S Bevilacqua, V Brodard, H Marty, T May, N Chernaï

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1 S Bevilacqua, V Brodard, H Marty, T May, N Chernaï
NANCY le 11 octobre 2011 S Bevilacqua, V Brodard, H Marty, T May, N Chernaï

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3 II. Traitements antirétroviraux
65 II. Traitements antirétroviraux 1- Patients naïfs

4 66 Essai SPARTAC : essai randomisé comparant l'efficacité d'un traitement ARV pendant 48 ou 12 semaines et placebo entrepris au moment de la primo-infection (1) Définition de la PI-VIH Dernière sérologie négative < 6 mois < 3 bandes au WB ELISA – et PCR + Randomisation ARV 48 sem. (ART-48) ARV 12 sem. (ART-12) Pas de traitement Critère de jugement principal Temps jusqu'à CD4 < 350/mm3 ou début/reprise d'un traitement ARV Screen (n = 429) Randomisés (n = 371) Pas de trt (n = 124) ART-12 (n = 123) ART-48 (n = 120) 58 exclus 15  PI-VIH 19 exclusions 24 autres raisons 5 exclus Sur les 366 patients randomisés, 40 % étaient originaires du Royaume-Uni et étaient majoritairement des HARSAH, et 32 % étaient originaires d'Afrique du Sud et étaient exclusivement des femmes. Le temps moyen estimé de l'évolution de l'infection par le VIH avant la randomisation était de 12 semaines, non différent dans les 3 groupes. Fidler S, IAS 2011, Abs. WELBX06

5 67 Essai SPARTAC : essai randomisé comparant l'efficacité d'un traitement ARV pendant 48 ou 12 semaines et placebo entrepris au moment de la primo-infection (2) Temps jusqu'à CD4 < 350/mm3 ou début ARV Impact de la durée de l'infection à VIH avant randomisation 1,00 ART-48 HR : 0,63 (0,45 – 0,90) p = 0,01 1,00 ART-48 ≤ 12 sem 0,75 0,75 ART-48 > 12 sem Pas de trt Probabilité de rester avec CD4 > 350/mm3 0,50 Probabilité de rester avec CD4 > 350/mm3 0,50 Pas de trt ≤ 12 sem. Pas de trt > 12 sem ART-12 HR 0,93 (0, ,29) ; p = 0,67 0,25 0,25 ART-48 vs pas de trt : HR = 0,48 [0,30 – 0,78] p = 0,003 si durée infection VIH < 12 sem. 0,00 0,00 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 Années Années Temps jusqu'à CD4 < 350/mm3 Pas de trt ART-12 ART-48 Médiane, semaines (IC 95 %) Différence vs pas de trt Différence vs ART-12 157 (114 ; 213) - 184 (140 ; 214) 27 (-25 ; 79) 222 (189 ; 270) 65 (17 ; 114) 38 (-3 ; 79) Principaux messages : Sur le critère principal de jugement : pas d'impact d'un traitement de courte durée (12 semaines). Un traitement de 48 semaines augmente significativement le temps avant CD4 < 350/mm3 ou reprise de traitement ARV, mais d'une durée qui n'est pas très différente du temps de traitement initial. L'impact du traitement sur 48 semaines semble plus important lorsqu'il est débuté "tôt" (ici moins de 12 semaines) après la primo-infection. On s'étonne toutefois de la divergence des courbes de survie dans le bras sans traitement, selon que la randomisation ait eu lieu avant ou après 12 semaines après la contamination. Informations supplémentaires : Le gain en CD4 dans le bras ART-48 se maintient jusqu'à 60 semaines après l'interruption de traitement. Dans le bras ART-48, le setpoint viral est significativement plus bas (-0,44 log10 c/ml ; IC 95 % : 0,25-0,64) que dans le bras sans traitement et cette différence se maintient jusqu'à 60 semaines après l'interruption de traitement. L'interruption de traitement n'a pas entrainé d'effets indésirables cliniques significatifs. Commentaire (sur le graphe 2) Fidler S, IAS 2011, Abs. WELBX06

6 Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (1)
68 Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (1) Essais randomisés en double aveugle de non-infériorité ECHO : 2 INTI = TDF/FTC THRIVE : 2 INTI au choix du prescripteur S48 analyse principale S96 analyse finale ECHO (TMC278-C209) (n = 690) RPV 25 mg QD + TDF/FTC (n = 346) EFV 600 mg QD + TDF/FTC (n = 344) 1:1 * TDF/FTC (60 %) ; ZDV/3TC (30 %) ; ABC/3TC (10 %) THRIVE (TMC278-C215) (n = 678) RPV 25 mg QD INTI* (n = 340) EFV 600 mg QD + 2 INTI* (n = 338) Critère de jugement principal : CV < 50 c/ml à S48, ITT-TLOVR, borne inférieure de l’IC 95 de la différence -12 % Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032

7 Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (2)
69 Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (2) Caractéristiques des patients à l’inclusion (2 essais réunis) RPV (n = 686) EFV (n = 682) Femmes (%) 25 24 Age médian, ans 36 CV médiane, log10 c/ml (extrêmes) 5 (2 – 7) 5 (3 – 7) CV > 5 log10 c/ml (%) 46 52 Médiane CD4/mm3 (extrêmes) 249 (1 – 888) 260 (1 – 1,137) CV < 50 c/ml à S96, ITT- TLOVR -12 -10 -8 -6 -4 -2 2 4 6 8 10 * p = 0,0055 - 9,4 - 3,2 3,1 - 3,6 2,4 8,4 - 4,6 - 0,4 3,8 En faveur d’EFV En faveur de RPV ECHO THRIVE ECHO + THRIVE * p < 0,0001 La non-infériorité de RPV est démontrée dans chacun des 2 essais. Non-infériorité démontrée Différence (IC 95 %) du taux de réponse (RPV – EFV) *p pour le test de non-infériorité (borne inférieure - 12 %) Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032

8 Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (3)
70 Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (3) CV < 50 c/ml (IC 95 %), ITT-TLOVR 100 80 78 % 78 % 60 40 RPV 25 mg qd (n = 686) 20 EFV 600 mg qd (n = 682) 2 4 8 16 24 32 40 48 60 72 84 96 Semaines Devenir à S96, ITT-TLOVR RPV (n = 686) EFV (n = 682) CV < 50 c/ml 532 (78 %) 529 (78 %) Echec virologique 79 (12 %) 40 (6 %) Rebond 44 (6 %) 27 (4 %) CV jamais indétectable 35 (5 %) 13 (2 %) Arrêt pour événement indésirable 26 (4 %) 52 (8 %) Arrêt pour autre raison 48 (7 %) 55 (8 %) Décès 1 (0,1 %) 6 (1 %) Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032

9 Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (4)
71 Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (4) Devenir à S96, ITT-TLOVR Selon l’observance (auto-questionnaire) % 100 100 80 80 81 84 60 - 2,2 (- 6,8 ; 2,4) 60 65 56 - 8,7 (- 22,7 ; 5,3) Répondeurs 40 40 RPV 20 20 EFV RPV EFV RPV EFV > 95 % < 95 % Non-répondeurs Selon la CV à l’inclusion Arrêt pour autre raison % 100 100 Arrêt pour EI/décès 80 80 Echec virologique 84 80 75 60 60 70 4,0 (- 1,7 ; 9,7) - 5,2 (- 12,0 ; 1,5) 40 40 20 20 RPV EFV RPV EFV < c/ml > c/ml Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032

10 Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (5)
72 Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (5) RPV 25 mg qd EFV 600 mg qd Cholestérol total LDL-cholestérol 1,0 40 0,6 25 0,8 30 25 0,4 0,6 10 20 mmol/l mg/dl mmol/l 10 0,4 p < 0,0001 0,2 p < 0,0001 mg/dl 10 5 0,2 0,0 0,0 -5 -0,2 -10 -0,2 -10 2 4 8 12 16 24 32 40 48 60 72 84 96 2 4 8 12 16 24 32 40 48 60 72 84 96 Semaines Semaines Triglycérides HDL-cholestérol 0,4 p < 0,0001 0,4 p < 0,0001 15 30 0,3 0,3 0,2 20 10 0,2 mmol/l 0,1 10 mg/dl mmol/l mg/dl 5 0,1 0,0 -0,1 0,0 -10 -0,2 -20 -0,1 -5 2 4 8 12 16 24 32 40 48 60 72 84 96 2 4 8 12 16 24 32 40 48 60 72 84 96 Semaines Semaines Pas de différence entre les 2 groupes pour le rapport cholestérol total/HDL-cholestérol Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032

