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Les affections mendéliennes Modes de transmission Touchent ~ 1% de la population autosomique dominant autosomique récessif récessif lié à lX dominant lié

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1 Les affections mendéliennes Modes de transmission Touchent ~ 1% de la population autosomique dominant autosomique récessif récessif lié à lX dominant lié à lX mitochondrial Atteinte du SNC dans plus de 40% Hémochromatose 2/1000 Mucoviscidose : 1/2500 Maladie de Wilson : 1/ Fréquence très variable dune maladie à lautre

2 Les affections mendéliennes Nombre élevé de maladies différentes :

3 Les affections mendéliennes

4 Symboles généalogiques 123 IV ? masculin féminin indéterminé sexes 3 garçons 2 filles 6 enfants Femme conductrice dune maladie liée à lX Sujets examinés sains Sujets atteints Sujets décédés Proposant Grossesse en cours Fausse couche Sujet adopté Ordre de figuration 2 garçons, 3 filles Jumeaux monozygotes Jumeaux dizygotes Zygotisme incertain Mariage Union illégitime puis mariage consanguin Couple sans descendants Individus hétérozygotes pour une maladie récessive

5 Exemple de maladies autosomiques dominantes Hypercholestérolémie familiale (récepteur LDL cholestérol) Syndrome de Marfan (gène de la fibrilline) Achondroplasie (FGFR3) Neurofibromatosetype I (NF1) Maladie de Huntington (HD, …) Maladie de Steinert (DMPK) Ostéogénèse imparfaite (collagène type I) Polykystose rénale (PKD1, PKD2) Porphyries Maladie de Charcot-Marie de type 1

6 Transmission Autosomique Dominante Dominant : caractère qui exprime son phénotype lorsquil est présent à létat hétérozygote aussi bien quhomozygote

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8 1.Un sujet malade a un parent malade (sauf mutation de novo) 2.La transmission est verticale sans saut de génération : la maladie est transmise directement du père ou de la mère à son enfant 3.La proportion de sujets malades est identiques dans les deux sexes 4.La descendance de sujets sains est indemne 5.Un sujet malade (hétérozygote) et un sujet normal auront une descendance ~ 50% denfants malades 6. Un sujet homozygote ne peut provenir que de deux parents atteints Lois de la transmission AD Aa x aa AaAa AaAa aa a A a a Aa x Aa AaAa AA aa aAaA a A a A

9 Notion de Pléiotropie Une mutation unique peut provoquer des anomalies de plusieurs organes ou tissus, parfois sans lien apparent ex :Syndrome de Marfan du à des mutations du gène de la fibrilline (protéine de la matrice extracellulaire) Anomalies cardiovasculaires Anomalies oculaires Anomalies squelettiques

10 Pléiotropie : maladie de Wilson Excrétion anormale du cuivre qui saccumule dans les tissus

11 Notion de pénétrance Pénétrance = Nombre dindividus phénotypiquement atteints Nombre dindividus génotypiquement atteints Complète dans certaines maladies : - Syndrome de Marfan - Polypose rectolique - Sphérocytose… à condition de rechercher précisément le phénotype Incomplète dans dautres maladies - Neurofibromatose de type 1, - Polydactylie… possibilité de sauts de génération Dépendante de lâge : ex maladie de Huntington

12 Pénétrance incomplète Exemple darbre Pénétrance = 6/12 = 50 % Individus porteurs asymptomatiques

13 Pénétrance dépendante de lâge Exemple de la maladie de Huntington Pénétrance (%) Age (années)

14 Expressivité variable 1.Quantitative Ex : sévérité variable de la neurofibromatose de Recklinghausen " tâches de café au lait" Illustration originale de Von Recklinghausen en 1882

15 Expressivité variable 2.Qualitative Tâches de café au lait> 90% Aspect en peau de chagrin de la région axillaire> 90% Neurofibromatomes> 90% Nodules de liris> 90% Leucémies ou cancersfréquentes Retard mental 40% Macrocranie 27% Petite taille 16% Tumeurs du SNC<10%

