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Maladies autosomiques dominantes Génétique Médicale Cours du 6 novembre 2012 (4 séries de diapos) Série 1 Pr E. Tournier-Lasserve (Enseignant responsable.

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1 Maladies autosomiques dominantes Génétique Médicale Cours du 6 novembre 2012 (4 séries de diapos) Série 1 Pr E. Tournier-Lasserve (Enseignant responsable de lenseignement de Génétique médicale) Tel: ) Références: Cours de génétique médicale du Collège des Enseignants de génétique / Masson Fiches Orphanet des Maladies abordées durant le cours /

2 Maladies autosomiques dominantes 4 exemples de maladies affectant le système nerveux 40 % des maladies monogéniques saccompagnent dune atteinte du système nerveux Maladies neurologiques rares existant uniquement sous une forme monogénique: Huntington, CADASIL, Collagénopathies COL4A1… Maladies neurologiques fréquentes dans lesquelles une toute petite proportion des patients sont atteints dune forme héréditaire monogénique: maladie dAlzheimer, maladie de Parkinson, migraine hémiplégique familiale …

3 Maladies autosomiques dominantes Plan du cours Chorée de Huntington: un exemple de maladie rare autosomique dominante de ladulte appartenant au groupe des maladies à triplets Collagénopathies COL4A1: un exemple de maladie rare très variable dans son âge de début (du fetus à ladulte) et ses symptômes Maladie dAlzheimer: un exemple de maladie existant sous une forme NON monogénique FRÉQUENTE, multifactorielle et sous une forme MONOGÉNIQUE TRÈS RARE Migraine hémiplégique familiale: un autre exemple de maladie existant sous une forme sporadique, non génétique et sous une autosomique dominante très rare

4 Maladies à triplets Identification au cours des 10 dernières années dun nouveau type de mutations appelées mutations instables ou dynamiques Répétitions de trinucléotides dont le nombre varie dune génération à lautre dans les familles (quelques répétitions à plusieurs centaines) Répétitions situées soit dans régions non codantes (triplets CGG / CTG / GAA) soit dans des régions codantes (triplets CAG codant pour la glutamine ou GCG codant pour lalanine) Laugmentation de longueur avec le nombre de générations est responsable dun phénomène danticipation, ie un début plus précoce ou une sévérité accrue au fil des générations

5 Maladies à triplets: quelques exemples CGGGCGCAGGAACTG X-fragile Ataxie de Friedreich Huntington OPMD Maladie de Steinert Glutamine La grande majorité de ces maladies sont neurologiques

6 Phénomène danticipation Début de plus en plus précoce au fil des générations et/ou sévérité accrue au fil des générations

7 Maladies à triplets de type CAG (polyglutamine) Le plus souvent quelques dizaines de répétitions CAG traduites en polyglutamine Maladies neurodégénératives autosomiques dominantes Chorée de Huntington Plusieurs ataxies spino-cérébelleuses: SCA1, 2, 6, 7, 17 …

8 Chorée de Huntington Un exemple de maladies à triplets

9 Maladie / Chorée de Huntington Maladie neurodégénérative Autosomique dominante Maladie rare: 2 / en Europe Perte neuronale dabord dans le striatum puis diffuse, entrainant une atrophie cérébrale ++

10 Chorée de Huntington: clinique Début très insidieux, vers ans le plus souvent, mais il existe des formes juvéniles (avant 20 ans) Troubles du comportement, modification du caractère, problèmes de concentration, troubles de lhumeur, dépression, difficultés dans le milieu professionnel Altération des fonctions supérieures évoluant vers une démence Mouvements involontaires choréiques de la face et des membres (chorée) Arbre généalogique de la famille +++

11 Maladie de Huntington Maladie autosomique dominante avec effet danticipation Décès à 60 ans dément Cas typique 48 ans 35 ans Cas « sporadique » du fait dune anticipation importante

12 Maladie de Huntington et anticipation Age de début de plus en plus précoce au fil des générations Ceci dautant plus que lexpansion est transmise par le père, du fait dune instabilité beaucoup plus grande de lamplification du CAG dans les méioses paternelles, avec accroissement important de la taille de lexpansion Existence de cas juvéniles (avant 20 ans) présentant des manifestations cliniques avant même que le père nait présenté de trouble clinique (anticipation ++) Attention même si cette corrélation entre nombre de triplets CAG et âge de début est indiscutable lorsquon analyse un groupe de patients, il nya aucun moyen de prédire lâge de début chez un sujet dont on connaît le nombre de CAG

13 Maladie de Huntington: Bases moléculaires Gène codant pour la huntingtine, situé sur le chromosome 4 Expansion dun trinucléotide instable CAG dans le premier exon de ce gène Taille des allèles normaux: 6 à 35 répétitions CAG Taille des allèles pathologiques: 36 à 180 répétitions CAG Attention les patients porteurs de 36 à 40 répétitions seront le plus souvent atteints de MH mais sont parfois asymptomatiques jusquà un âge avancé.

14 Expansion de triplets Mise en évidence sur un gel dacrylamide 123 Amplification par PCR de lexon 1 contenant la répétition CAG / électrophorèse des amplifiats dans un gel avec un marqueur de taille Piste 1: sujet porteur dun allèle normal à létat homozygote Piste 2 : sujet hétérozygote porteur de 2 allèles normaux Piste 3: sujet porteur dun allèle normal et dun allèle amplifié de taille anormale Allèle anormal Allèle normal

15 Maladie de Huntington: prise en charge Difficulté du diagnostic au début +++ errance diagnostique Importance de bien recueillir les antécédents familiaux (arbre généalogique +++) Pas de traitement étiopathogénique Traitement symptomatique des mouvements anormaux, de la dépression Prise en charge médico sociale, aide à la famille, rôle des associations +++ Importance du conseil génétique

16 Maladie de Huntington Test génétiques, indications et précautions +++ Permet de confirmer le diagnostic chez un sujet malade Diagnostic présymptomatique : PRUDENCE ++++ Diagnostic anténatal: le problème du parent à risque encore asymptomatique qui ne souhaite pas connaître son statut Possibilité de diagnostic préimplantatoire

17 Maladie de Huntington: Diagnostic présymptomatique PRUDENCE Sujet adulte, à risque, cliniquement indemne, souhaitant connaître son statut En labsence de thérapeutique, à ne pratiquer que chez des sujets dont les motivations ont été bien élaborées, dans le cadre dune consultation multidisciplinaire agréée, au cours dune procédure se déroulant sur plusieurs mois. Aucun bénéfice chez un mineur Souhait denfant chez un sujet à risque / le problème du diagnostic chez un présymptomatique +++ / diagnostic prénatal / diagnostic préimplantatoire


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