromosomiques entre deux chromosomes, les points de cassure s'étant produits ailleurs que dans les régions juxta-centromériques des acrocentriques. Les porteurs d'une translocation réciproque équilibrée peuvent former des gamètes normaux ou équilibrés par ségrégation méiotique de type alterne qui est la plus fréquente.

58 58 ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES Les insertions (ins) Elles se traduisent par le transfert d'un segment intercalaire à l'intérieur d'un autre bras chromosomique. Elles résultent d'un mécanisme à trois cassures, deux sur le chromosome donneur et une sur le chromosome receveur. Les chromosomes donneur et receveur peuvent être un seul et même chromosome (insertion intrachromosomique). Le segment inséré peut conserver son orientation par rapport au centromère ou prendre une orientation inverse.

59 SITES FRAGILES 59 On observe chez certains individus une zone de fragilité constitutionnelle localisée sur un autosome donné. Ces zones de fragilité se transmettent comme un caractère dominant et n'ont pas d'effet phénotypique connu. Les autosomes et les sites les plus souvent observés sont : 2q11, 10q23, 10q25, 11q13, 16p12, 16q22, 17p12, 20p11. Le cas du chromosome X avec le site en Xq27.3 est très particulier du fait de son effet phénotypique. Il est une des causes majeures de retard mental chez le garçon. L'expression de ces sites fragiles varie avec les conditions de culture.


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