16 Expressivité variable 3.Selon le sexe Ex : calvitie Trait mendélien autosomique dominant chez lhomme récessif chez la femme influencé par les hormones (mécanisme biochimique complexe) Sexe Calvitie Normal HommeBB, Bbbb Femme BBBb, bb

17 Expressivité variable 3.Selon le sexe, lié à lX Ex : Daltonisme, Hémophilie Gènes liès au sexe situés sur le chromosome X + = Vision Normale (Dominant) o = Daltonisme (Récessif) SexeDaltonisme Vision Normale HommeXoYXoYX+YX+Y FemmeXoXoXoXo X + X + X + X o

18 Expressivité variable 4.Selon le sexe du parent atteint (empreinte parentale) Dystrophie myotonique de Steinert Maladie de Huntington Transmission maternelle des formes néonatales Transmission paternelle des formes juvéniles Délétion 15q11-q13 Paternelle : Syndrome de Prader-Willi Maternelle : Syndrome dAngelman - Début âge adulte : myopathie, myotonie, calvitie, cataracte, hypogonadisme, troubles cardiaques - Forme congénitale : détresse respiratoire à la naissance, diplégie faciale, hypotonie et développement moteur retardé, retard mental, difficultés dalimentation)

19 Empreinte parentale Un gène est soumis à empreinte lorsque l'expression de ce gène dépend de son origine parentale (maternelle ou paternelle). Un gène peut être soumis à empreinte seulement dans un tissu particulier (par exemple uniquement dans le placenta) ou à un moment particulier (par exemple au cours du dévelopement embryonnaire). Les gènes soumis à empreinte sont le plus souvent regroupés dans des domaines chromatiniens contrôlés par un centre d'inactivation. On connaît actuellement chez l'homme plus de 30 gènes soumis à empreinte parentale, et on estime qu'il en existe probablement dix fois plus. Il existe, chez un individu diploïde, une disomie uniparentale (DUP) pour un chromosome ou un segment de chromosome lorsque les deux exemplaires de ce matériel ont été hérités d'un seul et même parent.

20 Cause : perte de fonction du gène UBE3A (expression maternelle) Del 15q11 maternelle (70%) disomie uniparentale paternelle (2%) Mutations dans UBE3A (20%) Mutations du centre dempreinte (<5%) Région 15q11-q13 Déficit mental sévère Langage absent Aspect joyeux, rires immotivés Ataxie, motricité saccadée Épilepsie Syndrome dAngelman 1/20000 Retard psychomoteur Retard de langage et dapprentissage Comportement alimentaire impulsif Hypotonie Hypogonadisme Syndrome de Prader-Willi 1/10000 Causes : perte de fonction des gènes PWS (expression paternelle) Del 15q11 paternelle (70%) disomie uniparentale maternelle (25%) Mutations du centre dempreinte (<5%)

21 Chromosome 15 Maternal expression domain Paternal expression domain ZNF127 NDN SNRPN UBE3A GABRB3 ATP10C GABRA5 GABRG3 IPW OCA2 HERC2 APBA2 Région de délétion-duplication 15q11-q13 ~4.5-5 Mb

22 Buiting, Am J Hum Genet, 2001 Exemple de transmission Famille avec une disruption du centre dempreinte responsable dun Syndrome dAngelman

23 Expressivité variable 5.Influence du milieu Hypercholestérolémie familiale : maladie AD due à une anomalie du récepteur aux LDL (low density proteins) Hétérozygotes (>1/1000) - Augmentation dun facteur 2 du cholestérol dans les LDL - Xanthomes tendineux - Risque élevé de décès par infarctus Prévention des complications cardiaques par régime et traitement hypocholestérolémiant Homozygotes (1/10 6 ) - Manifestations + sévères avec décès avant 30 ans (infarctus du myocarde) - Amélioration partielle par un traitement préventif

