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Dr François Diévart Clinique Villette Dunkerque Place des statines dans la prise en charge du patient à haut risque cardiovasculaire.

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1 Dr François Diévart Clinique Villette Dunkerque Place des statines dans la prise en charge du patient à haut risque cardiovasculaire

2 Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure John Kjekshus, M.D., Ph.D., Eduard Apetrei, M.D., Ph.D., Vivencio Barrios, M.D., Ph.D., Michael Böhm, M.D., Ph.D., John G.F. Cleland, M.D., Jan H. Cornel, M.D., Ph.D., Peter Dunselman, M.D., Ph.D., Cândida Fonseca, M.D., Assen Goudev, M.D., Ph.D., Peer Grande, M.D., Ph.D., Lars Gullestad, M.D., Ph.D., Åke Hjalmarson, M.D., Ph.D., Jaromir Hradec, M.D., Ph.D., András Jánosi, M.D., D.Sc., Gabriel Kamensky, M.D., Ph.D., Michel Komajda, M.D., Jerzy Korewicki, M.D., Ph.D., Timo Kuusi, M.D., Ph.D., François Mach, M.D., Vyacheslav Mareev, M.D., Ph.D., John J.V. McMurray, M.D., Naresh Ranjith, M.D., Maria Schaufelberger, M.D., Ph.D., Johan Vanhaecke, M.D., Ph.D., Dirk J. van Veldhuisen, M.D., Ph.D., Finn Waagstein, M.D., Ph.D., Hans Wedel, Ph.D., John Wikstrand, M.D., Ph.D., for the CORONA Group Publié sur le 5 novembre 2007 ( /NEJMoa )www.nejm.org CORONA: Controlled Rosuvastatin Multinational Trial In Heart Failure

3 Primary Endpoint CV death or non-fatal MI or non-fatal stroke Per cent Per cent Placebo n = 732 (29.3%) Rosuvastatin n = 692 (27.5%) No. at risk Placebo Rosuvastatin Hazard ratio = % CI 0.83 to 1.02 p = 0.12 Kjekshus J et al, N Engl J Med 2007;357, sous presse Months of follow-up

4 QUESTIONS 1.Explication possible 2.Statut des statines chez linsuffisant cardiaque 3.Effet classe des statines 4.Posologie élevée chez les patients à risque élevé

5 QUESTIONS 1.Explication possible 2.Statut des statines chez linsuffisant cardiaque 3.Effet classe des statines 4.Posologie élevée chez les patients à risque élevé

6 Prespecified Composite CV Outcomes and Fatal and Nonfatal Events Variable Placebo (n = 2497) Rosuvastatin (n = 2514) Hazard Ratio (95% CI) P Value No. of Pts Event Rate No. of Pts Event Rate Outcome Primary outcome (0.83–1.02)0.12 Secondary outcome Death from any cause (0.86–1.05)0.31 Any coronary event (0.82–1.04)0.18 Fatal event Death from CV causes (0.87–1.09)0.60 Sudden death (0.82–1.12)0.57 Worsening heart failure (0.82–1.22)1.00 Myocardial infarction Stroke NEJM. En ligne, nov. 2007

7 Prespecified Composite CV Outcomes and Fatal and Nonfatal Events Variable Placebo (n = 2497) Rosuvastatin (n = 2514) Hazard Ratio (95% CI) P Value No. of Pts Event Rate No. of Pts Event Rate Outcome Primary outcome (0.83–1.02)0.12 Secondary outcome Death from any cause % (0.86–1.05)0.31 Any coronary event (0.82–1.04)0.18 Fatal event Death from CV causes (0.87–1.09)0.60 Sudden death (0.82–1.12)0.57 Worsening heart failure (0.82–1.22)1.00 Myocardial infarction Stroke NEJM. En ligne, nov. 2007

8 Prespecified Composite CV Outcomes and Fatal and Nonfatal Events Variable Placebo (n = 2497) Rosuvastatin (n = 2514) Hazard Ratio (95% CI) P Value No. of Pts Event Rate No. of Pts Event Rate Outcome Primary outcome (0.83–1.02)0.12 Secondary outcome Death from any cause % (0.86–1.05)0.31 Any coronary event (0.82–1.04)0.18 Fatal event Death from CV causes % (0.87–1.09)0.60 Sudden death (0.82–1.12)0.57 Worsening heart failure (0.82–1.22)1.00 Myocardial infarction Stroke NEJM. En ligne, nov. 2007

