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Traitement du reflux gastro- oesophagien (RGO) : quels sont les besoins thérapeutiques non satisfaits ? JP Galmiche, Nantes, France.

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1 Traitement du reflux gastro- oesophagien (RGO) : quels sont les besoins thérapeutiques non satisfaits ? JP Galmiche, Nantes, France

2 Le traitement idéal du RGO Soulagement rapide et complet des symptômes et retour à une qualité de vie normale Cicatrisation des lésions Efficacité à long-terme prévention des récidives Prévention et traitement des complications

3 Le monde merveilleux des IPP Une méta-analyse historique! anti- H 2 PPI Cicatrisation (%) 52±17 84±11 Soulagement des symptomes (%) 48±15 77±10 Chiba et al Gastroenterology 1997 (7635 patients)

4 Retour sur terre Le monde des iPP est il merveilleux? Pourquoi le monde des IPP nest il pas (toujours) merveilleux ? Comment rendre le monde meilleur?

5 Le soulagement des symptômes: pas si rapide que celà ! Complete 24-h DaytimeNight time Relative risk Symptom relief at day 1 (first PPI dose) McQuaid KR, Laine L. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:553–63

6 La réponse des symptômes aux IPP est moins bonne en labsence doesophagite Tack and Fass. Aliment Pharmacol Ther 2004;19(Suppl. 1):28-34 *p< compared to patients with endoscopic negative reflux disease Pooled symptomatic response rate at 4 weeks (%) *

7 La majorité des essais cliniques ont porté sur des populations atteintes de symptômes typiques ou doesophagite Esophageal Syndromes Extra-esophageal Syndromes Symptomatic Syndromes Typical reflux syndrome Reflux chest pain syndrome Syndromes with Esophageal Injury Reflux esophagitis Reflux stricture Barrett's esophagus Adenocarcinoma Established Association Reflux cough Reflux laryngitis Reflux asthma Reflux dental erosions Proposed Association Sinusitis Pulmonary fibrosis Pharyngitis Recurrent otitis media

8 Les manifestations extra-oesophagiennes représentent un défi thérapeutique Esophageal Syndromes Extra-esophageal Syndromes Symptomatic Syndromes Typical reflux syndrome Reflux chest pain syndrome Syndromes with Esophageal Injury Reflux esophagitis Reflux stricture Barrett's esophagus Adenocarcinoma Established Association Reflux cough Reflux laryngitis Reflux asthma Reflux dental erosions Proposed Association Sinusitis Pulmonary fibrosis Pharyngitis Recurrent otitis media Souvent associées à un reflux nocturne une mauvaise qualité vie Dean et al Aliment Pharmacol Ther 2008; 27:

9 The efficacy of PPIs for laryngeal symptoms attributed to GERD: a meta-analysis Gatta et al Aliment Pharmacol Ther 2007; 25:385-92

10 Echec des IPP chez les malades ayant des symptômes laryngés sans pyrosis associé 145 patients (ITT) Throat clearing (50%), hoarseness (20%), cough (13%), globus (9%), sore throat (8%) Exclusion criteria included more than 2 episodes heartburn per week Placebo n=40 Esomeprazole 40mg bid 16 wk treatment n= % 16% Complete resolution of primary symptoms Vaezi MF et al. Gastroenterology 2004;126 (suppl. 2):A22

11 Le traitement IPP naméliore pas lasthme mal contrôlé Parallel-group, double-blind controlled trial of esomeprazole 40 mg bid versus placebo (for 24 weeks) in patients with inadequately controlled asthma 412 patients with minimal or no GERD symptoms 40% of participants with abnormal esophgeal acid exposure at pH-metry (silent GERD) NO effect of PPI on primary (rate of episodes of poor asthma control) and secondary outcome measures Abnormal pH result did not identify responders to PPI N Engl J Med 2009;369:

12 Reflux nocturne et troubles du sommeil au cours du RGO 75% des reflueurs auraient des troubles du sommeil 40% déclarent que cela affecte leur activité diurne 39% font la sieste 34% dorment en position demi-assise 37% des conjoints se plaignent aussi! Shaker et al Am J Gastroenterol 2003; 98:

13 Les IPP contrôlent mal lacidité nocturne Peghini PL, et al Gastroenterology. 1998;115:1335– Intragastric pH PlaceboRantidine 150 mg Ranitidine 300 mgOmeprazole 20 mg 10:30 pm 6:30 am

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15 La prévention des complications ? Sténoses OUI Barretts? Adénocarcinome?

