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EPU Senlis: Gammapathie monoclonale Juin 2009 Laurent Garderet Hôpital Saint Antoine Service dhématologie.

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1 EPU Senlis: Gammapathie monoclonale Juin 2009 Laurent Garderet Hôpital Saint Antoine Service dhématologie

2 Question 1: Dans quelles circonstances cliniques faut il demander une électrophorèse des protéines sériques?

3 Réponse 1: Douleurs osseuses rachidiennes permanentes (60ans) Asthénie (AEG) Infections à répétition

4 Question 2: Dans quelles circonstances biologiques faut il demander une électrophorèse des protéines sériques?

5 Réponse 2: VS élevée Hyperprotidémie Anémie normo/macrocytaire arégénérative Hypercalcémie Insuffisance rénale

6 Question 3: Bilan à réaliser devant une gammapathie monoclonale?

7 Réponse 3: Immunofixation sérique Dosage pondéral des immunoglobulines NFS, réticulocytes Calcémie, albuminémie, β2 microglobulinémie Urée, créatininémie Protéinurie des 24h, électrophorèse des protéines urinaires, PBJones Cliché du squelette corps entier

8 Question 1: Quand faut il traiter un myélome?

9 Réponse 1: Dans au moins une des circonstances suivantes: Hypercalcémie (> 2.9 mmol/L) Insuffisance rénale (créat > 177 μmol/L) Anémie (Hb < 10g/dl) Lésions osseuses radiologiques

10 Question 2: Quels sont les traitements classiques du myélome?

11 Réponse 2: Les corticoïdes Les chimiothérapies Type alkylant: melphalan (alkeran), le cyclophosphamide (endoxan) Les anthracyclines

12 Question 3: Quelles sont les 3 nouvelles molécules thérapeutiques?

13 Réponse 3: Le Thalidomide Le bortézomib: Velcade® Le lénalidomide: Revlimid®

14 Question 4: Citer les principaux effets secondaires des nouvelles molécules

15 Réponse 4: Thalidomide: Neurotoxicité périphérique sensitive irréversible Thrombose Velcade: Neurotoxicité périphérique sensitive Thrombopénie Zona Revlimid Myélotoxicité, Thrombose

16 Question 5: Quelles sont les urgences thérapeutiques dans le myélome?

17 Réponse 5: Hypercalcémie aiguë Insuffisance rénale aiguë Compression médullaire

18 Les gammapathies monoclonales dites de signification indéterminée = MGUS (Monoclonal Gammapathy of Unknown Significance)

19 MGUS > 50 years: 3% have MGUS! MM is consistently preceded by MGUS MGUS > Myeloma: 1% per year Poor prognosis 1/ M protein > 15g/L 2/ non IgG isotype 3/ abnormal FLC ratio

20 Le myélome

21 Plan 3 cas cliniques A/ Physiopathologie B/ Critères diagnostiques C/ Les facteurs pronostiques D/ Le traitement E/ Bibliographie

22 Md P.. 68 ans Douleurs vertébrales lombaires, dyspnée IgGk = 84 g/L, Hb = 8g/dl, creat = Nl, Alb = 28 g/L, β2μ = 7,6, forme ostéocondensante, stade III A

23 Traitement Initial: MP, transfusion de CG, Aranesp 300 μg/s, Lytos 500: 2cp/j Après 2 cycles: pancytopénie à J19 (PNN = 104, Hb = 7.8, Pq = ) 2 jours dalkéran au lieu de 4 FA augmente A partir de C3, MP + Thalidomide = 100mg/j + Lovenox: 40 mg/j

24 Efficacité MPMP + Thal Transfusion CG Epo: stop

25 Toxicité Alkéran (Melphalan): cytopénie Thalidomide: - neurologique: paresthésies des extrémités, EMG au 6 ième mois: nerf médian sensitif diminué de 50%, - ralentissement psychomoteur, - constipation

26 Md V.. 86 ans Douleurs vertébrales lombaires, asthénie IgAλ, FA: 65 g/L, Pt: 117g/L, plasmocytose médullaire: 28%, déminéralisation osseuse diffuse + fractures branches ilio et ischiopubiennes

27 Traitement Initial: Endoxan iv + corticothérapie/ 3 semaines pendant 2 ans Juin 06: MP + Néorecormon + Zometa + morphine, 4 cures: echec Octobre 06: Velcade 1.3 mg/m 2 J1, J4, J8, J11, cycle de 3 semaines avec dexaméthasone: 20 mg par injection de Velcade

28 Efficacité Velcade + Dex Epo : stop Marche sans canne

29 Toxicité Infectieux: Zona après 2 cures de Velcade + Dex Neurologique: Troubles sensitifs modérés des 2 membres inférieures