24 Expressivité variable 6.Influence dautres gènes = épistasie Effet génétique résultant de linteraction entre 2 gènes non homologues pour lexpression dun caractère. Cet effet peut être additif ou de dominance Un allèle à un locus peut masquer ou modifier le caractère dun allèle à un autre locus. Ex : Drépanocytose : 1)Sexe : les femmes ont plus de HbS que les hommes 2)Certaines populations (Sénégal) ont moins de [HbS] intracellulaire que dautres (Benin, Cameroun) formes moins sévères de la maladie Cet effet est du à un polymorphisme (AT)x(T)y situé à 500 pb en amont du gène de la -globine qui lie plus ou moins fortement la protéine BP1 et influence ainsi le niveau dexpression du gène.

25 O phenotypeiiH genotype AB phenotypeI A I B H genotype Substance H Polysaccharide A (Enzyme dajout A) Polysaccharide B (Enzyme dajout B) hh genotypeBombay phenotype Équivalent au phénotype O Exemple dépistasie récessive : le rare groupe sanguin humain "bombay" A phenotypeI A iH genotype B phenotypeI B iH genotype

26 Mutations de novo +/+ +/+ +/+ +/++/++/+ +/++/++/++/++/++/+m/+ +/+m/+m/+ Ex de maladies où la proportion de néomutations est élevée : Achondroplasie (80%) Neurofibromatose de type 1 (50%) Maladie de Marfan (50%)

27 Mosaïques germinales Ex de maladies où un mosaïcisme germinal a été décrit : Ostéogénèse imparfaite Neurofibromatose 1 Myopathie de Duchenne +/++/+ +/++/+ +/++/+ +/++/++/++/++/++/+m/+ +/+m/+ Individu portant une mutation à létat mosaïque Mosaïque : présence de deux populations de cellules, lune étant porteuse dune mutation, lautre non

28 A létat déquilibre, la fréquence dune maladie dominante dans une population est stable car le nombre de porteurs de la mutation qui disparaissent en raison du désavantage sélectif est contre-balancé par ceux qui apparaissent par néomutation. Conséquence : dans une maladie grave qui altère la capacité à se reproduire, le taux de mutation est élevé dans une maladie grave qui ne modifie pas cette capacité, le taux de mutation est faible Taux de mutation

29 Maladie Taux de mutation / 10 6 gamète Maladie de Huntington Syndrome de Marfan Achondroplasie Neurofibromatose < Le taux de mutation : nest pas équivalent dans les 2 sexes augmente avec lâge paternel dans certaines maladies (Syndrome de Marfan, achondroplasie) Taux de mutation

30 M = (1-f) µ 2µ + Maladie Myopathie de Duchenne Hémophilie A Maladie de Lesch-Nyhan Fertilité des garçons % de néomutations (M) Fréquence du gène (p) Taux de mutation (M x p) 0 0,8 0 1 / 3 ~ 7% 1 / / / ~ 1 / / / La proportion de cas dus à une mutation récente peut être calculée grâce à la formule de Haldane : M = proportion de cas dus à une mutation récente f = fertilité des garçons atteints µ = taux de mutation des gamètes femelles = taux de mutation des gamètes mâles M = (1-f) 3 Si µ = (taux de mutation identique dans les 2 sexes) 1 3 Si f = 0 M = EX :

31 Effet fondateur Mutation survenue dans le passé chez un membre dun groupe (fondateur) et transmise au sein de la même population Conséquence : Toutes les personnes atteintes dans la population concernées sont porteuse de la même mutation La fréquence de la maladie peut être élevée dans la population concernée Exemple : Trois couples danglais arrivés en Nouvelles Angleterre en 1630 sont à lorigine de plus de 1000 cas de maladie de Huntington tracés sur 12 générations

