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Génétique Médicale P2 Hérédité mendélienne Cours du 5 novembre 2012 (3 séries de diapos) Série 3 Pr E. Tournier-Lasserve (Tel: 01 49 95 86 23)

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1 Génétique Médicale P2 Hérédité mendélienne Cours du 5 novembre 2012 (3 séries de diapos) Série 3 Pr E. Tournier-Lasserve (Tel: )

2 Mutation dun gène situé sur lX manifestations constantes chez le garçon (qui est hémizygote pour les gènes portés par le chromosome X) Chez les filles manifestations seulement si les 2 copies du gène sont mutées (filles homozygotes) En réalité dans certaines maladies récessives liées à lX détection possible des femmes hétérozygotes du fait de lexistence du phénomène de « lyonisation » de lX (répartition aléatoire des X actifs dans les différents tissus) MALADIES RÉCESSIVES LIÉES À LX

3 Transmission dune maladie récessive liée à lX Mariage dune femme saine mais conductrice avec un homme normal

4 Transmission dune maladie récessive liée à lX Mariage dune femme normale et dun homme malade

5 Maladie récessive liée à l X

6 Maladies récessives liée à l X Exemple de familles vues en consultation **** *** 3 familles atteintes dune forme récessive liée à lX de syndrome de Moyamoya Dans une de ces 3 familles, présentation de type cas sporadique

7 MALADIES RÉCESSIVES LIÉES À LX Critères de reconnaissance Seuls les garçons sont atteints Les sujets males atteints sont uniquement dans la lignée maternelle Aucun sujet atteint dans la lignée paternelle Jamais de transmission père-fils Les femmes hétérozygotes sont non atteintes mais conductrices

8 Myopathie de Duchenne / gène de la dystrophine Un exemple de maladie récessive liée à lX

9 Hémophilie A / déficit en facteur VIII Un exemple de maladie récessive liée à lX Hémarthrose du genou Hématomes de lavant bras

10 MALADIES DOMINANTES LIÉES À LX Critères de reconnaissance Lallèle morbide qui est dominant se manifeste aussi bien chez les garçons (hémizygotes) que chez les filles hétérozygotes (souvent à un moindre degré) Les 2 sexes sont atteints Les femmes atteintes peuvent transmettre la maladie à la moitié de leurs enfants, filles commes garçons) Dans la descendance dun homme atteint, toutes les filles sont atteintes mais aucun garçon nest atteint.

11 Transmission dune maladie dominante liée à lX Mariage dune femme malade et dun homme normal

12 Transmission dune maladie dominante liée à lX Mariage dun homme malade et dune femme normale

13 Rôle de la mitochondrie +++ dans la phosphorylation oxydative, oxydation acides gras, acides carboxyliques, acides aminés production ATP (énergie) ADN mitochondrial 16Kb codant entre autres pour 13 protéines impliquées dans la phosphorylation oxydative Petit nombre de maladies liées à des mutations de lADN mitochondrial ADN mitochondrial transmis uniquement par mère +++ HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE

14 « Mutabilité » de lADN mitochondrial est 10 fois plus élevée que celle de lADN génomique Plusieurs mitochondries dans une même cellule hétérogénéité potentielle dans composition en ADN hétéroplasmie mitochondriale La proportion de molécules mutées peut varier dune cellule à lautre et dun tissu à lautre variabilité phénotype Exemples : - LEBER (neuropathie optique) - MERRF (épilepsie, démence, ataxie, myopathie) - MELAS HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE suite

15 HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE Un exemple darbre généalogique Dans les maladies dues à une mutation de lADN mitochondrial, seules les femmes peuvent transmettre la maladie à leurs descendants (filles ou garçons) Du fait de lhétéroplasmie, la pénétrance est souvent incomplète

16 Gène soumis à « empreinte » : gène dont lexpression dépend de l origine parentale (paternelle ou maternelle) du gène empreinte tissu spécifique (placenta) empreinte spécifique dune période donnée (développement embryonnaire) empreinte parentale et maladies : une seule copie du gène est active soit perte de lexpression de lallèle actif (par délétion,…) soit expression anormale de lallèle normalement silencieux Empreinte génomique

17 Empreinte génomique et maladies Lexemple des syndromes de Prader Willi et Angelman Prader-Willi Hypotonie +++ Retard mental modéré Hypogénitalisme Obésité +++ Angelman Retard mental sévère Epilepsie Ataxie Troubles comportement Une délétion de la même région du ch 15, selon quelle est héritée de la mère ou du père, conduit à 2 phénotypes différents Région du chromosome 15 soumise à empreinte Les gènes impliqués dans le Prader-Willi sont des gènes qui sont actifs uniquement sur la copie paternelle Ceux impliqués dans lAngelman sont actifs uniquement sur la copie maternelle

18 Au total Savoir reconnaître le caractère génétique: dessin de larbre systématique +++ Savoir reconnaître le mode de transmission, car le risque de récurrence est très différent selon le mode de transmission Une maladie génétique peut se présenter comme un cas sporadique +++ Le cas particulier des conductrices dans les maladies récessives liées à lX


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