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DES Gynécologie Obstétrique Don de sperme don dovocytes accueil dembryons Dominique Cornet Service du Pr S Uzan 11 juin 2007.

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1 DES Gynécologie Obstétrique Don de sperme don dovocytes accueil dembryons Dominique Cornet Service du Pr S Uzan 11 juin 2007

2 1983, Trounson (Br Med J, 286, 635) 1ère grossesse après don dovocyte (ovaires inaccessibles à la ponction) 1984, Lutjen (JCEM, 62, 419 ) 1ère grossesse après don d ovocytes et traitement hormonal substitutif 1984, « organisation à la carte » don direct don d ovocytes surnuméraires en FIV 1986, 1ère naissance française à Tenon Historique

3 Lois de Bioéthique Lois n° et du 29 juillet 1994 Décret du 12/11/96 relatif aux règles de sécurité sanitaire Arrêté du 12/01/99 : guide des bonnes pratiques cliniques et biologiques en A.M.P Loi n° du 6 août 2004 relative à la bioéthique

4 Loi n° généralités Art « Aucune rémunération ne peut être allouée à celui qui se prête au prélèvement d éléments de son corps. » Art « Aucune information permettant d identifier à la fois celui qui a fait don d un élément ou d un produit de son corps et celui qui l a reçu ne peut-être divulguée. »

5 L'assistance médicale à la procréation est destinée à répondre à la demande parentale d'un couple. « Elle a pour objet de remédier à l'infertilité dont le caractère pathologique a été médicalement diagnostiqué ou d'éviter la transmission à l'enfant ou à un membre du couple d'une maladie d'une particulière gravité. « L'homme et la femme formant le couple doivent être vivants, en âge de procréer, mariés ou en mesure d'apporter la preuve d'une vie commune d'au moins deux ans et consentant préalablement au transfert des embryons ou à l'insémination. Font obstacle à l'insémination ou au transfert des embryons le décès d'un des membres du couple, le dépôt d'une requête en divorce ou en séparation de corps ou la cessation de la communauté de vie, ainsi que la révocation par écrit du consentement par l'homme ou la femme auprès du médecin chargé de mettre en oeuvre l'assistance médicale à la procréation. » Le couple receveur art. L (version 2004)

6 Loi n° le couple receveur Art L « Un embryon ne peut être conçu in vitro avec des gamètes ne provenant pas d un au moins des deux membres du couple. » Art L « Le bénéfice d un don de gamètes ne peut en aucune manière être subordonné à la désignation par le couple receveur d une personne ayant volontairement accepté de procéder à un tel don en faveur d un couple tiers anonyme.»

7 A qui s adresse le don d ovocytes ? Ovaires non fonctionnels aménorrhée primaire (dysgénésie gonadique) : 45 XO (Turner) mosaïques 45 X0/… 46 XY (syndrome de Swyer) 46 XX (dysgénésie gonadique pure) aménorrhée secondaire : ménopause précoce iatrogène : castration chirurgicale, chimio-, radioth ovaires « résistants » aux gonadotrophines auto-immunité anti-ovaires (ménopause physiologique)

8 A qui s adresse le don d ovocytes ? Ovaires fonctionnels Anomalie génétique risque de transmission d une maladie génétique grave Anomalie chromosomique risque de FCS risque malformatif Echecs de FIV : « mauvaises répondeuses » ou insuffisance ovarienne relative hypofertilité liée à lâge anomalies ovocytaires anomalies embryonnaires (ovaires inaccessibles)

9 Indications : (n=613) Hôpital Tenon

10 Insuffisance ovarienne relative : évolution des indications (%) ( )

11 Quel âge limite ? Sauer et al., 1995 Fertil Steril, 64, 11 « Pregnancy in women 50 or more years of age : outcomes of 22 consecutively established pregnancies from oocyte donation. » Critères de sélection taux élevé de toxémie gravidique

12 Don d ovocytes Protocole du traitement hormonal Traitement séquentiel imprégnation oestrogénique préalable ouverture de la fenêtre d implantation adjonction complémentaire de la progestérone

13 Don d ovocytes Traitement hormonal substitutif imprégnation oestrogénique Pic d oestradiol : non nécessaire Serhal 1987 : « simplified approach » voies d administration orale : valérianate d oestradiol (2mg x 3) Serhal 1987, Navot 1987 Oestradiol micronisé (2mg x 3) Remohi 1995 Transdermique vaginale

14

15 Premier Cas

16 Mme J. Elle, 33 ans Lui, 34 ans Infertilité I depuis 5 ans 53 kg / 169 cm

17 Mme J. 20 cigarettes /jour Cycles réguliers 2002 : résection recto-sigmoïdienne pour endométriose digestive : aucune atteinte ovarienne !!