16 El Serag et al Am J Gastroenterol (2004) Réduction du risque de dysplasie sur EBO chez les malades sous IPP

17 Finalement le monde des IPP nest pas si merveilleux ! 15% des patients atteints doesophagite érosive continuent de se plaindre de symptômes malgré une cicatrisation complète de leurs lésions endoscopiques Seulement 58% des malades traités par des IPP se déclarent complétement satisfaits de leur traitement anti-reflux Adapted from Fass et al Aliment Pharmacol Ther (2005)

18 Quelles sont les causes de résistance aux IPP ? Le RGO nest pas responsable des symptômes Le contrôle de la sécretion acide est insuffisant Il sagit dun reflux non acide Hypersensibilité viscérale Troubles Psychologiques Comorbidités (dyspepsie, intestin irritable) Métabolisme des IPP (polymorphismes génétiques) Retard de vidange gastrique ???

19 No symptoms n=11 Symptoms n=60 (100%) Negative SAP n=38 (63%) Positive SAP n=22 (37%) Acid only n=3 (5%) Acid and non Acid n=9 (15%) Non-acid only n=10 (17%) Patients on therapy n=71 Impedance-pH monitoring in patients on PPI therapy Zerbib et al Am J Gastroenterol (2006)

20 An analysis of persistent symptoms in acid-suppressed patients Sharma et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 521-4

21 Locke et al, Neurogastroenterol Motil (2005) Association du RGO avec dautres troubles fonctionnels digestifs

22 Comment faire mieux? Développement de «bio-marqueurs » susceptibles didentifier les patients répondeurs Développement de médicaments efficaces sur les mécanismes du RGO Inhibition de la secrétion acide Inhibition des RTSIOs

23 Impact des résultats de la pH- impédancemétrie Becker et al Aliment Pharmacol Ther (2007)

24 Symptômes typiques pHmétrie positive Bonne réponse aux IPP Patient informé et préférence pour la chirurgie Consensus Résistance aux IPP ? En moyenne moins bons résultats de la chirurgie Association symptômes reflux prouvée par pH (impédance) métrie Indications chirurgicales

25 Approche individuelle de la chirurgie : Intérêt de la pH-impédancemétrie ? 19 patients - fundoplication après pH- impédance préopératoire Femme: 14 (77%) Age: 40 ans (8 mois – 78 ans) Follow-up médian: 14 mois (6 – 25 mois) Mainie et al Br J Surg (2006)

26 Symptômes prédominants RGO Typique (9) pyrosis (6) Régurgitations (3) RGO atypique (10) Toux (7) Sx pharyngés (1) Nausées (1) Enrouement (1)

27 Résultats de la Fundoplication 19 Patients Non Acid R Acid Symptoms not associated with reflux Cough-7 Throat Clearing-1 Hoarseness-1 Heartburn-2 Regurgitation-3 Heartburn-3Heartburn-1Nausea-1 (14)(4) Mainie et al Br J Surg (2006)

28 Comment prédire lavenir? Foie étrusque en bronze Musée de Plaisance

29 Les perspectives Les Médicaments Les traitements endoscopiques

30 Accroître linhibition acide? Plus vite et plus fort? Potassium competitive acid blockers (PCABs) Plus fort et plus longtemps? Prolonged half-life proton pump inhibitors (tenato and S-tenatoprazole)