11 Essais ECHO et THRIVE : analyse des échecs virologiques à S48 (1)
73 Essais ECHO et THRIVE : analyse des échecs virologiques à S48 (1) Fréquence d’échecs virologiques plus importante sous RPV (72/686, 10 %) que sous EFV (39/682, 6 %) Analyse chez 62 patients sous RPV et 28 patients sous EFV avec données virologiques Proportion d’échecs virologiques avec mutations INTI et INNTI % 90 70 40 20 10 30 50 60 80 63 68 Mut INNTI Mut INTI et mut INTI Echecs virologiques RPV (n = 62) 54 32 29 Echecs virologiques EFV (n = 28) Mut INNTI Les 10 % d’échecs virologiques sous RPV se répartissaient en 29 (4 %) rebonds > 50 c/ml après un passage initial < 50 c/ml et 43 (6 %) de non-réponses (CV jamais < 50 c/ml avec une augmentation de la charge virale > 0,5 log10 c/ml au-dessus du nadir). Les taux d’échecs virologiques sous RPV étaient comparables chez les patients infectés par des isolats de sous-type B et non-B. 29 % des échecs virologiques sous RPV et 43 % des échecs virologiques sous EFV ne montraient pas de sélection de mutation de résistance La fréquence de mutations INTI était plus élevée chez les patients sous RPV que sous EFV, elle n’était pas différente pour les mutations INNTI Rimsky LT, IHHDRW 2011, Abs. 9

12 Essais ECHO et THRIVE : analyse des échecs virologiques à S48 (2)
74 Essais ECHO et THRIVE : analyse des échecs virologiques à S48 (2) Echecs virologiques sous RPV : principaux profils de mutations INTI et INNTI n (%) (n = 37) Médiane FC RPV (IQ1-IQ3) FC RPV > seuil biologique E138K + M184l (global) Exclusivement Avec autres mutations TI 17 (46) 6 (16) 11 (30) 8,1 (6,3 - 9,0) 6,5 (4,9 - 8,7) 8,3 (6,9 - 13,1) 15 5 10 E138K+M184V (global) 8 (22) 3 (8) 5 (14) 7,9 (4,6 - 15,4) 2,6 (1,8 - 6,5) 9,6 (8,3 - 21,2) 6 1 E138K + K101E + M184l (global) 4 (11) 1 (3) 3,5 (1,3 - 5,7) 5,4 1,5 (1,0 - 5,9) 2 E138K + K101E + M184V + autres mutations TI 2 (5) 3,5 (1,0 - 5,9) K101E + M184l Exclusivement 4,6 (4,6 - 4,6) K101E + M184V + autres mutations TI 17 Rimsky LT, IHHDRW 2011, Abs. 9

13 76 Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (1) Essai randomisé en double aveugle ETR 400 mg qd (4 comprimés) versus EFV 600 mg qd En association avec 2 INTI choisis par le clinicien Critères d’inclusion Patients naïfs d’ARV, CV > c/ml Absence de mutations de résistance aux INTI et INNTI Critères de jugement Survenue d’effets indésirables neuropsychiatriques de J0 à S12 Suppression virologique à S48 Principales caractéristiques des patients ETR (n = 79) EFV (n = 78) Durée moyenne VIH, années 2,5 2,9 Médiane CV, log10 c/ml 4,8 % CV > c/ml 32 33 Médiane CD4/mm3 (extrêmes) 319 ( ) 273 ( ) Rockstroh J, IAS 2011, Abs. TULBPE025

14 77 Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (2) CV < 50 c/ml à S48, ITT-TLOVR Tous les patients CV > c/ml à J0 CV < c/ml à J0 Différence = + 1,6 % (- 12,0 ; + 15,2 %) p = 0,05 non-infériorité démontrée 20 60 100 40 80 ETR n = 79 EFV n = 78 75,9 74,4 % 20 60 100 40 80 ETR n = 27 EFV n = 27 74,1 66,7 % 20 60 100 40 80 ETR n = 52 EFV n = 51 76,9 78,4 % Rockstroh J, IAS 2011, Abs. TULBPE025

15 78 Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (3) Evénements neuro-psychiatriques de grade 1 à 4 entre J0 et S48 Prévalence des événements neuro-psychiatriques de grade 1 à 4 liés au traitement (ITT) 20 60 100 40 80 ETR n = 79 EFV n = 78 ETR arm n = 79 EFV arm n = 78 ETR EFV Tous événements p = 0,003 Liés à ARV p < 0,001 % p obtenu par régression logistique, avec ajustement sur la CV à J0 39,2 62,8 20,3 52,6 10 30 45 20 40 35 25 15 5 50 Semaines 13,9 8,6 8,7 8,8 10,8 6,3 39,7 29,2 24,3 p < 0,001 20,9 21,5 p = 0,001 p = 0,013 p = 0,014 p = 0,111 p = 0,011 ETR EFV % Rockstroh J, IAS 2011, Abs. TULBPE025

16 CV sous traitement, c/ml
79 Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (4) 4 échecs virologiques sous ETR et 7 échecs virologiques sous EFV Patient CV à J0, c/ml CV sous traitement, c/ml CV levée aveugle, c/ml Mutations INTI/INNTI, date génotype S24 S36 S48 ETR1 < 50 700 124 Aucune, S48 ETR2 78 000 100 ; 104 Aucune, S36 ETR3 85 68 ETR4 114 50 EFV1 48 900 104 (arrêt) Aucune, levée aveugle EFV2 3 160 1 350 240 ; 62 < 50 ; 73 EFV3 123 111 81 EFV4 107 129 56 Échec amplification, S48 EFV5 2 130 Manquante V106I + M184I EFV6 82 800 72 (arrêt) K103N EFV7 33 400 51 800 26 100 61 (2ème ligne) K103N + P225H + M184V Conclusion : contrairement à EFV les échecs virologiques à ETR ne s’accompagnent d’aucune mutation de résistance (meilleure barrière génétique ?) Rockstroh J, IAS 2011, Abs. TULBPE025

17 80 Essai 1078 : MVC qd + ATV/r versus TDF/FTC + ATV/r en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (1) Etude pilote A évaluant chez les patients naïfs d’ARV, la bithérapie MVC + ATV/r, le maraviroc étant dosé à 150 mg qd VIH+, naïfs ARV Souches R5 CV > c/ml CD4 > 100/mm3 Pas de R à ATV/r, TDF, FTC MVC (150 mg qd) + ATV/r (300/100 mg qd) (n = 60) S24 S48 Analyse principale Randomisation 1:1 (n = 121) TDF/FTC + ATV/r (300/100 mg qd) (n = 61) S2 Sous-étude PK (n = 15) S16 Sélection (n = 220) Analyse intermédiaire Il n’était pas prévu de comparaison statistique des 2 bras de traitement. Critère principal : pourcentage de patients avec CV < 50 c/ml à S48 Portsmouth S, IAS 2011, Abs. TUAB0103

18 Caractéristiques à J0 et devenir des patients
81 Essai 1078 : MVC qd + ATV/r versus TDF/FTC + ATV/r en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (2) Caractéristiques à J0 et devenir des patients MVC + ATV/r (n = 60) TDF/FTC + ATV/r (n = 61) CV, moyenne J0 (extrêmes) [log10 c/ml] 4,6 (3,4 - 5,9) 4,7 (3,3 - 5,9) CV > c/ml à J0 27 % 36 % CD4, médiane (extrêmes) [/mm3] 344 ( ) 358 ( ) Arrêts 7 dont 2 effets indésirables (vomissements, ictère) 1 réponse insuffisante (CV : 934 c/ml) 3 perdus de vue 1 retrait de consentement 1 toxicité rénale TDF 1 grossesse 2 perdus de vue 2 violations du protocole Hyperbilirubinémie grade 3 et 4 39 (65 %) 32 (53 %) Arrêt pour EI 2 (3,3 %) Portsmouth S, IAS 2011, Abs. TUAB0103

19 82 Essai 1078 : MVC qd + ATV/r versus TDF/FTC + ATV/r en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (3) CV < 50 c/ml à S48 (ITT, M = E) % 60 80 100 40 20 < c/ml 34/39 33/43 17/22 11/16 76,7 87,2 68,8 77,3 > c/ml Semaines MVC + ATV/r (n = 59) TDF/FTC + ATV/r (n = 61) 83,6 % 20 40 60 80 100 2 4 8 12 18 24 32 48 % 74,6 % Conclusion : aucune analyse statistique effectuée en raison du faible effectif, mais il apparait que MVC n’est pas non-inférieur à FTC/TDF. 43 39 16 22 CV à l’inclusion Aucun développement de mutation de résistance dans les 2 bras Portsmouth S, IAS 2011, Abs. TUAB0103

20 Modification du taux médian de CD4/mm3, ITT-LOCF
83 Essai 1078 : MVC qd + ATV/r versus TDF/FTC + ATV/r en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (4) Modification du taux médian de CD4/mm3, ITT-LOCF Semaines 187 173 MVC + ATV/r (n = 59) TDF/FTC + ATV/r (n = 61) 50 100 150 200 250 2 4 12 24 32 48 Portsmouth S, IAS 2011, Abs. TUAB0103