18 Mme J. Lui, en 2001 : 1,1 millions/ml 20% Mob 36% Fnles

19 Mme J. Premières conclusions ?

20 Mme J. Quels examens complémentaires ?

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22

23 Bilan hormonal à J3 Mme J.

24 05/2002 : E2 144, FSH 5.9, Inhib B 78 02/2003 : E2 69, FSH 18.6, Inhib B 38 04/2003 : E2 36, FSH 16.3, Inhib B 75

25 Mme J. Propositions thérapeutiques ?

26 Mme J : proposition de FIV ICSI Protocole : « mauvaise répondeuse » DT Court 1/4 + FSHR 450 U/j

27 Mme J. Résultats : Réponse ovarienne à D12 : E2 55 pg/ml !!! 2 follicules de 8 mm

28

29 Mme J. Que concluez-vous ?

30 Mme J. Tabac ! Durée des cycles E2 à J3 !! Temps perdu ne se rattrape pas

31 Mme J. Recours possible ?

32 Mme J. Don d'ovocytes !

33 Deuxième Cas

34 Mme L. Elle, 40 ans Lui, 37 ans 5 cigarettes/jour Infertilité II depuis 4 ans Cycles « spontanés réguliers » Durée : 26 jours

35 Mme L. Écho pelvienne : normale HSG : normale Hühner : normal Spermogramme normal

36 Mme L. Que manque-t-il dans le bilan ?

37 Mme L. 01/05 : FSH 3,9 AMH 0,24 04/06 : E2 24 FSH 12,5 AMH 0,2

38 Mme L. Conclusions ?

39 Mme L. AMP ? Abstention ? Tabagisme !

40 Mme L. Retenir : Âge + insuffisance ovarienne ! Recours : Don dovocytes

41 Troisième Cas

42 Mme B. Elle, 35 ans 87 kg / 170 cm Aménorrhée primaire 46 XX Puberté induite

43 Mme B. Nulligeste Désir de grossesse depuis 5 ans HSG normale 5 cig/jour

44 Mme B. Conjoint 39 ans Spermogramme normal

45 Mme B. Quelles premières conclusions ? Quel bilan complémentaire ?

46 Mme B.

47 Mme B.. Echographie pelvienne Ovaire D : longueur : 18 mm, pas de follicule visible Ovaire G : longueur : 17 mm, pas de follicule visible

48 Mme B. Quelles propositions thérapeutiques ?

49 Mme B. Stimulation ? Clomiphène ? Pompe LH-RH ? HMG ? FSH ?

50 Mme B. o Protocole : HMG FSH-R 75 o Durée de stimulation : 15 Jours o D12 : E2 168, LH 0,5 o D13 : 2 follicules : 15 et 13 mm

51 Résultat : Grossesse monofoetale évolutive Mme B.

52 Conclusions ? Insuffisance gonadotrope + insuffisance ovarienne ! Savoir donner ses chances

53 Quatrième Cas

54 Mme P. Elle, 44 ans 72 kg, 165 cm Hypothyroïdie traitée Tabagisme : arrêté depuis 6 mois Infertilité depuis 3 ans

55 Mme P. ATCD FCS à 18 ans FCS à 41 ans Bilan immunologique : normal Bilan thrombophilique : normal

56 Mme P. ATCD HSG : normale Cycles réguliers ovulatoires Durée : 26 jours Traitement proposé : 3 IIU sans succès

57 Mme P. Conjoint : 49 ans Scléro-embolisation en millions / ml 21 % formes mobiles 33 % formes normales

58 Mme P. Quelles premières conclusions ? Quel bilan complémentaire ?

59 Mme P. bilan hormonal : E2 : 35 pg/ml FSH : 6,3 mU/ml Inhibine B : 147 ng/l

60 Mme P. Échographie pelvienne Ovaire D : 27 X 11 mm, 2 follicules antraux Ovaire G : 32 X 14 mm, 3 follicules antraux

61 Mme P. Quelles propositions thérapeutiques ?

62 Mme P. Don dovocytes : 1ère tentative : FCS 6,5 SA 2ème tentative : 3 embryons replacés, grossesse monofoetale évolutive