9 Prespecified Composite CV Outcomes and Fatal and Nonfatal Events Variable Placebo (n = 2497) Rosuvastatin (n = 2514) Hazard Ratio (95% CI) P Value No. of Pts Event Rate No. of Pts Event Rate Outcome Primary outcome (0.83–1.02)0.12 Secondary outcome Death from any cause % (0.86–1.05)0.31 Any coronary event (0.82–1.04)0.18 Fatal event Death from CV causes % (0.87–1.09)0.60 Sudden death % (0.82–1.12)0.57 Worsening heart failure (0.82–1.22)1.00 Myocardial infarction Stroke NEJM. En ligne, nov. 2007

10 Prespecified Composite CV Outcomes and Fatal and Nonfatal Events Variable Placebo (n = 2497) Rosuvastatin (n = 2514) Hazard Ratio (95% CI) P Value No. of Pts Event Rate No. of Pts Event Rate Outcome Primary outcome (0.83–1.02)0.12 Secondary outcome Death from any cause % (0.86–1.05)0.31 Any coronary event (0.82–1.04)0.18 Fatal event Death from CV causes % (0.87–1.09)0.60 Sudden death % (0.82–1.12)0.57 Worsening heart failure % (0.82–1.22)1.00 Myocardial infarction Stroke NEJM. En ligne, nov. 2007

11 Prespecified Composite CV Outcomes and Fatal and Nonfatal Events Variable Placebo (n = 2497) Rosuvastatin (n = 2514) Hazard Ratio (95% CI) P Value No. of Pts Event Rate No. of Pts Event Rate Outcome Primary outcome (0.83–1.02)0.12 Secondary outcome Death from any cause % (0.86–1.05)0.31 Any coronary event (0.82–1.04)0.18 Fatal event Death from CV causes % (0.87–1.09)0.60 Sudden death % (0.82–1.12)0.57 Worsening heart failure % (0.82–1.22)1.00 Myocardial infarction %0.2 Stroke NEJM. En ligne, nov. 2007

12 Prespecified Composite CV Outcomes and Fatal and Nonfatal Events Variable Placebo (n = 2497) Rosuvastatin (n = 2514) Hazard Ratio (95% CI) P Value No. of Pts Event Rate No. of Pts Event Rate Outcome Primary outcome (0.83–1.02)0.12 Secondary outcome Death from any cause % (0.86–1.05)0.31 Any coronary event (0.82–1.04)0.18 Fatal event Death from CV causes % (0.87–1.09)0.60 Sudden death % (0.82–1.12)0.57 Worsening heart failure % (0.82–1.22)1.00 Myocardial infarction %0.2 Stroke %0.6 NEJM. En ligne, nov. 2007

13 QUESTIONS Explication possible Les événements survenus dans CORONA ne sont pas ceux prévenus par les statines

14 QUESTIONS 1.Explication possible 2.Statut des statines chez linsuffisant cardiaque 3.Effet classe des statines 4.Posologie élevée chez les patients à risque élevé

15 Lancet 2005;366: % 40% 30% 20% 10% 0% -10% Réduction des évènements Réduction du LDL-C mmol/L 21% Evènements vasculaires majeurs (0.4 g/l) Relation entre la réduction de lincidence des événements vasculaires majeurs et la réduction moyenne du LDL-C à 1 an

16 J American Coll Cardio 2006;47: Intensive Statin Therapy and the Risk of Hospitalization for Heart Failure After an Acute Coronary Syndrome in the PROVE IT–TIMI 22 Study Benjamin M. Scirica MD, MPH, David A. Morrow MD, MPH, Christopher P. Cannon MD, Kausik K. Ray MD, Marc S. Sabatine MD, MPH, Petr Jarolim MD, PhD, Amy Shui BS, Carolyn H. McCabe BS, Eugene Braunwald MD and PROVE IT–TIMI 22 Investigators

17 Circulation. 2007;115: Effect of High-Dose Atorvastatin on Hospitalizations for Heart Failure Subgroup Analysis of the Treating to New Targets (TNT) Study Kiran K. Khush, MD; David D. Waters, MD; Vera Bittner, MD; Prakash C. Deedwania, MD; John J.P. Kastelein, MD; Sandra J. Lewis, MD; Nanette K. Wenger, MD

18 J American Coll Cardio 2006;47: Intensive Statin Therapy and the Risk of Hospitalization for Heart Failure After an Acute Coronary Syndrome in the PROVE IT–TIMI 22 Study Benjamin M. Scirica MD, MPH, David A. Morrow MD, MPH, Christopher P. Cannon MD, Kausik K. Ray MD, Marc S. Sabatine MD, MPH, Petr Jarolim MD, PhD, Amy Shui BS, Carolyn H. McCabe BS, Eugene Braunwald MD and PROVE IT–TIMI 22 Investigators

19 QUESTIONS Statut des statines chez linsuffisant cardiaque Statut inchangé Les statines ne préviennent pas les événements spécifiques à linsuffisance cardiaque (mort subite, aggravation de linsuffisance cardiaque) Chez le coronarien, elles diminuent le risque dhospitalisation pour insuffisance cardiaque

