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SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES Dr I Raingeard Maladies Endocriniennes, Pr Bringer CHU Montpellier.

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1 SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES Dr I Raingeard Maladies Endocriniennes, Pr Bringer CHU Montpellier

2 Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) Prévalence de 5 % Ovaires Kystes Maladie métabolique Obésité Diabète de type 2 (et gestationnel) Complications Cancer du sein et de lovaire Maladies cardiovasculaires Oligoménorrhée chronique (anovulation) Hyperandrogénie (autres causes exclues) Maladie endocrine Génétique complexe Cause dinfertilité Résistance à linsuline Aspect échographique

3 GENETIQUE OBESITEABDOMINALE PROFIL HORMONAL CYCLESREPRODUCTION ENVIRONNEMENT 30 à 50 % > 50 % > 50 % Fœtal + Enfant Adulte Androgènes SHBG Cortisol LH Insuline IGF BP1 GH Dysrégulationintraovarienne UN DESORDRE SYSTEMIQUE OU INTRA OVARIEN ?

4 SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE 1° -Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement. Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN). Formes communes polygéniques 3° -Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribuent au SOPK 4° -Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge

5 SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE 1° -Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement. Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN). Formes communes polygéniques 3° -Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribue au SOPK 4° -Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge

6 SOPK : % de surpoids/obésitéCritères de SOPK ROYAUME UNI Surpoids : 38 % Surpoids : 38 % (IMC > 26) PENSYLVANIE Surpoids : 86 % Surpoids : 86 % (IMC > 26) NEW YORK Obésité : 60 % Obésité : 60 % (IMC > 30) MONTPELLIER Obésité : 43 % Obésité : 43 % (IMC > 30) Échographie Anovulation Hyper androgénie Anovulation Anovulation

7 OVAIRES MICROPOLYKYSTIQUES CHU Montpellier Morphotype Gynoïde T/H < 0.8 Androïde T/H > % IMC > % IMC > 25 Nombre Age (ans) IMC (kg/m²) T/H

8 PCOS : INSULINEMIES INFLUENCE DU POIDS ET DU MORPHOTYPE PCOS Poids Normal Gynoïdes PCOSObèsesAndroïdes BASE REPONSE A L'HGPO *** ** mcUI/ml

9 A niveau pondéral comparable … 1° - Les SOPK de poids normal ont une adiposité androïde supérieure aux femmes contrôles 2° - Les SOPK "androïdes" (comparées aux SOPK gynoïdes) ont des taux supérieurs de :. Insulinémie. Lipides athérogènes 3° - La différence de masse grasse abdominale rend compte de l'insulinorésistance plus élevée des SPOK obèses par comparaison aux obèses-contrôles. 1.Kirchengast S – Human Reprod 2001, 16: Norman RJ : Fertil Steril 1995, 63: Holte J : J Clin Endocrinol Metab 1995, 80: 2586 La prévalence de linsulinorésistance et de lintolérance au glucose (RR : 2.6) est plus élevée. Toutes les femmes nont pas une insulinorésistance.

10 PCOS ET INSULINORESISTANCE : SIGNIFICATION CLINIQUE INSULINORESISTANCE HYPERINSULINÉMIE POIDSNORMAL50% SURPOIDS OBESITEANDROIDEACANTHOSISNIGRICANS NUTRITIONMETFORMINETROGLITAZONE

11 SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE 1° -Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement. Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN). Formes communes polygéniques 3° -Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribue au SOPK 4° -Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge

12 Gènes candidats du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) SOPK Résistance à linsuline Comportement alimentaire Gonadotrophin es LH / FSH Ovaires polykystiques Obésité Syndrome de Type A Hyperandrogénie Acanthosis Nigricans CYP17, 11A, 21 Récepteur des androgènes SHBG Récepteur de linsuline Insuline (VNTR) IRS-1 et IRS-2 Calpaine 10 FSH Récepteur de FSH Récepteur de dopamine (D2/3) Follistatine Diabète de type 2

13 Justification de la nouvelle approche génétique Génome humain Gènes candidats Gène majeur Gènes de susceptibilité Syndrome de Type A Acanthosisnigricans Syndrome SOPK Récepteur De linsuline SNP-ing détection des mutations INS11p15.5 RI 19p13.3 RIGF-115q25-26 IRS-1 2q36 IRS-2 13q34 IRS-4Xq22.3 CLP-102q37.3 RETN 19p13.3