21 89 Essai RADAR : RAL + DRV/r vs TDF/FTC + DRV/r en 1ère ligne de traitement 79 patients naïfs d’ARV avec CV > c/ml (moyenne : 4,72 log10 c/ml) Randomisation DRV/r 800/100 mg qd + RAL 400 mg bid DRV/r qd + TDF/FTC Résultats à S24 RAL + DRV/r (n = 39) TDF/FTC + DRV/r (n = 40) CV < 50 c/ml, sous traitement 86,2 % 87,9 % CV < 50 c/ml, ITT 64,1 % 72,5 % Gain CD4/mm3 + 123 + 149 Arrêt traitement, n 3 5 Evénement indésirable grave, n 1 Echec virologique, n 2 Bedimo R, IAS 2011, Abs. MOPE214

22 Bithérapies avec IP/r + MCV ou RALT
Maraviroc 150 mg QD +Lopinavir/ritonavir, NRTIs –sparing régimen for naive patients A pilot study: Lopinavir/ritonavir and Lamivudine as dual agents in Antiretroviral Naive, HIV- infected patients: LOREDA study A pilot randomized study of a NRTI –sparing Regimen of Ralt+ Lopinavir/ritonavir versus Efavirenz/ tenofovirDiproxil Fumarate/Emtricitabine in Antiretroviral naive patients: CCTG 589

23 Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL ou TDF/FTC) Résultats à S96 (1)
84 Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL ou TDF/FTC) Résultats à S96 (1) RAPPEL Protocole Abbott M : essai international, randomisé, ouvert, de 96 semaines Patients naïfs CV > c/ml Pas de restriction de CD4 S48 Analyse principale d’efficacité S96 LPV/r 400/100 mg BID + RAL 400 mg BID (n = 101) + TDF/FTC 300/200 mg QD (n =105) PROtease/InteGRasE Simplification Study) est le premier essai comparatif de bithérapie lopinavir/r + raltégravir avec les résultats à 48 semaines (critère principal d’efficacité) présentés pour la première fois à Vienne.  Essai de non infériorité (borne inférieure de l’IC 95 % de la différence : 20 % puis 12 %) Analyse principale en ITT TLOVR à S48 (CV < 40 c/ml) Analyse secondaire : modification de la densité minérale osseuse à S48 et S96, CV < 40 c/ml Reynes J, IAC 2010, Abs. MOAB0101

24 Critère principal d'efficacité à la semaine 48 : Proportion des sujets répondeurs (TLOVR ITT de la FDA) La visite de la semaine 48 de l’étude pouvait avoir lieu de la semaine 44 à la semaine 54. Un prélèvement sanguin pouvait être réalisé chez les sujets au cours de cette période. Les sujets pouvaient également arrêter l’étude à la semaine 48 ou avant celle-ci. Jusqu’à la 48ème semaine, en utilisant le critère principal TLOVR FDA, 84/101 (83,2%) sujets du groupe LPV/r+ RAL et 89/105 (84,8%) du groupe LPV/r+ TDF/FTC ont répondu au traitement (p=0,850). Différence [LPV/r+ RAL] – [LPV/r + TDF/FTC] = -1,6%, [IC à 95% : -12,0%, 8,8%]. Le critère de non-infériorité de LPV/r + RAL a été satisfait, car la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95% a été supérieur à -12%. La proportion des sujets chez qui une suppression virale du VIH-1 a été observée aux semaines 2, 4, 8 et 16 a été plus élevée, de façon statistiquement significative, dans le groupe LPV/r + RAL par rapport au groupe LPV/r + TDF/FTC (2, 4, 8 semaines p <0,001, 16 semaines p=0,038) . A 24 semaines, cette différence n’a plus été statistiquement significative. L’un des bénéfices du RAL est son aptitude à inhiber rapidement la réplication du VIH chez les sujets virémiques, comme l’étude STARTMRK l’a démontré. Un bénéfice potentiel d’une suppression virale plus rapide est que l’incidence des mutations conférant une résistance, l’un des problèmes les plus importants pour les sujets infectés par le VIH, peut être amoindrie quand le taux d'ARN du VIH-1 devient indétectable plus rapidement. Pour référence : Algorithme de la FDA pour le délai de disparition de la réponse virologique (time to loss of virologic response ; TLOVR) : Un sujet est considéré comme répondeur si son taux d'ARN VIH-1 est < 40 copies/ml lors de deux mesures consécutives. Un sujet est classé comme non-répondeur lors de toutes les visites suivantes s'il présente deux rebonds consécutifs du taux d’ARN VIH-1 à ≥ 40 copies/ml, ou s’il sort de l’étude pour une raison quelconque avant la semaine 48. Les résultats sont généralement similaires à ceux obtenus en prenant NC=F (sujet prématurément sorti de l’étude = échec) en ITT comme critère principal. Résultats à 48 semaines d’autres essais du LPV/r chez des sujets naïfs d’ARV Les résultats de l'étude M [Gathe, JAIDS. 2009] comparant le LPV/r formulé en comprimé administré une ou deux fois par jour chez des patients non encore traités par ARV (n=664) ont été les suivants : 77% des sujets traités une fois par jour et 76% de ceux traités deux fois par jour ont présenté un taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 48 (NC=F en ITT). Différence entre les taux de réponse (une fois par jour moins deux fois par jour) et intervalle de confiance (IC) à 95% : 1% (-5% à 8%), confirmant la non-infériorité de LPV/r une fois par jour par rapport à LPV/r deux fois par jour. Les résultats de l’étude HEAT [Smith, AIDS. 2009] ayant comparé ABC/3TC+ LPV/r à TDF/FTC+ LPV/r chez 688 sujets ont été les suivants : 68% des sujets du groupe ABC/3TC et 67% de ceux du groupe TDF/FTC ont présenté un taux d’ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml en utilisant M=F (manquant=échec) en ITT (IC à 95% de la différence : 6,63 à 7,40, p=0,913), démontrant la non-infériorité d’ABC/3TC par rapport à TDF/FTC à la semaine 48. Cette non-infériorité était encore présente à la semaine 96 (respectivement 60% et 58%, IC à 95% : 5,41 à 9,32, p=0,603). Les résultats de l’étude CASTLE [Molina, Lancet. 2008] ayant comparé ATV/r+ TDF/FTC à LPV/r+ TDF/FTC chez 883 sujets ont été les suivants : 78% des patients du groupe ATV/r et 76% de ceux du groupe LPV/r ont présenté une charge virale inférieure à 50 copies/ml en utilisant le TLOVR en ITT de la FDA. L’efficacité a été similaire (différence : 1,7%, IC à 95% : -3,8 à 7,1). Résultats à 48 semaines de l’essai STARTMRK du RAL chez des sujets naïfs d’ARV [Lennox, Lancet, 2009] Comparaison de RAL+ TDF/FTC à EFV+ TDF/FTC [n=566] 86,1% des sujets du groupe RAL et 81,9% de ceux du groupe EFV ont satisfait au critère principal (NC=F). Le délai d’obtention de cette suppression virale été plus court chez les patients sous RAL que chez ceux sous EFV. Les événements indésirables cliniques imputables au traitement à l’étude ont été significativement moins fréquents dans le groupe RAL que dans le groupe EFV. 1. Johnson MA et coll., JAIDS, 2006;43: ; 2. Gathe JR et coll., JAIDS, 2009;50:474– Johnson M et coll., AIDS 2005, 19: 685– Elston R et coll., XV IAC, 2004, #MoOrB Valdez Madruga J et coll. Lancet 2007; 370: 49–58 LPV/r + RAL est non inférieur à LPV/r + TDF/FTC à 48 semaines chez des patients naïfs d’ARV Résultats à 48 semaines de l’étude PROGRESS – XVIIIème CIS 19 juillet 2008 6 6

25 Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL ou TDF/FTC) Résultats à S96 (2)
85 Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL ou TDF/FTC) Résultats à S96 (2) CV < 40 c/ml, ITT et Données Observées (DO) 20 60 100 40 80 12 24 36 % 48 72 84 96 Semaines ITT-TLOVR : LPV/r + RAL = 66,3 % ITT-TLOVR : LPV/r + TDF/FTC = 68,6 % DO : LPV/r + RAL = 88,9 % DO : LPV/r + TDF/FTC = 85,2 % p = 0,77 p = 0,5 Qaqish R, IAS 2011, Abs. TULBPE021

26 II. Traitements antirétroviraux
90 II. Traitements antirétroviraux 2- Patients prétraités en succès virologique

27 Essai SWIFT : switch de ABC/3TC pour TDF/FTC (1)
91 Essai SWIFT : switch de ABC/3TC pour TDF/FTC (1) Essai randomisé, sans insu TDF/FTC + IP/r (n = 155) ABC/3TC + IP/r depuis ≥ 3 mois CV < 200 c/ml > 3 mois n = 311 48 semaines Randomisation 1:1 ABC/3TC + IP/r (n = 156) Pas d’antécédents de résistance aux ARV de l’étude Pas de restriction sur les CD4 Stratification sur l’IP : 32 % LPV/r vs 68 % non-LPV/r LPV/r ATV/r FPV + RTV 100 mg FPV + RTV 200 mg DRV/r TDF/FTC 48/311 (15 %) 62/311 (20 %) 22/311 (7 %) 12/311 (4 %) 9/311 (3 %) ABC/3TC 53/311 (17 %) 60/311 (19 %) 19/311 (6 %) 11/311 (4 %) Les doses de FPV et de DRV n’étaient pas précisées. Critère de jugement principal : CV < 200 c/ml à S48 Campo R, IAS 2011, Abs. WELBB03