20 QUESTIONS 1.Explication possible 2.Statut des statines chez linsuffisant cardiaque 3.Effet classe des statines 4.Posologie élevée chez les patients à risque élevé

21 MIRACL : dessin de létude Hospitalisation pour angor instable ou IDM non-Q n = –96 heures après ladmission Placebo Atorvastatine 80 mg 16 semaines TChol < 7 mmol/L Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:

22 TC LDL-CHDL-CTG Placebo Atorvastatine % Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: MIRACL : variations lipidiques LDL initial : ~ 3,23 mmol/L

23 MIRACL : résultats sur le critère primaire Risque relatif = 0.84 p=0.048 Atorvastatine Placebo Durée (semaines) Incidence cumulée (%) Critère primpaire Mortalité totale IDM non fatal Arrêt cardiaque ressuscité Agravation dun angor avec nécessité dhospitaisation urgente 17,4 % 14,8 % 20 Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:

24 MIRACL : conclusions et implications MIRACL démontre pour la 1re fois, quun traitement hypolipidémiant intensif (latorvastatine à 80 mg/j) prescrit dès la phase précoce dun syndrome coronaire aigu (SCA), procure un bénéfice clinique net en seulement 4 mois. Ce bénéfice est observé chez des patients ayant des valeurs initiales basses de cholestérol LDL. Cette étude supporte lutilisation dun traitement précoce, lors de lhospitalisation pour un SCA, indépendamment de la valeur de base du LDL. Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:

25 Traiter précocement Phase aiguë – 4 mois PROVE IT A to Z PROVE IT A to Z MIRACL jusquà 2 ans

26 Bénéfice précoce et soutenu démontré Ray KK and Cannon CP Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F-60F. Daprès Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: mg Pravastatine 80 mg Atorvastatine o = 0,03 à 4 mois P = 0,005 Suivi (mois) Décès ou événement CV majeur (%) 0 n = 4162 PROVE IT-TIMI 22 Dessin4162 patients avec un angor instable ; randomisés atorvastatin 80 mg ; vs pravastatine 40 mg Suivi2 ans Critère primaireMortalité totale, IDM, hospitalisation pour angor instable, revascularisation, AVC

27 PROVE IT-TIMI 22 Implications cliniques Chez les patients avec un SCA, une stratégie ayant pour objectif de baisser puissamment et précocement le LDL- C procure un bénéfice clinique net par rapport à une autre stratégie hypolipidémiante, précoce mais moins puissante, avec une réduction relative de 16 % des événements CV majeurs. Le bénéfice clinique apparaît dès le 30e jour Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: Ray KK et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F-60F. Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-8. Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:

28 de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: Placebo/simvastatine 20 mg/j Etat de base14824 mois LDL-C (mg/dL) Simvastatine 40/80 mg/j *p < 0,001 vs placebo/sim- vastatine 20 mg * * * * Variation du LDL-C Etude A to Z : Aggrastat to Zocor Population4497 patients avec un SCA TraitementsSimvastatine 40 mg/j pour 1 mois, puis 80 mg/j Placebo pour 4 mois, puis simvastatine 20 mg/j Suivi médian721 jours Critère primairedécès CV, IDM non fatal, réhospitalisation pour angor instable, AVC

29 de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: Placebo/simvastatine 20 mg/j Simvastatine 40/80 mg/j Taux cumulé (%) Réd. relative du risque 11 % RR = 0,89 (0,76-1,04) p = 0,14 Etude A to Z Résultat sur le critère primaire mois 11% RRR 27% RRR P = 0.02

30 Etude A to Z : synthèse Chez les patients avec un syndrome coronaire, linitiation précoce dun traitement à posologie modérée puis forte de simvastatine par rapport à linitiation différée dune posologie standard, napporte pas de bénéfice significatif. de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: Ray KK et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F-60F.

31 CONCLUSIONS An early benefit was seen in PROVE IT but not in A to Z. Late- phase results were similar. Factors that may explain this disparity include the intensity of therapy in the early phase, timing, and magnitude of LDL and C-reactive protein lowering, differences in early revascularization, and the play of chance. Taken together, the results of these trials support a strategy of early intensive statin therapy coupled with revascularization when appropriate in patients after ACS. Circulation. 2006;113: A Tale of Two Trials A Comparison of the Post–Acute Coronary Syndrome Lipid-Lowering Trials A to Z and PROVE IT–TIMI 22 Stephen D. Wiviott, MD; James A. de Lemos, MD; Christopher P. Cannon, MD; Michael Blazing, MD; Sabina A. Murphy, MPH; Carolyn H. McCabe, BS; Robert Califf, MD; Eugene Braunwald, MD

