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Génétique Médicale L3 Hérédité mendélienne Cours du 5 novembre 2012 (3 séries de diapos) Série 2 Pr E. Tournier-Lasserve (Tel: 01 49 95 86 23)

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1 Génétique Médicale L3 Hérédité mendélienne Cours du 5 novembre 2012 (3 séries de diapos) Série 2 Pr E. Tournier-Lasserve (Tel: )

2 Expressivité variable : variabilité du degré ou du type de latteinte dun sujet à lautre au sein dune même famille Exemple: Neurofibromatose Maladie dominante et expressivité

3 Neurofibromatose de type 1 Un exemple de maladie dominante à expressivité variable Neurofibromes multiples du tronc Neurofibrome volumineux Une des plus fréquentes maladies AD Taches café au lait / Neurofibromes Expressivité très variable Gène NF1 gène suppresseur de tumeur

4 Sujet atteint dont les 2 parents sont sains et non porteurs de la mutation Dans lun des gamètes dun des 2 parents est apparue une mutation Dans la descendance du sujet atteint caractère habituel du mode de transmission dominant exemples: -Achondroplasie - Neurofibromatose Mutations récentes / mutations de novo / néomutations

5 Maladie dominante Maladie dominante mutation de novo ** ****

6 Achondroplasie: un exemple de mutation de novo

7 Maladie dominante Maladie dominante Décès prématuré du parent transmetteur 30 ans

8 Maladie dominante Maladie dominante Mosaique gonadique ** **** ****

9 Suspicion : 2 enfants atteints dune maladie autosomique dominante à pénétrance complète alors quaucun des 2 parents nest atteint Mécanisme : un des 2 parents est porteur dun clone de cellules germinales qui portent la mutation (mosaïque germinale) MOSAIQUE GONADIQUE

10 La maladie de Steinert, maladie dominante avec anticipation Un exemple de maladie à triplets Dystrophie myotonique Cœur + cataracte Début de plus en plus précoce au fil des générations Amplification dun triplet CTG dans région 3 du gène

11 - Rare +++ dans limmense majorité des cas, un sujet malade Aa se marie avec un sujet sain aa - Le croisement dun sujet Aa avec un autre sujet Aa aboutit à la naissance 1 fois sur 4 dun sujet homozygote AA - Le phénotype dun sujet homozygote pour un allèle dominant AA peut être identique à celui dun sujet hétérozygote, ou plus sévère. Maladie autosomique dominante Phénotype dun homozygote ?

12 MÉCANISMES DE LA DOMINANCE Mutation perte de fonction: seul lallèle normal fonctionne mais la quantité de protéine fournie est insuffisante (ex de lhypercholestérolémie familiale) Mutation gain de fonction: la protéine issue de lallèle muté fonctionne différemment de la protéine normale. La fonction de la protéine mutée peut être amplifiée, déréglée, toxique ou complètement nouvelle pour la cellule (ex: chorée de Huntington). Mutation dominante négative: la protéine mutée interfère avec la fonction de la protéine normale (ex: ostéogenèse imparfaite Gène col1)

13 Transmission dune maladie autosomique récessive Maladie autosomique récessive: les sujets malades sont homozygotes pour une mutation délétère ou hétérozygotes composites (chacun des 2 allèles porte une mutation délétère différente) ; les sujets hétérozygotes pour cette mutation sont phénotypiquement sains

14 Maladie récessive Maladie récessive Cas évident dune famille consanguine La consanguinité augmente le risque de maladie récessive

15 Maladie récessive Maladie récessive La plupart des familles en Europe ne sont pas consanguines

16 Les sujets malades sont homozygotes pour la mutation délétère ou hétérozygotes composites; les sujets hétérozygotes porteurs dun seul allèle muté sont phénotypiquement sains Critères de reconnaissance - un sujet malade a, dans limmense majorité des cas, 2 parents sains - les 2 parents sont hétérozygotes - les 2 sexes sont également atteints - 1/4 de la fratrie est malade - excès mariages consanguins (pas toujours) Maladies autosomiques récessives et consanguinité - probabilité davoir un enfant atteint / calcul de risque en fonction du coefficient de consanguinité MALADIES AUTOSOMIQUES RÉCESSIVES

17 - Dans la très grande majorité des cas, un sujet homozygote pour une mutation délétère épouse un sujet non porteur de la mutation et donc la descendance est saine - Plus rarement, un sujet malade peut se marier avec un hétérozygote ; dans ce cas la moitié des enfants seront atteints (ne pas confondre avec une maladie dominante) - Parfois, 2 sujets atteints peuvent se marier (exceptionnel): ex : couple de sourds / soit tous les enfants sont atteints, parfois tous les enfants sont sains (hétérogénéité génétique / loci ) Descendance dun sujet atteint dune maladie AR


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