31 Median Intragastric pH BreakfastLunchDinner Time of day (hours) Effect of a prototype P-CAB on gastric acidity Normal Subjects: n=8 Pre-treatment Drug BY mg Day mg once Day mg once min Wurst W, Hartmann M. Yale J Biol Med 69:223 – 43 (1996)

32 Lamélioration du profil pHmétrique na pas forcément des conséquences cliniques Comparative study of three doses of AZD0865 and esomeprazole 40 mg Kahrilas et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:

33 Tenatoprazole 40 mg vs esomeprazole 40 mg: better night-time antisecretory effect ***p< Galmiche et al, Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 575

34 34 Time intragastric pH>4 at 3 and 5 days after discontinuation of treatment Hunt et al, Am J Gastroenterol 2005; 100: 1949

35 Relation entre pH gastrique et cicatrisation des lésions doesophagite Katz et al Aliment Pharmacol Ther 2007; 25:

36 Absence de relation dose-effet sur les symptômes du RGO sans oesophagite Katz et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;18: Study 1Study 2

37 Gamma-Amino-Butyric Acid GABA GABA Puissant inhibiteur de la conduction nerveuse dans le SNC Presence de GABA B recepteurs - Nucleus tractus solitarius - Gastric mechanoreceptors GABA B agonists déjà disponible chez lhomme (baclofène)

38 Inhibition of TLESRs with baclofen in GERD patients Zhang et al Gut 2002; 50: %

39 Effect of baclofen (40 mg) on acid and non-acid reflux *p<0.05 Vela et al. Al Pharm Ther (2003) * * * *

40 Effect of baclofen on symptom events No. symptom events * * * * * p<0.05 Vela et al. Al Pharm Ther (2003)

41 Effect of baclofen (10 mg q.i.d.) in GORD patients Ciccaglione AF et al. Gut (2003) One month of treatment with placebo Total number of reflux episodes BaselinePlacebo BaselineBaclofen Total number of reflux episodes *** One month of treatment with baclofen Time with pH <4 (%) BaselinePlacebo Time with pH <4 (%) BaselineBaclofen *** 12 2 One month of treatment with placebo One month of treatment with baclofen

42 Ciccaglione and Marzio, 2003 GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUX DISEASE Baclofen and symptoms in GERD

43 PPI PPI + baclofen * p < Acid reflux exposure DGER exposure Exposure (% of time) * Koek et al., 2003 PH AND BILITEC MONITORING PPI + baclofen Chest pain Heartburn Throat ache Odynophagia Acid regurgitation Choking Symptom severity score * **

44 Inhibitory Motor Neuron NO + + Interneuron Vagal efferent CNS Vagal afferent Fundic mechanoreceptors CCK 1 antagonist - 5-HT 3 antagonist GABAB agonist mGLUR5 antagonist (mGLUR8 agonist) GABA B agonist - - Atropine L-NMMA Cannabinoid agonist - - Morphine Comment inhiber les relaxations transitoires du SIO?

45 Total Acid exposure (% time pH<4) Placebo ADX mg t.i.d. * Number of symptom events * Keywood et al., UEGW 2007 mGluR5 antagonist in GERD

46 Conclusions Les IPP néliminent pas le RGO …ils modifient seulement lacidité du reflux Il y a matière à amélioration Symptômes nocturnes Manifestations extra-esophagiennes Nouvelles molécules plus orientées vers les mécanismes physiopathologiques (inhibition des RTSIO)

47 10 implantation A Radiofrequency B Endoscopic suturing C Injection at the LOS D Prosthesis insertion 1RCT (+) Withdrawn safety 3 RCT (+) Withdrawn 1 RCT (-) Withdrawn 2 RCT (+) EndoCinch withdrawn Les espoirs du traitement endoscopique

48 Cadière Surg Endos 2008 Endoluminal Fundoplication (EsophyX): endoscopic therapy or NOTES?

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50 Une place pour le traitement endoscopique du RGO? Oui si SÛR EFFICACE Durable Endoscopiste expérimenté Patient informé Remboursé

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