32 Expert Opin. Investig. Drugs 2006;15(10): Intensive Statin Therapy and the Risk of Hospitalization for Heart Failure After an ACS in the PROVE IT– TIMI 22 Study Scirica B et al. Pravastatin (n = 2063) Atorvastatin (n = 2099) Days following randomization Death, MI, or Rehospitalization (%) Pravastatin 40 mg Atorvastatin 80 mg Acute phase HR = 0.72 (CI = ) P =0.046 RR = risk reduction; NS = not significant. A-to-Z Months of randomized treatment Placebo Simvastatin 40 mg/80 mg8.2% 8.1% RR = 1.01 P = NS Death, acute MI, stroke, unstable angina 15 Death, acute MI, cardiac arrest, unstable angina Months of randomized treatment PROVE IT-TIMI 22 MIRACL Placebo Atorvastatin 80 mg 17.2% 14.6% RR = 0.84 P =0.048

33 Synthèse : quelle place pour les effets anti- inflammatoires des statines ? A to ZMIRACLPROVE-IT C-reactive protein differentiel (%) Différences de variation de la CRP selon les études

34 Synthèse : quelle place pour les effets anti- inflammatoires des statines ? A to ZMIRACLPROVE-IT C-reactive protein differentiel (%) Différences de variation de la CRP selon les études Hypothèse Bénéfice précoce dune statine : effet anti-inflammatoire Bénéfice tardif dune statine : effet sur le LDL-C

35 QUESTIONS Effet classe des statines Leffet classe en chronique reste lhypothèse la plus valide Dans les situations aiguës, cette hypothèse nest pas validée Utiliser les statines validées comme bénéfiques dans les essais

36 QUESTIONS 1.Explication possible 2.Statut des statines chez linsuffisant cardiaque 3.Effet classe des statines 4.Posologie élevée chez les patients à risque élevé

37 MIRACLPROVE ITTNTIDEALSPARCL LDL initial1,24 g/l1,06 g/l0,98 g/l1,22 g/l1,33 g/l LDL obtenu dans le groupe contrôle 1,35 g/l0,95 g/l1,01 g/l1,04 g/l1,29 g/l LDL obtenu sous atorvastatine 80 mg/j 0,72 g/l0,62 g/l0,77 g/l0,81 g/l0,73 g/l Différence de LDL0,63 g/l0,33 g/l0,24 g/l0,23 g/l0,56 g/l Durée moyenne de létude 4 mois2 ans4,9 ans4,8 ans4,9 ans Risque relatif dévénements coronaires 0,84 0,800,890,65 Risque relatif de mortalité totale 0,940,721,010,981,00 Essais dintervention ayant démontré le bénéfice clinique dun abaissement du LDL < 1 g/L

38 MIRACLPROVE ITTNTIDEALSPARCL LDL initial1,24 g/l1,06 g/l0,98 g/l1,22 g/l1,33 g/l LDL obtenu dans le groupe contrôle 1,35 g/l0,95 g/l1,01 g/l1,04 g/l1,29 g/l LDL obtenu sous atorvastatine 80 mg/j 0,72 g/l0,62 g/l0,77 g/l0,81 g/l0,73 g/l Différence de LDL0,63 g/l0,33 g/l0,24 g/l0,23 g/l0,56 g/l Durée moyenne de létude 4 mois2 ans4,9 ans4,8 ans4,9 ans Risque relatif dévénements coronaires 0,84 0,800,890,65 Risque relatif de mortalité totale 0,940,721,010,981,00 Essais dintervention ayant démontré le bénéfice clinique dun abaissement du LDL < 1 g/L

39 MIRACLPROVE ITTNTIDEALSPARCL LDL initial1,24 g/l1,06 g/l0,98 g/l1,22 g/l1,33 g/l LDL obtenu dans le groupe contrôle 1,35 g/l0,95 g/l1,01 g/l1,04 g/l1,29 g/l LDL obtenu sous atorvastatine 80 mg/j 0,72 g/l0,62 g/l0,77 g/l0,81 g/l0,73 g/l Différence de LDL0,63 g/l0,33 g/l0,24 g/l0,23 g/l0,56 g/l Durée moyenne de létude 4 mois2 ans4,9 ans4,8 ans4,9 ans Risque relatif dévénements coronaires 0,84 0,800,890,65 Risque relatif de mortalité totale 0,940,721,010,981,00 Essais dintervention ayant démontré le bénéfice clinique dun abaissement du LDL < 1 g/L

40 QUESTIONS Posologie élevée chez les patients à risque élevé Le bénéfice de posologies élevées est démontré dans 5 études avec latorvastatine à 80 mg, contre placebo ou contre comparateur actif à posologie moins élevée. Les posologies élevées apportent un bénéfice additionnel. Les posologies élevées sont bien tolérées.


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