63 Mme P. Conclusions ? Âge chronologique ! Inhibine B peu contributive Part de lovocyte dans linfertilité : crucial !!

64 Cinquième Cas

65 Mme F. Elle, 29 ans Parents cousins germains 72 kg / 165 cm Maladie de Cröhn HSG normale

66 Mme F. Puberté à 13 ans Cycles irréguliers Anovulation Infertilité I depuis 2 ans

67 Mme F. HSG normale 46 XX Hyperprolactinémie modérée contrôlée par parlodel Échec du traitement par CC (1 cycle) puis FSH-U (3 cycles)

68 Mme F. Conjoint : 34 ans 176 millions / ml 65 % mobiles 61 % normaux

69 Mme F. Quelles hypothèses ?

70 Mme F. Quels examens complémentaires ?

71 Échographie pelvienne Mme F.

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73

74 Nouvelles hypothèses ?

75 Mme P. Quelles propositions thérapeutiques ?

76 Mme F. 1er cycle : Stimulation : fortes doses de FSH-R 150 U/j X 9j, 300 U/j X 4j, 450 U/j X 10j J 19 : E2 200, LH 33,5 J 24 : E2 436, LH 19,7 J 24 : 2 Follicules : 21 et 22 mm Résultat : échec

77 Mme F. 2ème cycle : Stimulation : fortes doses de FSH-R 300 U/j X 13j, 450 U/j X 10j, 600 U/j X 4j J 24 : E2 140, LH 22,9 J 28 : E2 350, LH 20 J 28 : 1 Foll 22 mm Résultat : échec

78 Mme F. 3ème cycle : Stimulation : fortes doses de FSH-R après analogues GnRH retard 300 U/j X 8j, 450 U/j X 29j Réponse : J 23 : E2 15, LH 4,8 J 30 : E2 75, LH 10,3 J 37 : E2 210, LH 36,2 J 37 : 1 Follicule de 16 mm Résultat : échec

79 Mme F. 4ème cycle : Stimulation : fortes doses de FSH-R avec analogues GnRH quotidiens 150 U/j X 24j, 300 U/j X 7j Réponse : J 25 : E2 15, LH 2,9 J 32 : E2 135, LH 2,4 J 32 : Follicules < 8mm Résultat : abandon

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81 Mme F. Conclusions ?

82 Mme F. Vraisemblable anomalie génétique : mutation partielle du récepteur de la FSH ? Réponse ovarienne insuffisante et aléatoire

83 Mme F. Proposition de prise en charge en don dovocytes

84 Don dovocytes : transfert dembryons après décongélation 1er cycle 2ème cycle Grossesse gémellaire échec Mme F.

85 Résultats : Grossesse évolutive au premier transfert

86 Mme F. Conclusions : Sensibilité individuelle des récepteurs de la FSH Situation exceptionnelle : « résistance aux gonadotrophines »

87 Appréciation de la réserve ovarienne Clinique : âge, durée des cycles, tabagisme, ATCD familiaux, ATCD personnels « ovariens » Compte folliculaire antral Bilan hormonal : FSH, E2, inhibine B, AMH

88 Hormone antimullérienne de Vet A, Laven J, de Jong Ph et al (Fertil Steril, 2002, 2, ) « Antimüllerian hormone serum levels : a putative marker for ovarian aging » AMH et âge : p = 0.01 follicules antraux : p < FSH : p < 0.5 inhibine B : non corrélée famille du TGF-, produit par cellules de la granulosa des petits follicules en croissance, rôle possible dans la régulation de la folliculogenèse

89 Sixième Cas

90 Mme B. Elle, 29 ans Aménorrhée primaire 51 kg / 148 cm Maladie de Basedow HSG normale

91 Mme B. A quel diagnostic pensez-vous ?

92 Mme B. Caryotype : 46 XO (syndrome de Turner) THS Bilan cardiologique : normal Conjoint : spermogramme normal

93 Mme B. 1 ère consultation : mars 2000 Dossier « staffé » : mai 2004 Don en mai 2004 : 6 ovocytes => 5 zygotes congelés TEC 1 embryon : mars 2005 Accouchement : octobre 2005 César pour HTA, masc, 2425 g Consulte en janvier 2006 pour 2 ème enfant

94 Parcours de la receveuse : depuis août mois 1 moisà don « direct » 5 ans > 1er RV staff « choix » 1er don = 1er transfert