32 Population 1 Population 2 Population 3 Population 4 Mutation Gènes Effet fondateur (suite)

33 Transmission Autosomique Récessive On distingue : Homozygotes vrais porteurs de gènes identiques par transmission mendéliennes Hétérozygotes composites porteurs de gènes iso-actifs (mutations différentes dun même gène entraînant le même phénotype Plus de 200 maladies autosomiques récessives résultent dun déficit enzymatique caractérisé. Récessif : caractère qui exprime son phénotype seulement lorsquil est présent à létat homozygote

34 Exemple de maladies autosomiques récessives Albinisme (plusieurs gènes) Mucoviscidose (CFTR) Drépanocytose (gène globine) Thalassémies (gènes ou globines) Hémochromatose (HFE) Maladie de Tay-Sachs (TSD=HexA) Maladie de Gaucher (glucocérébrosidase) Maladie de Wilson (ATP7B) Amyotrophie spinale progressive (SMN1, SMN2) Ataxie de Friedreich (FRDA1 = gène de la frataxine) La plupart des maladies métaboliques dues à des anomalies enzymatiques, ex :phénylcétonurie (PAH) * *

35 Transmission Autosomique Récessive

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37 Lois de la transmission AR 1.Lunion de deux hétérozygotes entraîne la naissance dun sujet atteint pour 4 naissances 2.La transmission est horizontale (natteint quune génération) les sujets atteints ont des parents normaux (hétérozygotes) 3.La maladie sexprime dans les deux sexes 4.La proportion dunions consanguines est élevée dans lascendance des sujets atteints (dans ces familles, le gène anormal à létat homozygote chez les atteints provient de lancêtre commun) Aa x Aa Aa AA aa aA a A a A

38 5.Lunion dun homozygote atteint avec un homozygote sain donne naissance à des enfants tous hétérozygotes 6. Lunion de deux sujets atteints entraîne la naissance denfants tous atteints AA x aa AaAa aAaA A A aa aa x aa aa a a a a AaAa aAaA Lois de la transmission AR

39 Le gène de la rousseur Transmission autosomique récessive pour la prédisposition à être roux Pénétrance incomplète Gène récepteur de la mélanocortine de type1 (MC1R) Dus à des variants de différents types de ce gène dont la fonction de signalisation est altérée Pénétrance dépend du variant : 3 variants de 0.79 Autre allèles pénétrance faible : 0.10 Hétérozygote : cheveux blonds

40 Teinte des cheveux en fonction des variants du gène MC1R chez des sujets indépendants

41 Loi de Hardy-Weinberg Établit une correspondance entre la fréquence des allèles et celle du génotype Fondée sur le fait que la probabilité de survenue de 2 évènements indépendants est le produit des probabilités de chaque événement. Soient 2 allèles : A de fréquence p a de fréquence q La distribution des génotypes dans une population est exprimée par : (p+q) 2 = 1 = p 2 +q pq Cette loi est vérifiée dans une population panmictique, sans mutation, sans migration q2q2 qp pq p2p2 p q q p

42 Application de la loi de Hardy-Weinberg Calcul de la fréquence des hétérozygotes Fréquence des hétérozygotes Pour une maladie autosomique récessive dont la fréquence est de 1 / q 2 = 1 / q = 1 / 100 doù p = car p + q = 1 Fréquence des hétérozygotes= 2 p q = 2 x 99 / 100 x 1 / 100 ~ 1 / 50 il y a donc 200 fois plus dhétérozygotes porteurs du gène anormal que dhomozygotes atteints ~

43 Application de la loi de Hardy-Weinberg Calcul de la fréquence des hétérozygotes Exemples: Maladie Mucoviscidose Albinisme Maladie de Wilson Fréquence du gène Fréquence des sujets atteints Fréquence des porteurs sains Nombre de porteurs / sujet atteint 1 / 50 1 / / / / / / 25 1 / / 200 Conséquences La suppression des homozygotes attents affecte peu la fréquence du gène dans la population car la plupart des gènes mutés sont portés par des hétérozygotes sains