28 Essai SWIFT : switch de ABC/3TC pour TDF/FTC (2)
92 Essai SWIFT : switch de ABC/3TC pour TDF/FTC (2) Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients TDF/FTC ABC/3TC Homme 83 % 86 % CV < 50 c/ml 90 % 93 % CV > 200 c/ml 2 % 1 % CD4/mm3, médiane 532 Traitement hypolipémiant 43 % 51 % Arrêt avant S48 n = 17 (11 %) Pour événement indésirable 7 3 Pour manque d’efficacité 1 Retrait consentement/perdu de vue/décision investigateur/violation protocole/grossesse 5/4/0/1/0 4/5/3/0/1 Campo R, IAS 2011, Abs. WELBB03

29 Essai SWIFT : switch de ABC/3TC pour TDF/FTC (3)
93 Essai SWIFT : switch de ABC/3TC pour TDF/FTC (3) CV < 200 c/ml à S48, ITT-TLOVR Echec virologique IC 95 % de la différence : - 5,1 ; 11,2 86 % 83 % 60 80 40 20 TDF/FTC ABC/3TC 100 p = 0,034 3 11 10 5 TDF/FTC ABC/3TC 15 Echec virologique : CV > 200 c/ml ou dernière CV ≥ 200 c/ml - ABC/3TC : 8 génotypes non réalisés car CV < 1000 c/ml ; - TDF/FTC : génotypes non réalisés, car CV < 1000 c/ml - ABC/3TC : 3 génotypes, aucun avec mutation INTI, 2 avec mutations IP, 1 avec mutations INNTI (!) Campo R, IAS 2011, Abs. WELBB03

30 Essai SWIFT : switch de ABC/3TC pour TDF/FTC (4)
94 Essai SWIFT : switch de ABC/3TC pour TDF/FTC (4) Evénements indésirables conduisant à l’arrêt de l’INTI TDF/FTC ABC/3TC EI rénal 1* 1** Décès 1 2 Autres 5*** * Elévation créatinine ** Insuffisance rénale aiguë sur déshydratation *** Manifestations neurologiques et rash ; malaise et douleurs dos ; sepsis ; rash ; amaigrissement DFG évalué par MDRD (ml/min/1,73 m2) TDF/FTC ABC/3TC p = 0,008 - 9,2 4,2 Semaines 4 12 24 36 48 20 40 60 80 100 120 Campo R, IAS 2011, Abs. WELBB03

31 Essai SWIFT : switch de ABC/3TC pour TDF/FTC (5)
95 Essai SWIFT : switch de ABC/3TC pour TDF/FTC (5) Médiane de la modification des lipides à jeun, entre J0 et S48, mg/dl [mmol/l] p < 0,001* p = 0,007* p = 0,26* p = 0,074* Chol. total LDL-c HDL-C TG - 21 [- 0,54] - 3 [- 0,08] - 7 [- 0,18] 2 [0,05] - 1 [- 0,03] - 0 [0,00] - 18 [- 0,20] - 9 [- 0,10] TDF/FTC ABC/3TC - 5 - 10 5 - 15 - 20 - 25 Pas de différence significative entre les groupes pour le rapport cholestérol total/HDL-cholestérol * Test de Wilcoxon Campo R, IAS 2011, Abs. WELBB03

32 d’ARV Pas de condition sur CD4
96 Essai ARIES : comparaison ATV versus ATV/r en association à ABC/3TC après contrôle virologique initial par ABC/3TC + ATV/r Résultats à S144 (1) Analyse de la phase de maintenance après phase d’induction de 36 semaines 515 patients naïfs d’ARV Pas de condition sur CD4 ATV/r 300/100 mg qd ABC/3TC qd ATV 400 mg qd S36 S144 n = 210 n = 209 Randomisation si CV < 50 c/ml Au-delà de S84 (48 semaines dans la phase de maintenance), le nombre de sujets participant à la phase d’extension (suivi à S144) est de 189/194 pour ATV et 180/185 pour ATV/r Maintien du succès virologique et réponse CD4 similaires dans les 2 groupes Emergence de mutation de résistance : 2 dans le bras ATV et 1 dans le bras ATV/r. EI liés au traitement entre S36 et S144 ATV (n = 189) ATV/r (n = 180) EI grade 2 à 4 13 % 23 % dont hyperbilirubinémie 6 % 14 % Squires K, IAS 2011, Abs. MOPE215

33 97 Essai ARIES : comparaison ATV versus ATV/r en association à ABC/3TC après contrôle virologique initial par ABC/3TC + ATV/r Résultats à S144 (2) 20 60 100 40 80 TLOVR 77 M/D = E Observé 73 78 92 94 ATV ATV/r % % CV < 50 c/ml à S144, ITT Squires K, IAS 2011, Abs. MOPE215

34 98 Essai ARIES : comparaison ATV versus ATV/r en association à ABC/3TC après contrôle virologique initial par ABC/3TC + ATV/r Résultats à S144 (3) Valeurs médianes des lipides, mg/dl 40 120 200 80 160 36 Semaines Cholestérol total 200 mg/dl LDL-C 130 mg/dl HDL-C 40 mg/dl Triglycérides 150 mg/dl 152 153 186 181 182 183 88 85 104 99 98 37 39 46 45 49 51 127 123 163 121 151 ATV, à partir de S36 ATV/r Seuils NCEP 144 J0 Rappel : de J0 à S36, tous les patients reçoivent ABC/3TC + ATV/r Squires K, IAS 2011, Abs. MOPE215

35 99 Essai MONET : monothérapie DRV/r qd vs DRV/r qd + 2 INTI chez des patients en succès virologique Résultats à S144 (1) Critères d’inclusion Sous 2 INTI + (INNTI ou IP/r) (facteur de stratification), naïf de DRV CV < 50 c/ml > 6 mois et pas d’antécédent d’échec virologique 256 patients DRV/r 800/100 mg qd + 2 INTI (optimisés à J0) (n = 129) (n = 127) J-30 J0 S48 S144 Randomisation 1:1 Rappel (2) : à S48 (TLOVR, switch = échec), DRV/r en monothérapie est non inférieur à DRV/r + 2 INTI (borne inférieure de l’IC 95 % de la différence : - 10,1 % en per protocole ; - 9,9 % en ITT) Echec si 2 CV consécutives > 50 c/ml, arrêt DRV/r ou INTI (NB : switch INTI autorisés) Au screening : la médiane des CD4 pour la population de l’étude était de 575/mm3, la durée moyenne de traitement ARV était de 6,9 ans ; 57 % des patients étaient sous IP (43 % sous INNTI) ; 25 % étaient naïfs d’IP ; une co-infection VHB (Ag HBs +) était plus fréquente dans le bras trithérapie (1,6 % versus 0,8 %), alors que une co-infection VHC était plus fréquente dans le bras monothérapie (19 % versus 11,2 %). La borne de non-infériorité était fixée à – 12 %. (1) Arribas JR, IAS 2011, Abs. MOPE216 ; (2) Arribas J, AIDS 2010; 24:223-30

36 100 Essai MONET : monothérapie DRV/r qd vs DRV/r qd + 2 INTI chez des patients en succès virologique Résultats à S144 (2) CV < 50 c/ml à S144 (ITT-TLOVR) 25 50 100 75 75 % 84 % DRV/r + 2 INTI % 83,5 % DRV/r mono 69 % Switch* = échec Switch* inclus - 16,9 % - 8,7 % Borne inférieure IC 95 % de la  Non-infériorité de DRV/r mono uniquement dans l’analyse « switch-inclus » Survenue de 2 CV consécutives > 50 c/ml : 21 sous DRV/r mono 13 sous DRV/r + 2 INTI 18/21 et 10/13 ont pu obtenir CV < 50 c/ml à S144 Co-infection VHC était significativement associée à la survenue d’une virémie transitoire en cours d’étude (p < 0,05) Emergence de résistance : 1 dans chaque bras, avant S24 * Changement de traitement Arribas JR, IAS 2011, Abs. MOPE216