14 SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE 1° -Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement. Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN). Formes communes polygéniques 3° -Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribuent au SOPK 4° -Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge

15 SURPOIDS/OBESITE ANDROIDE Insulinorésistance Hyper insulinémie Androgènes élevés Surrénales Ovaires Hypophyse Foie Activité Cyt. P 450 c17 élevée IGFBP 1 SHBGLH IGF 1

16 CHOLESTEROL PREGNENOLONE PROGESTERONE (P) 17 a OH P ANDROSTENEDIONE (A) TESTOSTERONE (T) 17 a OH lase 17, 20 lyase A T AROMATASE E THEQUE GRANULOSA INSULINE FSH LH + + P 450 C 17 a + IGF I IGFBPs POIDSNUTRITION

17 SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES ET INSULINORESISTANCE 1° -Insulinorésistance fréquente… … mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants 2° - Mécanismes de l'insulinorésistance Interactions gènes/environnement. Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN). Formes communes polygéniques 3° -Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinisme contribue au SOPK 4° -Conséquences à long terme et incidence sur la prise en charge

18 Conséquences métaboliques

19 OBESITE (8 – 22 %) INSULINORESISTANCE (6 – 43 %) SOPK (3 – 7 %) SYNDROME METABOLIQUE

20 SOPK PREVALENCE DE L INTOLERANCE AU GLUCOSE IMC (kg/m²) < n4140Intolérance Au Glucose 1 (2 %) 17 (42 %) Diabète Type 2 14 (10 %) LEGRO R.S. – J. Clin Endocrinol Metab, 1999, 84: 165 (1) (1) : Mt Sinaï

21 SOPK : RISQUES CARDIOVASCULAIRES A LONG TERME IMC > 30 Diabète Cardiopathie Ischémique Ins. Vasc. Cérébrale SOPK 75 (26 %) 22 (7 %) 15 (4.7 %) 10 (3 %) TEMOINS 166 (18 %) 32 (3 %) 42 (4 %) 13 (1 %) P ** * NS * WILD S. Clinical Endocrinology 2000, 52: 595

22 Hyper androgénie, fertilité et SOPK Prise en charge

23 EFFET DE LA DIETETIQUE SUR LHYPERANDROGENIE (28 femmes obèses avec SOPK) Perte de poids Masse grasse Score dHirsutisme Cycles plus réguliers Ovulation Insulinémie basale SHBG Index androgène libre Régime restrictif (1500 kcal) Résultats à 16 semaines -7.7 kg - 14 % Identique 44 % 12 % - 35 % + 11 % - 18 % (- 7.5 %) Moran LJ – J Clin Endocrinol Metab 2003, 88, 812

24 EFFETS DE LA METFORMINE SUR LES SIGNES DHYPERANDROGENIE HIRSUTISME (Score Ferriman – Gallwey) - 6 essais cliniques - durée : 3 à 6 mois 3/6 amélioration discrète mais significative ACNE - 1 seul essai clinique amélioration significative du score ( p < 0.001) Harborne L. – Lancet 2003, 361, 1894

25 METFORMINE ET TAUX D'OVULATION Taux d'ovulation (10 mois-patient) PlaceboMetformine Nestler (1998) Moghetti (2000) Morin Papunen (2000) Pasquali (2000) Fleming (2002) Moyennes (1/5 mois) (2/5 mois) Différence (1/5 mois)

26 METFORMINE ET CLOMIPHENE (CC) ETUDES RANDOMISEES OUVERTES. Nestler (1998). El Biely (2001) RANDOMISEES DOUBLE AVEUGLE. Vandermolen (2001). Hun Yu Ng (2001). Kocak (2002). Sturrock (2002) OVULATION % CC CC + Metformine (NS) GROSSESSE % CC CC + Metformine (NS)

27 METFORMINEET STIMULATION DES SOPK PAR FSH DE LEO (1999) YARAH (2002) OVULATION % FSH + Placebo FSH + Metformine n (31 %) (0 %) 90 GROSSESSE % FSH + Placebo FSH + Metformine ETUDESRANDOMISEES