44 Consanguinité Consanguin : issu de lunion de sujets apparentés Apparentés : sujets avec au moins un ancêtre commun Coefficient de consanguinité dun individu : probabilité pour que 2 gènes en un locus soient identiques Risque : avoir des enfants atteints dune maladie autosomique récessive Causes : - la plupart des gènes responsables daffections autosomiques récessives sont portés par des hétérozygotes sains - 2 apparentés ont plus de chance que 2 individus non apparentés dêtre porteurs de même allèle récessif

45 Type de mariage Père-fille / mère-fils Frère/Sœur Demi-frère/demi-sœur Oncle-nièce/tante-neveu Cousins germains Cousins issus de germains Cousins issus issus de germains 1/4 1/8 1/16 1/64 1/256 Coefficients de consanguinité des enfants La proportion denfants atteints nés dunions consanguines est plus élevée dans les maladies récessives dont le gène est rare (maladie de Wilson) que dans celles dont le gène est fréquent (mucoviscidose)

46 Distribution des maladies autosomiques récessives selon les groupes de population Anémie falciforme (drépanocytose) Mucoviscidose Phenylcétonurie -thalassémies Syndrome néphrotique congénital aspartylglucosaminurie Amish : Hypoplasie des cartilages et cheveux Juifs ashkénazes : Maladie de Tay-Sachs Maladie de Gaucher Dysautonomie familiale

47 Exemple de la mucoviscidose

48 Transmission Récessive liée à lX Trait déterminé par des gènes du chr X qui se manifeste à létat homozygote ou hémizygote Au moins 1/2000 enfants souffre dune affection liée au chr X Ex daffections récessives liées au chr X : - Myopathies de Duchenne et Becker (gène de la dystrophine) - Hémophilies A et B (gène de la facteurs VIII et IX de la coagulation) - Syndrome de lX fragile (FMR1) - Maladie de Lesh-Nyhan (HPRT1) - Choroïdérémie (CHM) - Déficit en G6PD (gène de la G6PD) - Adrénoleucodystrophie (ABCD1) - Dystrophie musculaire dEmery-Dreyfuss (Emerin, LMNA) - Daltonisme (OPN1MW, OPN1LW) - Diabète insipide néphrogénique (gène du récepteur de lAVP V2)

49 Transmission Récessive liée à lX

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51 Lois de la transmission récessive liée à lX X a X x XY XaXXaX XX XY X XaXa XY 1.Femme conductrice avec un homme sain XaYXaY 50% garçons atteints X a Y 50% garçons sains XY 50% filles conductrices X a X 50% filles non conductrices XX Les garçons atteints ont des mères conductrices (sauf en cas de néomutation) 2.Femme saine avec un homme atteint X a Y x XX XaXXaX XY Y XaXa XX XaXXaX 100% garçons sains XY 100% des filles conductrices X a X Pas de transmission père-fils

52 Lois de la transmission récessive liée à lX X a X x X a Y XaXaXaXa XaXXaX XY X XaXa XaXa Y 3.Femme conductrice avec un homme atteint (très rare) XaYXaY 50% garçons atteints X a Y 50% garçons sains XY 50% filles atteintes X a X a 50% filles conductrices X a X

53 Transmission récessive liée au chromosome X (suite) Atteinte beaucoup plus fréquente des hommes Si fréquence allèle X a = q fréquence des homes atteints = q (X a Y) fréquence des femmes atteintes = q 2 (X a X a ) Exemple : daltonisme q = 1/50 fréquence des hommes atteints = 1/50 fréquence des femmes atteintes = 1/2500 Situations particulières Femmes atteintes dans 3 situations: - Homozygotie (X a X a ) - Syndrome de Turner (X a O), testicule féminisant (X a Y) - Translocation X a ; autosome (inactivation du X normal)

54 Inactivation dun chromosome X chez la femme : phénomène de lyonisation Lyonisation (phénomène découvert par Mary Lyon) : Inactivation de la majeure partie dun des 2 chromosomes X de la femme- précoce (embryon) - aléatoire - indépendante dune cellule à lautre - définitive (le même chromosome X reste inactivé dans les cellules dérivant dune cellule où il a été initialement inactivé) Embryon Corpuscule de Barr (chr X inactivé) Zygote XX X X X X X X X X