37 101 Absence d’effet de la co-infection VHC sur la réponse virologique à 96 semaines après simplification par monothérapie par LPV/r (essai OK04) Dans l’essai OK04, 205 patients sous LPV/r + 2 INTI avec CV < 50 c/ml depuis au moins 6 mois ont été randomisés pour arrêter ou non les INTI. A l’inclusion 47,5 % avaient une sérologie VHC+. L’effet potentiel d’une co-infection VHC sur le maintien d’une CV < 50 c/ml a été recherché Deux analyses selon la prise en compte des données manquantes ou des modifications de traitement en les considérant comme échecs (analyse M/C = E) en les censurant (analyse échec virologique = EV) Taux de réponse (CV < 50 c/ml) dans chaque bras selon le type d’analyse et le statut VHC LPV/r monothérapie (n = 100) LPV/r + 2 INTI (n = 98) 70,5 90,9 82,1 83,9 20 40 60 80 100 Analyse M/C = E Analyse EV VHC+ (n = 44) VHC- (n = 56) p = 0,23 p = 0,38 74 94 81,3 95,8 20 40 60 80 100 Analyse M/C = E Analyse EV VHC+ (n = 50) VHC- (n = 48) p = 0,47 p = 1 Dans l’essai MONET, une co-infection VHC à l’inclusion était un facteur prédictif significatif d’échec à S96. Cependant dans l’essai MONET, la proportion de VHC+ n’était que de 15 % avec des différences de répartition dans les 2 bras (19 % en monothérapie, 12 % dans le bras trithérapie). Les auteurs de l’essai espagnol OK04 où la proportion de VHC+ à l’inclusion est de 47,5 % ont réanalysé leurs données. Ces résultats vont contre la notion d’influence biologique du VHC dans le taux d’échecs virologiques mais orientent vers l’influence d’autres facteurs comportementaux (forte proportion de UDIV). A noter que dans les essais MONET et OK04 n’est rapporté que l’effet éventuel d’une sérologie VHC+ et non d’une réplication VHC. Conclusions Dans l’essai OK04, en monothérapie LPV/r, les patients VHC+ n’ont pas plus d’échecs virologiques que les patients VHC- Quand les échecs liés à des données manquantes ou des changements de traitements sont intégrés, il y a une tendance non significative à plus d’échecs chez les patients VHC+, que ce soit en tri ou en monothérapie Pulido F, IAS 2011, Abs. MOPE217

38 II. Traitements antirétroviraux
104 II. Traitements antirétroviraux 3- Patients prétraités en échec virologique

39 Maraviroc qd avec IP/r : analyse post-hoc des essais MOTIVATE (1)
105 Maraviroc qd avec IP/r : analyse post-hoc des essais MOTIVATE (1) Analyse centrée sur les patients pré-traités des essais MOTIVATE ayant à l’inclusion un tropisme R5 par test Trofile optimisé et ayant reçu un IP boosté (ATV/r, IDV/r, LPV/r ou SQV/r) avec MVC 150 mg qd ou bid % CV < 50 c/ml selon CV à l’inclusion 40 20 100 80 60 61,0 23,8 14,3 Placebo MVC 150 mg qd MVC 150 mg bid 39,0 38,5 60,4 CV < c/ml n/N= 64/105 58/96 10/42 30/78 30/77 6/42 CV ≥ c/ml ViiV Healthcare reprend ici l’analyse des essais MOTIVATE pour évaluer l’efficacité du maraviroc administré à 150 mg en une seule prise en association avec un IP boosté qui permet d’obtenir des taux plasmatiques supérieurs ou égaux à une administration de 300 mg 2 fois par jour sans boost. Taylor S, IAS 2011, Abs. MOPE168 ; TUAB0106

40 Maraviroc qd avec IP/r : analyse post-hoc des essais MOTIVATE (2)
106 Maraviroc qd avec IP/r : analyse post-hoc des essais MOTIVATE (2) Analyse dans le sous-groupe pour lequel l’IP utilisé était actif 40 20 100 80 60 59,0 56,5 Tous IP/r actifs n/N= 36/61 9/29 ATV/r actif LPV/r actif 31,0 58,3 65,0 23,1 63,3 55,3 33,3 35/62 14/24 3/13 13/20 19/30 5/15 21/38 Placebo MVC 150 mg qd MVC 150 mg bid % CV < 50 c/ml Conclusion : associés à un IP/r, MVC 150 mg qd ou bid ont une efficacité comparable chez des patients pré-traités Taylor S, IAS 2011, Abs. MOPE168 ; TUAB0106

41 702 patients VIH+ pré-traités
108 Essai : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traités Résultats à S48 (1) S48 S96 702 patients VIH+ pré-traités EVG 150 ou 85* mg qd + IP/r + 3ème agent + placebo RAL bid (n = 351) RAL 400 mg bid + IP/r + 3ème agent + placebo EVG qd Randomisation 1:1 Double aveugle * Dose EVG dépend de IP/r associé Traitement associé à INI : 2ème agent : IP/r pleinement actif (DRV dans 58 % des cas) 3ème agent : INTI, ETR, MVC, ENF Objectif principal : proportion de patients avec CV < 50 c/ml sur 48 sem. (analyse en ITT, TLOVR) Essai de non infériorité avec borne inférieure à 10 % Il s’agit des premiers résultats d’un essai comparant elvitégravir (EVG) qd (boosté par du ritonavir associé à IP) et raltégravir bid. Les conditions de sélection étaient complexes avec un échec de screening pour 603 patients. Les ARV sélectionnés pour être associés à l’inhibiteur d’intégrase étaient : pour l’IP/r : principalement darunavir (58 %), puis lopinavir (19 %), atazanavir (16 %) ; pour le 3ème agent : principalement un INTI (80 %) avec majoritairement, du ténofovir (59 %), puis étravirine (13 %). Molina JM, IAS 2011, Abs. WELBB05

42 109 Essai : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traités Résultats à S48 (2) Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients EVG qd (n = 351) RAL bid Femmes, Non blancs 17 %, 40 % 19 %, 36 % Médiane CV (log10 c/ml) CV > c/ml 4,35 26 % 4,42 Moyenne CD4/mm3 CD4 < 200/mm3 259 44 % 264 45 % Mutations de résistance à l’inclusion (%) INTI / INNTI / IP primaires / 2 ou 3 classes 69 / 63 / 31 / 64 68 / 60 / 34 / 60 Patients en arrêt de l’INI à S48 24 % (n = 85) 24 % (n = 83) Raison de l’arrêt (n) Manque d’efficacité Événements indésirables Non observance Perdus de vue Retrait de consentement Autres raisons 9 8 21 22 15 10 12 17 On peut noter le nombre important d’arrêts pour des raisons liées aux patients (en particulier inobservance, perdus de vue, retrait de consentement). Les événements indésirables cliniques sont rarement la cause de l’arrêt. Il n’y a pas de différence de fréquence selon les bras, excepté pour la diarrhée de grade 2-4 plus fréquente dans le bras EVG (12 % versus 7 %). Molina JM, IAS 2011, Abs. WELBB05

43 110 Essai : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traités Résultats à S48 (3) Résultats virologiques et immunologiques à S48 EVG qd (n = 351) RAL bid Réponse virologique (CV < 50 c/ml) - ITT, TLOVR (critère principal) - Analyse per protocole 59 % 75 % 58 % 73 % Différence (IC 95 %) 1,1 % (- 6,0 ; 8,2)* 1,4 % (- 5,9 ; 8,6) Echecs virologiques - Rebond - CV < 50 c/ml non atteinte - Switch des ARV associés 20 % 11 % 8 % 1 % 22 % 16 % 5 % 1 % Gain moyen en CD4/mm3 138 147 Cet essai a été marqué par : - un nombre élevé d’interruptions de l’ARV évalué, rarement pour un effet indésirable (2 et 3 %) mais pour d’autres raisons (19 et 15 %) ; - un pourcentage non négligeable d’échecs virologiques. *p = 0,001 pour non-infériorité Molina JM, IAS 2011, Abs. WELBB05

44 111 Essai : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traités Résultats à S48 (4) Développement de mutations de résistance chez les patients en échec virologique EVG (n = 61) RAL (n = 75) Mutations de résistance pour INTI 7/59 (12 %) 10/75 (13 %) Mutations de résistance pour IP 4/59 (7 %) 3/75 (4 %) Mutations de résistance pour INI 16/60 (27 %) 15/72 (21 %) T66I/A 7 (12 %) 0  E92Q 5 (8 %) 1 (1%) T97A 3 (5 %) 3 (4 %) Y143R/H/C 1 (1 %) S147G  0 Q148R/H 4 (6 %) N155H 9 (13 %) Définition de l’échec virologique : - soit réponse virologique sub-optimale : 2 visites consécutives avec CV > 50 c/ml et < 1 log10 c/ml de diminution de CV entre S0 et S8 ; - soit rebond virologique : 2 visites consécutives avec CV soit > 400 c/ml après avoir obtenu CV < 50 c/ml ou > 1 log d’augmentation sur nadir ; soit CV > 400 c/ml à la dernière visite. La proportion de patients en échec virologique avec développement de mutations de résistance est relativement peu élevée. Molina JM, IAS 2011, Abs. WELBB05

45 II. Traitements antirétroviraux
112 II. Traitements antirétroviraux II.4 - Nouvelles molécules

46 113 Essai de phase 2b A : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement de 1ère ligne - Résultats à S48 (1) S48 S96 Schéma essai Randomisation* 1:1:1 Double aveugle LRV 500 mg qd + TDF/FTC 195 patients VIH+ Naïfs d’ARV CV > c/ml CD4 > 200/mm3 LRV 750 mg qd + TDF/FTC EFV 600 mg qd + TDF/FTC * Randomisation stratifiée sur CV (> ou < c/ml) et sur 2 régions géographiques Objectif principal : pourcentage de patients avec CV < 50 c/ml à S48, ITT, NC/M=E Caractéristiques à l’inclusion : médiane CV = 4,7 log10 c/ml, médiane CD4 = 320/mm3 Les interruptions avant S48 étaient de respectivement 12, 12 et 9 pour LRV 500, LRV 750 et EFV, pour réponse clinique insuffisante dans respectivement 5, 4 et 1 cas, et pour événement indésirable dans 3, 3 et 5 cas. Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101