95 Mme B. Conclusions ? Pathologies associées ! problème de la petite taille ! (SET)

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97

98 Don d ovocytes : Transferts d embryons congelés hôpital Tenon, Paris

99 Don dovocytes Taux dimplantation depuis la « quarantaine » Hôpital Tenon, Paris ( )

100 Don dOvocytes : transferts « frais » bilan depuis la suppression de la quarantaine Hôpital Tenon, sept 2004-juillet 2005 D. Cornet, Hôpital Tenon

101 Don d ovocytes hôpital Tenon, Paris

102

103

104 Grossesses gémellaires après don dovocytes Hôpital Tenon

105 Grossesses après don dovocytes complications obstétricales Hôpital Tenon

106 Septième Cas

107 Mme S. Elle, 31 ans infertilité primaire depuis kg / 173 cm ATCD : adénofibrome sein 1996 HSG normale FSH 5,5 mU; AFC : 13 follicules à D, 14 follicules à G 46 XX

108 Mme S. Lui, 33 ans Absence dATCD particulier infertilité primaire depuis 1997 Spermogramme : azoospermie confirmée

109 Mme S. Quel bilan proposez-vous pour le conjoint ?

110 Mme S. Le conjoint : Dosages hormonaux : FSH 51,4 mU, Testostérone : 3,4 ng Caryotype : 46 XY 1999 : BT : « Sertoli cells only »

111 Mme S. Proposition dIAD : 2002 : 6 cycles dIAD sans succès Passage en FIV-D : : 5 FIV-D sans succès (13 à 20 ovocytes, 1 à 11 embryons de qualité médiocre)

112 Mme S. Que proposez-vous ? Double problème Azoospermie sécrétoire Problème de qualité ovocytaire

113 Mme S. Proposition d « Accueil dembryon » Première consultation : septembre 2005 Staff : février 2006 Transfert de 2 embryons : octobre 2006 Résultat : grossesse évolutive …

114 Mme S. Conclusions ? Pathologie ovocytaire difficile à diagnostiquer !

115 Accueil et don dembryons Loi n° du 29 juillet 1994 relative au don et à l'utilisation des éléments et produits du corps humain, à l'assistance médicale à la procréation et au diagnostic prénatal Loi n° du 6 août 2004 relative à la bioéthique

116 Accueil et don dembryons Loi n° du 29 juillet 1994 Art. L A titre exceptionnel, les deux membres du couple peuvent consentir par écrit à ce que les embryons conservés soient accueillis par un autre couple dans les conditions prévues à l'article L En cas de décès d'un membre du couple, le membre survivant est consulté par écrit sur le point de savoir s'il consent à ce que les embryons conservés soient accueillis par un autre couple … Art. L A titre exceptionnel, un couple répondant aux conditions prévues à l'article L et pour lequel une assistance médicale à la procréation sans recours à un tiers donneur ne peut aboutir peut accueillir un embryon. L'accueil de l'embryon est subordonné. à une décision de l'autorité judiciaire, qui reçoit préalablement le consentement écrit du couple à l'origine de sa conception. Le juge s'assure que le couple demandeur remplit les conditions prévues à l'article L et fait procéder à toutes investigations permettant d'apprécier les conditions d'accueil que ce coupe est susceptible d'offrir à l'enfant à naître sur les plans familial, éducatif et psychologique.

117 Dons dEmbryons Expérience de Tenon mai 2005 – décembre couples pris en charge 1) échec IAD, échec FIV-D (6 tentatives), insuffisance ovarienne relative 2) Turner et côté masculin : neurofibromatose de Recklinghausen 3) échec dICSI (4 tentatives), ADN fragmenté > 50%, insuffisance ovarienne relative (47XXX/46XX) D. Cornet 9/12/05

118 Équipe clinique –JM Antoine –E Mathieu –O Fiori –L Verstraeten –D Cornet Secrétaires : M Mansaud et Murièle Infirmières : C Scandella, M Raballand, P Lambert-Bade Biologistes –J Mandelbaum –V de la Rouzière techniciens du laboratoire de FIV –F Baudelot –Ph Catalan –J Lam –M Barbié –N Poitevin Cytogénétique –JP Siffroi Hôpital Tenon S ervice d Aide Médicale à la Procréation Professeur S Uzan, Paris Psychologues Ch Dudkiewicz-Sibony E Weil


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