28 METFORMINE ET STIMULATION DES SOPK PAR FSH LORS DE FIV STADTMAUER (2001) EMBRYONS FSH FSH + Metformine n 46 (60 cycles) GROSSESSE % FSH FSH + Metformine 3071 ETUDERETROSPECTIVE

29 METFORMINE ET SOPK Grossesses : Taux de fausses couches RETROSPECTIVE. Glueck (2001). Jakubowicz (2002) PROSPECTIVE. Heard (2002) n DuréeGrossesseGrossesse Arrêt 12e sem. Fausses Couches (%) 10 vs 39 % 8.8 vs 42 % 35 %

30 METFORMINE ET SOPK BENEFICES PROBABLES. Perte de poids (abdominale) et androgènes - effets + mais limités. Ovulations "spontanées" (0 à 35 %) - 1 ovulation/5 mois avant - 2 ovulations/5 mois après. Ovulations "induites" par Clomiphène - taux d'ovulation. Stimulation par FSH (FIV) - taux d'annulation (de 32% à 0%) /metformine + metformine + placebo supérieur de 64 à 82 % ( n° de foll. dominants, E 2 )

31 METFORMINE ET SOPK INCERTITUDES Doses optimales (selon le poids ?) Marqueurs prédictifs ? SOPK de poids normal ? (IMC moy > 27 dans toutes les études sauf 1) Taux de grossesses ? Avortements spontanés précoces ? Devenir néonatal ?

32 METFORMINE ET SOPK MARQUEURS PREDICTIFS D'UNE REPONSE FAVORABLE n. de cycles spontanés IMC élevé Hyperinsulinémie Androstenedione SHBG Testo. Libre Moghetti (2000) Flemming(2002) + +

33 CRITERES DE RESISTANCE AU CITRATE DE CLOMIPHENE SOPK Cliniques Paracliniques. Aménorrhée. IMC élevé. Hyperandrogénie. SHBG basse. Hyperinsulinisme. Vol. ovarien Présents METFORMINE

34 TGZ 600 TGZ MeanMedian MeanMedian MeanMedian De Leo et al – Endocrine Reviews, 2003 TZDs and time to ovulation

35 FEMMES OBESES INFERTILES AMAIGRISSEMENT (IMC kg/m²) COUTS PAR ENFANT VIVANT - Anovulation (n = 67) - Avortements spontanés : 75 % - Naissances : 2 - Ovulations spontanées : 60/67 - Grossesses : 52 - Avortements spontanés : 18.6 % - Naissances : vs A $ Human Reprod, 1998, 13: 1502

36 "FERTILITY FITNESS" Programme de Remise en Forme pour être fertile" Information sur le rôle du poids et de la composition corporelle. Engagement à participer pendant 6 mois à. Entretiens (2h/semaine) : éducation et encouragements. Exercice d'entretien/Marche, Step… (30 min./jour). Cours/séminaires interactifs 1h/semaine : - diététique (composition) - tabac - aspects psychologiques Autres approches thérapeutiques si échec à 6 mois. Norman RJ – Trends in Endocrinol Metab 2002

37 SOPK et Cancers

38 SOLOMON 2002 ANDERSON (1) 1997 SCHILDKRANT 1996 PIERPONT (0.7 – 2.5) 1.0 (0.6 – 1.9) (0.6 – 1.3) SEINOVAIRESMORTALITE CANCERS (RR) (1) Femmes ménopausées

39 CONCLUSIONS

40 SOPK Affection à double phénotype Reproductif et Métabolique Oligogénique Transmission plutôt dominante MALADIE CARDIOVASCULAIRE ?

41 OBESITE ET INFERTILITE DU SOPK APPROCHES THERAPEUTIQUES. Comportement alimentaire. Exercice Poids Tour de taille Insulinorésistance Insulinorésistance Insulinémie SHBG Insulinémie SHBG Leptine E 1 et androgènes Metformine Développement folliculaire / Ovulation +

42

43 STIMULATION OVARIENNE SEUILS REPONSE HYPERSTIMULATION OVAIRESNORMAUX OVAIRESMICROPOLYKYSTIQUES PERTE DE POIDS METFORMINE DOSES DE LINDUCTEUR


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