47 114 Essai de phase 2b A : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement de 1ère ligne - Résultats à S48 (2) CV < 50 c/ml (ITT, NC = E) 54/63 (86 %) 51/65 (79 %) 2 4 8 16 24 32 40 48 20 60 80 100 Semaines LRV 500 mg LRV 750 mg EFV 600 mg % Vu les faibles effectifs, il n’était pas prévu de comparaison entre les bras d’étude Différences estimées LRV-EFV après ajustement sur CV et région géographique Différence (%) IC 80 % LRV 500 mg qd - 9 - 18,1 ; 0,8 LRV 750 mg qd - 8 - 17,0 ; 1,2 Gain en CD4/mm3 à S48 : LRV 500 mg : 191 ; LRV 750 mg : 195 ; EFV : 188 Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101

48 Europe, Amérique latine,
115 Essai de phase 2b A : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement de 1ère ligne - Résultats à S48 (3) Réponse virologique (CV < 50/ml, ITT, NC = E) selon la CV à l’inclusion et la région géographique LRV 750 mg LRV 500 mg EFV 600 mg 45 44 41 20 21 22 47 43 39 18 24 n = 80 86 88 81 84 87 75 62 82 72 68 83 CV < c/ml Région A CV > Région B Europe, Amérique latine, Australie, Canada Afrique du Sud 10 30 40 50 60 70 90 100 % Les résultats moins bons en Afrique du Sud pourraient être liés au sous-type C (données non présentées). Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101

49 Analyse de la résistance sur 48 semaines
116 Essai de phase 2b A : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement de 1ère ligne - Résultats à S48 (4) Analyse de la résistance sur 48 semaines Sous-type Génotype à l’échec FC CI50 LRV EFV FTC TFV 1 500 mg qd B M184M/I/V, K101E, V108I, H221H/Y 56 3,9 > MAX 0,6 2 M184M/I/V, Y188Y/H, F227F/L, L234L/I 36 1,6 0,5 3 M184V, V90I, F227C 69 5,2 4 C Pas de mutation 0,8 1,3 1,0 750 mg qd M184V, V106M, F227L 114 11 0,4 1,2 0,9 3,6 2,3 1,1 5 0,7 K103N LRV 500 mg LRV 750 mg EFV 600 mg Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101

50 117 Essai de phase 2b A : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement de 1ère ligne - Résultats à S48 (5) Effets indésirables (avec différences entre bras LRV et bras EFV) LRV 500 mg (n = 65) LRV 750 mg (n = 65) EFV 600 mg (n = 63) Nausées 23 % 42 % 13 % Céphalées 17 % 14 % Rêves anormaux 8 % 19 % Vertiges 6 % 21 % Rash 5 % 2 % 11 % Effets sur les lipides sériques (moyenne des différences entre S0 et S48) LRV 500 mg (n = 48) LRV 750 mg (n = 51) EFV 600 mg LDL cholestérol (g/l) - 0,017 - 0,046 + 0,040 HDL cholestérol (g/l) + 0,028 + 0,012 + 0,093 Triglycérides (g/l) - 0,015 - 0,031 + 0,10 Fréquence non négligeable des nausées dans les bras lersivirine. Relative « neutralité » de la lersivirine au niveau des lipides. Il n’a pas été donné l’information sur le choix de la dose retenue et/ou l’utilisation d’une nouvelle forme galénique, pour les essais de phase 3. Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101

51 118 Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligne Résultats à S48 (1) Essai ING (Shionogi – ViiV Healthcare) avec recherche de dose pour dolutégravir (DTG) Randomisation 1:1:1:1 Aveugle partiel (dose DTG) DTG 10 mg qd + 2 INTI qd 205 patients VIH+ naïfs d’ARV CV > c/ml CD4 ≥ 200/mm3 Stratification sur CV (> ou < c/ml) 2 INTI (TDF/FTC ou ABC/3TC) DTG 50 mg qd (dose sélectionnée) + 2 INTI qd DTG 25 mg qd + 2 INTI qd DTG 50 mg qd + 2 INTI qd EFV 600 mg qd + 2 INTI qd EFV 600 mg qd + 2 INTI qd Le choix de la dose à administrer à partir de S48 se fait sur les données de S16. S16 S48 S96 Critère principal : proportion de patients avec CV < 50 c/ml à S16 (ITT, TLOVR) Analyse intermédiaire programmée à S48 (ITT, TLVOR) Analyse supplémentaire (post-hoc) avec CV ultrasensible (limite de détection 2 c/ml) à S16, S24 et S48 Van Lunzen J, IAS 2011, Abs. TUAB0102

52 119 Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligne Résultats à S48 (2) Caractéristiques des patients à l’inclusion et devenir à S48 DTG 10 mg (n = 53) DTG 25 mg (n = 51) DTG 50 mg (n = 51) EFV 600 mg (n = 50) Total (n = 205) CV moyenne, log10 c/ml 4,42 4,38 4,58 4,46 CV > c/ml, % 21 20 24 22 CD4/mm3, moyenne 309 333 327 324 TDF/FTC / ABC/3TC, % 68/32 67/33 Non répondeurs Echec virologique Arrêt ou changement ARV 4 (8 %) 1 (2 %) 3 (6 %) 2 (4 %) 5* (10 %) * Dont 4 arrêts pour événements indésirables (rêves anormaux, tentative de suicide, intolérance EFV, hypersensibilité EFV) Van Lunzen J, IAS 2011, Abs. TUAB0102

53 120 Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligne Résultats à S48 (3) CV < 50 c/ml (ITT, TLOVR) 20 80 40 60 100 J0 S2 S4 S8 S16 S24 S32 S40 S48 DTG 10 mg DTG 25 mg EFV 600 mg DTG 50 mg 91 % 90 % 88 % 82 % % Aucune mutation sur l’intégrase détectée pour les 3 patients des bras DTG (2 %) en échec virologique (CV > 400 c/ml) Van Lunzen J, IAS 2011, Abs. TUAB0102

54 121 Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligne Résultats à S48 (4) Pourcentage de CV < 50 c/ml et < 2 c/ml dans les bras ETG 50 mg et EFV 600 mg 100 80 60 40 20 50 30 10 Semaines DTG 50 mg CV < 50 c/ml EFV 600 mg CV < 50 c/ml DTG 50 mg CV < 2 c/ml EFV 600 mg CV < 2 c/ml % Le choix de la dose définitive de DTG (50 mg qd) a été fait sur les données de bonne efficacité et tolérance. Abbott RealTime HIV-1 Assay (limite de détection 40 c/ml) et test modifié BioMerieux EasyQ HIV-1 Superlow Assay (limite de détection 2 c/ml) Van Lunzen J, IAS 2011, Abs. TUAB0102

55 Tolérance de DTG dans les essais de phase 2b (1)
122 Tolérance de DTG dans les essais de phase 2b (1) Données à S48 de l’essai SPRING-1 (DTG 10 mg, 25 mg ou 50 mg qd vs EFV 600 mg qd) chez des patients naïfs et à S24 de l’essai VIKING (DTG 50 mg qd) chez des patients avec résistance au RAL Evénements indésirables liés au traitement SPRING-1 DTG (n = 155) VIKING DTG (n = 27) Total DTG (n = 182) EFV (n = 50) Tous EI 66 (43 %) 6 (22 %) 72 (40 %) 29 (58 %) Nausées 19 (12 %) 1 (4 %) 20 (11 %) 3 (6 %) Diarrhée 12 (8 %) 2 (7 %) 14 (8 %) Céphalées 10 (6 %) 10 (5 %) 1 (2 %) Fatigue 5 (3 %) 6 (3 %) 4 (8 %) Etourdissement 9 (18 %) Insomnie 3 (2 %) 4 (2 %) Vertiges 4 (3 %) 2 (4 %) Rash 2 (1 %) 2 (1%) Arrêt pour EI : SPRING-1, 2 sujets sous DTG (dyspepsie, Burkitt), 4 sous EFV (cauchemars, tentative de suicide, intolérance, hypersensibilité) ; VIKING, 2 sujets (tumeur cérébrale, aplasie fébrile) DTG = Dolutégravir Min S, IAS 2011, Abs. TUPE238

56 Tolérance de DTG dans les essais de phase 2b (2)
123 Tolérance de DTG dans les essais de phase 2b (2) Evénements indésirables biologiques de grade 3-4 SPRING-1 DTG (n = 155) VIKING DTG (n = 27) Total DTG (n = 182) EFV (n = 50) ALAT ASAT 1 (< 1 %) Bilirubine totale Créatinine Lipase 4 (3 %) 2 (7 %) 6 (3 %) 2 (4 %) CPK 7 (5 %) 7 (4 %) Sous DTG, élévation modérée de la créatinine (6,4 à 11,9 mmol/l) à S1, stable jusqu’à S20 puis retour vers la normale à S48 Le mécanisme évoqué est une inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine par inhibition du transporteur OCT2 Min S, IAS 2011, Abs. TUPE238