55 - Mécanismes : Processus dinactivation initialisé au niveau dun centre de contrôle sur le bras long du chr X; lextrémité du bras court nest pas concernée. Mécanisme moléculaire fait intervenir la méthylation des cytosines au niveau de séquences CpG - Conséquences : Chaque femme constitue une mosaïque somatique (Proportion variable de cellules dans lesquelles lun ou lautre des 2 chr X est inactivé) Compensation de l effet de dosage génique Hommes 1 chrX activé / Femmes 1 chrX activé + 1 chrX inactivé Une femme conductrice peut manifester des symptômes dune maladie récessive liée à lX Ex : près de 10% des femmes conductrices pour la myopathie de Duchenne présentent des manifestations cliniques (hypertrophie des mollets, faiblesse musculaire) Inactivation dun chromosome X

56 Transmission Dominante liée à lX Trait porté par des gènes du chr X qui se manifeste aussi bien chez les hommes hémizygotes que chez les femmes hétérozygotes Très rare - Rachitisme résistant à la vitamine D (gène récepteur de la vitD) - Maladie de Charcot-Marie-Tooth dominante liée à lX (Cx32) - Syndrome Oro-facio-digital (OFD1) - Déficit en Ornithine transcarbamylase (OTC) Parfois létal chez le garçon - Incontinentia pigmenti

57 Transmission Dominante liée à lX

58 Lois de la transmission dominante liée à lX X a X x XY XaXXaX XX XY X XaXa XY 1.Femme atteinte avec un homme sain XaYXaY 50% garçons atteints X a Y 50% garçons sains XY 50% filles atteintes X a X 50% filles saines XX 50% des enfants atteints indépendamment de leur sexe 2.Femme saine avec un homme atteint X a Y x XX XaXXaX XY Y XaXa XX XaXXaX 100% garçons sains XY 100% des filles atteintes X a X Pas de transmission père-fils

59 Notion dhétérogénéité génétique et allélique 1.Hétérogénéité génétique Un même phénotype peut résulter de mutations de gènes différents situés à des loci distincts SCA1 SCA2 SCA3 SCA4 SCA6 SCA19/ SCA22 SCA26 SCA23 SCA25 SCA16 SCA8 DRPLA SCA12 SCA10 SCA11 SCA13 SCA14 SCA15 SCA27 SCA17 SCA18 SCA5/SCA20 SCA21 SCA7 Ex : loci responsables dataxies cérebelleuses AD

60 Notion dhétérogénéité génétique et allélique Ex : loci responsables de maladie de Charcot-Marie-Tooth Gènes Locus

61 Notion dhétérogénéité génétique et allèlique 1.Hétérogénéité allélique Différentes altérations dun même gène peuvent être resposables dun même phénotype Ex : Mucoviscidose (AR) : plus de 350 mutations connues du gène CFTR Myopathie de Duchenne (lié à lX) : plus de 150 mutations connues du gène DMD

62 Particularités des mutations alléliques dun gène 1.Un ou plusieurs phénotypes Un gène / un phénotype : DMD Myopathie de Duchenne mucoviscidose CFTR

63 Diversité phénotypique : un gène / plusieurs maladies 1.Un ou plusieurs phénotypes Progeria (maladie de Hutchinson-Gilford) Maladie de Charcot-Marie-Tooth Lipodystrophie partielle Dystrophie musculaire dEmery-Dreyfuss AD Gène LMNA (lamines A/C) Particularités des mutations alléliques dun gène

64 2.Transmission récessive ou dominante Selon le type de mutation dun même gène, laffection sera transmise selon le mode dominant ou récessif Maladie Rétinite pigmentaire Myotonie congénitale Thalassémie GèneTransmission Rhodopsine (RHO) Canal chlore CLCN1 -globine (HBB) AD et AR Particularités des mutations alléliques dun gène