57 PK du BMS-663068, nouvel inhibiteur d’attachement (1)
136 PK du BMS , nouvel inhibiteur d’attachement (1) CH 3 N O OH P OMe Ph H BMS BMS BMS est une prodrogue par VO du BMS , nouvel inhibiteur agissant en se liant à la glycoprotéine d’enveloppe gp120 et interférant ainsi sur l’attachement du virus au récepteur cellulaire CD4 Etude AI de phase 1, de progression de doses, en double aveugle, contre placebo Evaluation PK à J10 des formes à libération immédiate (IR) et prolongée (ER) + RTV Résultats (médiane) : Tmax = 1,5-2h (IR) à 4-5h (ER) T1/2 terminale = 3,2-4,5h (IR) et 7-14h (ER) (+ RTV) Etat d’équilibre atteint en 2-3 jours Profils PK plasmatiques à J10 du BMS (étude AI438004) 100 mg IR 200 mg IR 600 mg ER + RTV 1200 mg ER 1200 mg ER + RTV 10 1 100 1 000 10 000 40 48 32 16 8 24 Temps (h) Nettles R, 12th IWCPHT 2011, Abs. O04

58 PK du BMS-663068, nouvel inhibiteur d’attachement (2)
137 PK du BMS , nouvel inhibiteur d’attachement (2) Profils PK plasmatiques à J10 du BMS (étude AI438004) Temps (h) 1 200 mg ER* 1 200 mg ER* + RTV 100 1 000 10 000 8 16 24 Evaluation PK à J10 de la forme à libération prolongée (ER) + RTV Comparaison des traitements + RTV (moyennes géométriques) (MG) (CV %) 1 200 mg BMS ER* (n = 6) 1 200 mg BMS ER* + RTV (n = 6) Rapport MG (IC 90 %) Référence = sans RTV Cmax (ng/ml) 4 548 (25 %) 7 461 (34 %) 1,6 (1,1 – 2,4) Cmin (ng/ml) 338 (29 %) 1 399 (73 %) 4,1 (1,9 – 8,9) ASC (ng.h/ml) (26 %) (40 %) 2,1 ( ) *ER : forme à libération prolongée Conclusion : bénéfice supplémentaire du boost par RTV en termes d’exposition plasmatique de BMS sur la forme à libération prolongée Nettles R, 12th IWCPHT 2011, Abs. O04

59 III. Co-morbidités et co-infections
139 III. Co-morbidités et co-infections

60 140 Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL ou TDF/FTC) Evaluation de la densité minérale osseuse (1) Patients en 1ère ligne de traitement ARV Pourcentage moyen de modification de la densité minérale osseuse (DMO) au DXA à S48 et S96 DMO totale DMO vertébrale -5 48 96 -4 -3 -2 -1 1 LPV/r + RAL LPV/r + TDF/FTC N 78 82 77 80 # * Semaines * comparaison intra-groupe ; p < 0,05 ; # comparaison inter-groupe ; p < 0,05 Qaqish R, IAS 2011, Abs. TULBPE021

61 141 Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL ou TDF/FTC) Evaluation de la densité minérale osseuse (2) Pourcentage de patients avec diminution ≥ 5 % de la densité minérale osseuse totale au DEXA à S48 et S96 5 10 15 20 S48 S96 LPV/r + RAL LPV/r + TDF/FTC n 77 80 78 82 p = 0,064 p = 0,003 Une diminution de plus de 5 % de la densité minérale osseuse est considérée comme cliniquement significative car elle correspond à la perte osseuse totale survenant dans les 2 premières années de la ménopause dans la population féminine générale. p calculé par test exact de Fisher Qaqish R, IAS 2011, Abs. TULBPE021

62 Risque de fracture ostéoporotique et exposition aux ARV (1)
142 Risque de fracture ostéoporotique et exposition aux ARV (1) Registre de patients VIH+ des vétérans Inclusion dans la cohorte de 1988 à 2009 Suivi de années-patient dont années-patient sous ARV Taux de fracture ajusté sur l’âge (pour années-patient) Vertèbre Hanche Poignet Total chez VIH 1 2 3 4 5 6 7 8 18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥ 70 Population générale1 1 Triant V, et al., JCEM 2008;93: 3499–3504 L’analyse des facteurs associés à la survenue de fractures dans cette cohorte des vétérans, a utilisé un modèle de survie de Cox, en étudiant les paramètres suivants : exposition aux ARV ; âge, race, tabac, IMC, diabète, co-infection VHC, insuffisance rénale chronique (non inclusion du sexe dans le modèle, la population étant constituée à plus de 98 % d’hommes). Deux modèles ont été évalués : - modèle 1 ajusté sur insuffisance rénale, âge, race, tabac, diabète, IMC et co-infection VHC ; modèle 2, avec, en plus, l’exposition concomitante aux autres ARV. L’incidence des fractures était significativement (p < 0,0001) plus élevée chez les sujets de race blanche, les fumeurs, les diabétiques, les patients avec IMC < 20 et ceux co-infectés par le VHC. Dans l’analyse multivariée, l’exposition cumulée aux ARV n’était pas associée au risque de fracture (HR : 0,99). Critiques principales de cette étude : analyse rétrospective à partir des cas répertoriés dans le registre ; pas de validation des cas ; caractère ostéoporotique des fractures évoqué à priori, sans documentation ; pas d’information sur la supplémentation vitamino-calcique. Age à l’entrée dans la cohorte (ans) Bedimo R, IAS 2011, Abs. MOAB0101

63 Risque de fracture ostéoporotique et exposition aux ARV (2)
143 Risque de fracture ostéoporotique et exposition aux ARV (2) Taux de fracture pour années-patient Période pré-HAART : 1,61 / années-pt Période HAART : 4,09 / années-pt Année de survenue de fracture Analyse multivariée : facteurs prédictifs du risque de fracture à la période ARV Exposition (années-patient) Hazard Ratio par année d’exposition (IC 95 % ; p) Modèle 1 Modèle 2 TDF 38 009 1,13 (1,05 - 1,21; 0,001) 1,12 (1,03 - 1,21; 0,011) ABC 18 885 0,96 (0,88 - 1,04; 0,313) 0,95 (0,87 - 1,03; 0,194) ZDV ou d4T 68 376 0,98 (0,93 - 1,02; 0,289) 0,99 (0,94 - 1,04; 0,600) IP/r 32 109 1,08 (1,01 - 1,15; 0,026) 1,05 (0,97 - 1,13; 0,237) INNTI 48 943 0,98 (0,93 - 1,03; 0,409) 0,98 (0,92 - 1,03; 0,386) Deux modèles ont été évalués : - modèle 1 ajusté sur insuffisance rénale, âge, race, tabac, diabète, IMC et co-infection VHC ; modèle 2, avec en plus l’exposition concomitante aux autres ARV. L’exposition concomittante à TDF et IP/r est associée à un risque de fracture supérieur à celui de l’exposition de chacun. Parmi les IP, seule l’exposition au LPV/r est associée à un risque accru de facture (modèle 1 : HR = 1,13 ; p = 0,005 ; modèle 2 : HR = 1,09 ; p = 0,051) Bedimo R, IAS 2011, Abs. MOAB0101

64 144 Incidence et facteurs associés à la survenue d’une insuffisance rénale chronique (Cohorte Aquitaine) (1) Population étudiée : patients de la cohorte Aquitaine ANRS CO3 suivis dans la période et ayant initialement un débit de filtration glomérulaire > 60 ml/min/1,73 m2 (DFG estimé avec formule MDRD) La durée médiane de suivi dans cette période est de 3,4 ans soit 8477 années-patient Au début du suivi, la médiane de DFG est de 90 ml/min/1,73 m2 A la fin du suivi, la médiane d’exposition cumulée aux ARV est de : 7,4 ans pour INTI 2,4 ans pour INNTI 3,6 ans pour IP (ATV : 41 %, LPV : 35 %, fosAPV : 11 %, SQV : 4 %) et 1,9 ans pour le ténofovir Morlat P, IAS 2011, Abs. WEPDB0104

65 145 Incidence et facteurs associés à la survenue d’une insuffisance rénale chronique (Cohorte Aquitaine) (2) 86 patients ont progressé vers une insuffisance rénale chronique (définie comme 2 DFG consécutifs < 60 ml/min/1,73 m²) soit un taux d’incidence de 10,1 cas pour années-patient (IC 95 % : 8,3-12,7) Les facteurs significativement associés à cette progression sont : l’âge, le sexe féminin, le diabète, l’hyperlipidémie, des CD4 bas, un DFG initial abaissé (60 < DFG < 90), un traitement par ténofovir Sous ténofovir, le risque est significativement (p = 0,02) plus important avec IP associé (RR : 3,5) que sans IP associé (RR : 1,8) Parmi les patients ayant progressé, 96 % avaient un DFG entre 60 et 90 ml/min/1,73 m2 à l’inclusion et 90 % avaient, au moins, 3 facteurs de risque Morlat P, IAS 2011, Abs. WEPDB0104

66 146 Incidence et facteurs associés à la survenue d’une insuffisance rénale chronique (Cohorte Aquitaine) (3) Facteurs significativement associés en analyse multivariée au risque de progression Variable RR IC 95 % p Age (/réf < 45 ans) 0,004 45-60 2,1 1,2 - 3,6 > 60 3,5 1,7 - 7,2 Femme 1,9 1,2 - 3,2 0,02 Diabète 2,3 1,3 - 4,1 0,03 Hyperlipidémie 2 CD4 < 200/mm3 (vs > 500/mm3) 3,8 2,0 - 7,3 DFG initial (/réf > 90 ml/min/1,73 m2) < 0,0001 60-70 46,6 14, ,2 70-80 18,7 5,6 - 62,1 Exposition au ténofovir 0,0006 sans IP > 6 mois 1,8 1,0 - 3,3 avec IP > 6 mois 2,1 -6,1 Morlat P, IAS 2011, Abs. WEPDB0104

67 Essai de switch pour RAL chez les femmes avec lipohypertrophie
150 Essai de switch pour RAL chez les femmes avec lipohypertrophie 39 femmes VIH+ avec lipohypertrophie (tour de taille > 94 cm) et CV < 50 c/ml sous INNTI (38 %) ou IP (62 %) Switch pour RAL, les INTI étant inchangés A S24 : Pas de modification de la graisse viscérale, sous-cutanée ou totale abdominale (Scanner L4-L5) Amélioration significative du cholestérol total et du LDL-cholestérol, surtout dans le sous-groupe switché de IP Pas de modification significative des triglycérides, du HDL-cholestérol et de la CRPus Lake J, IAS 2011, Abs. MOPE263

68 Troubles neuro-cognitifs : facteurs pronostiques
151 Troubles neuro-cognitifs : facteurs pronostiques Etude prospective de 357 patients avec troubles neuro-cognitifs ou à risque de troubles neuro-cognitifs (CD4 < 300/mm3), avec exclusion des patients présentant des co-morbidités facteurs de confusion Facteurs associés à la mortalité (analyse multivariée ajustée) Absence troubles NC (n = 175) Troubles NC (n = 182) Ratio d’incidence (IC 95 %) p CD4 (pour 50/mm3 de plus) 0,99 (0,99 – 1) 0,018 0,99 (0,99 – 0,99) < 0,0001 Traitement ARV seulement avec INTI 5,01 (1,36 – 18,40) 0,015 5,40 (1,22 – 23,87) 0,026 Score CPE 2008 0,44 (0,19 – 0,99) 0,048 1,28 (0,63 – 2,62) NS Score CPE 2010 0,74 (0,56 – 0,98) 0,038 1,03 (0,81 - 1,30) Les traitements ARV, avec un score de pénétration dans le LCR élevé (score CPE 2008 ou 2010) sont associés à une diminution du risque de mortalité seulement chez les patients sans troubles neuro-cognitifs, suggérant, d’après les auteurs, que la présence de troubles neuro-cognitifs est un processus non réversible et non influencé par la nature du traitement ARV, en termes de pénétration dans le LCR. Tozzi V, IAS 2011, Abs. TUPE204

69 Troubles neurocognitifs
152 Troubles neurocognitifs Cohorte observationnelle monocentrique (Rome) 1 : diminution de la prévalence des troubles neuro-cognitifs au cours du temps : 46 % en vs 38 % des patients en Troubles neuro-cognitifs associés à Âge Stade C Faible niveau d’éducation Taux de CD4 bas Faible exposition aux ARV Facteurs de risque cardio-vasculaire Cohorte de 529 patients VIH+ (Toronto) 2, sous traitement ARV efficace : pas de corrélation entre score neuropsychologique et score de pénétration des ARV dans le LCR (Charter 2008 ou 2010) (1) Tozzi V, IAS 2011, Abs. MOAB0103 ; (2) Rourke S, IAS 2011, MOAB0104

70 Essai CARINEMO : NVP vs EFV (+ d4T/3TC) pour le traitement des patients avec tuberculose (1)
154 3 sites au Mozambique, étude randomisée sans insu 570 patients naïfs d’ARV, CD4 < 250/mm3, avec tuberculose traitée par rifampicine depuis 4 à 6 semaines Randomisation NVP/d4T/3TC (n = 285) EFV 600 mg qd + d4T/3TC (n = 285) NVP utilisée d’emblée à dose pleine (200 mg bid) Changement d4T pour ZDV en cours d’étude Caractéristiques à l’inclusion NVP EFV Tuberculose pulmonaire 79,3 % 76,1 % Délai initiation traitement ARV, médiane 4,9 semaines CD4/mm3, médiane 92 86 CV, log10 c/ml, médiane 5,7 5,5 Le calcul d’effectifs reposait sur une hypothèse de 70 % de succès virologiques pour le bras EFV, une borne de non-infériorité de 10 %, avec une puissance de 80 %. Bonnet M, IAS 2011, Abs. WELBX05

71 Essai CARINEMO : NVP vs EFV (+ d4T/3TC) pour le traitement des patients avec tuberculose (2)
155 Résultats à S48 NVP EFV CV < 50 c/ml, ITT 60 % 68,4 % D = 8,4 % Borne supérieure IC 95 % = 15 % CV < 50 c/ml, PP 70 % 78,9 % D = 8,9 % Borne supérieure IC 95 % = 15,4 % Guérison tuberculose 91,7 % 90,3 % IRIS 11,6 % 7,3 % NS Décès 6 % 5,6 % Hépatite grade ≥ 3 7 % 5,9 % Rash grade ≥ 2 7,7 % 8,3 % Rash grade ≥ 3 1,1 % 0,3 % La non-infériorité de NVP par rapport à EFV n’est pas dûe à une moindre tolérance, qui est identique dans les 2 bras, mais bien, à un défaut d’efficacité virologique. La NVP pourrait néanmoins être une option de deuxième intention dans les cas où l’EFV ne peut pas être utilisé. Conclusions NVP n’est pas non-inférieur à EFV Tolérance similaire de NVP et de EFV Taux de guérison de la tuberculose similaire dans les 2 groupes Bonnet M, IAS 2011, Abs. WELBX05

72 IRIS et tuberculose : facteurs de risque (Essai CAMELIA)
156 IRIS et tuberculose : facteurs de risque (Essai CAMELIA) Essai de traitement ARV précoce (2 sem.) ou différé (8 sem.) dans la tuberculose bacillifére chez 661 patients VIH+ avec CD4 ≤ 200/mm3 Risque de décès réduit dans le bras immédiat (HR = 0,62 ; IC 95 % = 0,44 – 0,86 ; p = 0,006) Incidence IRIS = 26 % (3,16 pour 100 mois-patient), survenue médiane à J14 (idem dans les 2 groupes) Facteurs de risque d’IRIS-tuberculose (analyse multivariée) HR ajusté IC 95 % p Traitement ARV précoce (vs différé) 2,23 1,51 – 2,37 < 0,001 CD4 ≤ 100/mm3 vs /mm3 1,85 1,02 – 3,34 0,04 Tuberculose extra-pulmonaire (vs pulmonaire) 2,06 1,34 – 3,17 0,001 Tuberculose disséminée (vs pulmonaire) 1,61 1,10 – 2,37 ADP intra-thoraciques (vs absence) 1,64 1,19 – 2,26 0,003 Les manifestations les plus fréquentes de l’IRIS étaient de la fièvre (68 %), des adénopathies périphériques (61 %), de nouvelles anomalies à la radiographie thoracique (55 %) et des douleurs abdominales (28 %). L’évolution a été marquée par le décès dans 6 cas (3,9 %). Laureillard D, IAS 2011, Abs. WEAX0104

73 IRIS et tuberculose : essai SAPIT
157 IRIS et tuberculose : essai SAPIT Incidence IRIS selon la date d’initiation du traitement ARV Initiation précoce (4 1ères semaines) 20 % Initiation différée (entre M2 et M3) 8,4 % Initiation retardée (fin traitement tuberculose) 8,9 % IRIS associé à taux de CD4 bas (médiane 91/mm3 si IRIS vs 155 si pas d’IRIS) et CV élevée (5,5 vs 5 log10 c/ml) Incidence IRIS 3 fois plus élevée dans le groupe initiation précoce si CD4 < 50/mm3 IRIS plus sévère dans le groupe initiation précoce Mortalité de IRIS = 2,5 % Probabilité IRIS (Kaplan-Meier) 0,25 0,20 ARV précoce * 0,15 * ARV différé 0,10 * p < 0,001 0,05 ARV séquentiel (retardé) 3 6 9 12 15 18 Mois Naidoo K, IAS 2011, Abs. WEAX0105