65 (CUG)n exintr AUG UAA exintr AUG UAA (GAA)n exintr AUG UAA (CAG)n exintr AUG UAA (CGG)n FRAXA FRA11B FRAXE Huntington SCA1,2,3… DRPLA Steinert (Gène DMPK) Ataxie de Friedreich (Gène FRDA1) Inactivation du gène Expansion toxique dun domaine polyglutamine Interaction toxique avec des protéines de liaison aux messagers Blocage de la transcription Mutations dynamiques (ou instables) Normaux : 5-50, prémutés : , mutés : >230 Normaux : 5-40, prémutés : 50-80, mutés : >80 Normaux : 6-30, mutés : Normaux : 10-35, mutés : >35

66 Phénomène danticipation 40/17 18/20 44/20 44/15 15/20 60/17 57/18 42/2017/18 Ex : maladie de Huntington

67 Pathologie mitochondriale 1.Le génome mitochondrial Petite taille : pb -13 gènes (protéines de la chaîne respiratoire) - ARN ribosomiques 12S et 16S - 22 ARNt Présent en multiples copies -10 copies / mitochondrie copies / cellule

68 Pathologie mitochondriale 2.TransmissionHérédité maternelle Transmission des mitochondries par les ovocytes transmission mère-enfants (pas de transmission père-enfants)

69 Pathologie mitochondriale 3.Affections connues Au moins 12 connues dont : - Atrophie optique de Leber - Syndrome de Leigh - Myopathie mitochondriale 4.Pénétrance incomplète et expressivité variable Hétéroplasmie Proportion variable dADN mitochondiral normal ou pathologique selon les cellules résultant des divisions cellulaires et de la prolifération des mitochondries Expression de la maladie au delà dun seuil du rapport avec une sévérité croissante proportionnellement à ce rapport ADN muté ADN normal

70 Mutations pathologiques dans lARNt LEU (UUR) MMMitochondrial Myopathy MERRFMyoclonic Epilepsy and Ragged Red Muscle Fibers MELASMitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes MMCMaternal Myopathy and Cardiomyopathy PEMProgressive encephalopathy DMDFDiabetes Mellitus + DeaFness

71 Hérédité cytoplasmique I - ADN mitochondrial : bp. Sans intron. - Gènes : 2 gènes dARN ribosomique, 22 gènes dARNt, 13 gènes codant des gènes de la chaîne respiratoire (codée aussi par le génome nucléaire). 1 seul transcrit, clivé ensuite - 2 à 10 copies dADNmt par mito. Nombreuses mito/cellule Génétique mitochondriale : Division des mitochondries indépendante de la division cellulaire Réplication de lADNmt au cours des phases S et G2 Ségrégation mitotique au hasard dans les cellules filles Hétéroplasmie : présence de molécules mutées et normales dans la même cellule, dans la même mito Homoplasmie : présence uniquement de molécules du même type

72 Génétique mitochondriale II Hérédité cytoplasmique : maternelle. Les mères transmettent leur ADNmt à tous leurs enfants Transmission complexe : les enfants ne sont pas tous atteints, dépend de la proportion de molécules mutées. Maladies mitochondriales : touchent tous les organes -Accumulation déquivalents réduits (NADH, FADH) -Mesure de la consommation doxygène par mito fraîches Mitochondries accumulées en périphérie des muscles Délétions hétéroplasmiques de grande taille (>1,5 kb), mutations ponctuelles

73 Définitions Génotype : constitution génétique dun individu Phénotype : caractère observable de la constitution du génome dun individu. Expression du génotype Locus : position de séquences dADN sur un chromosome (gènes ou fragments anonymes) Allèles : versions alternatives dun gène. Par extension, variation de lADN en un locus ( polymorphisme) Homozygote : individu porteur dallèles identiques à un locus donné (A/A) Hétérozygote : individu porteur dallèles différents à un locus donné (A/a)


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