30 Md F.. 51 ans Myélome révélé par une pneumopathie 15% plasmocytes dysmorphiques, IgGk, anémie, os et reins: Nl, B2m: 3.2, délétion du chromosome 13

31 Traitement Juillet Velcade + Dex: 4 cures - DCEP puis 2 cures de DT-PACE - Melphalan: 200 mg/m 2 avec autogreffe de CSP le 02/06/06 Aout 2006: Revimid - 25 mg/j 21 jours par mois avec Dex 40 mg/j J1-J4, J9-J12, J17-J20, pas de traitement pendant 2.5 mois, reprise à 15 mg/j, 21 jours par mois en novembre

32 Efficacité 4 Velcade + Dex DCEP + 2 DT-PACE Mel auto CSP Rev + Dex (1 cure) Rev

33 Toxicité Infectieuse +++ Hématologique: Cytopénie Après 3 cycles de Revimid à 15 mg/j, 21 jours par mois GB: 2230, 981 PNN, Hb: 10.5, pq:

34 A/ Physiopathologie

35 Multiple Myeloma Epidemiology 15,200 new cases, 50,000 total cases, 2% cancer deaths in U.S. High incidence in African Americans, Pacific Islanders Mean age 62 yrs men, 61 yrs women MGUS, irradiation or petroleum products, farmers, paper producers, furniture manufacturers, wood workers Greenlee RT. CA Cancer Clin 2004;51:15 Bergsagel DE. Blood 1999;94:1174

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38 Le plasmocyte tumoral

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40 Hideshima T & Anderson KC Nat Rev Cancer : Interaction of MM Cells and Their BM Microenvironment

41 Hideshima T & Anderson KC Nat Rev Cancer : Signaling Cascades Medating Growth, Anti- Apoptosis (Drug Resistance) and Migration in MM

42 Multiple Myeloma Marrow infiltration Anemia Reduced globulin Infection Bone destruction Lytic lesions Pathologic fractures Hypercalcemia Monoclonal antibodies Urine: kidney failure Blood: hyperviscosity cryoglobulin cold agglutinin Tissue: neuropathy amyloidosis

43 La maladie osseuse

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47 Les biphosphonates dans le myélome - Myélome et lésions osseuses : 85% - Ostéoclastes ––––––––––> lésions osseuses - Biphosphonates –––––––> Anti-ostéoclastes Anti-myélome ? - Acide Zolédronique >> Pamidronate (> 100) corrige plus vite et plus longtemps lhypercalcémie maligne prévient les complications osseuses ostéolytiques malignes aussi bien avec aussi bonne tolérance 15 au lieu de 4 heures IVL augmenterait lapoptose des plasmocytes tumoraux

48 B/ Critères diagnostiques

49 Critères diagnostiques: 1/ Plasmocytose médullaire > 10% et/ou présence dun plasmocytome(prouvé histologiquement) 2/ Une gammapathie monoclonale sanguine et/ou urinaire 3/ Atteinte dau moins un organe liée au myélome: C: Hypercalcémie R: Insuffisance rénale (>2 mg/dl) A: Anémie (< 10g/dl) B: Une lésion osseuse

50 C/ Les facteurs pronostics

51 Classification de Salmon et Durie

52 Myeloma Prognostic Factors Plasmablastic morphology Serum 2 microglobulin Plasma Cell Labeling Index (PCLI) Interleukin-6, C-reactive protein Karyotype (incl. chromosone 13 del; other translocations) Cell surface phenotype, serum cytokine/receptor levels Peripheral blood PC Combinations: 2 microglobulin, PCLI (6 mo) vs 2 microglobulin, PCLI (54 mo); 2 microglobulin + Albumin Greipp P. Blood 1985;65:305 Durie B. Blood 1990;75:823 Bataille R. Blood 1992;80:733 Greipp P. et al, IMMW 2003 Witzig T. Blood 1996;88:1780 Kuehl M. Nat Rev Cancer 2002;2:175

53 PROGNOSTIC FACTORS RISK GROUPS IFM (Facon 2001) 2 M + chr 13 abnormalities (FISH) Nb adverse PF0 (20%) 1 (50%) 2 (30%) Median SV111 m47 m25 m

54 Overall survival according to the number of unfavorable prognostic factors ( 2m 2.5 mg/L, 13) # factors O/N Survival time median ± se (month) 0 2/22 > / ± / ± 3.2 time from diagnosis (month) P <.0001 Survival

55 D/ Traitement étiologique

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58 Survie après rechute d autogreffe Blood 2008;111:2516

59 INDICATIONS FOR STARTING THERAPY Therapy is indicated for symptomatic MM Therapy should be delayed in asymptomatic (smoldering / indolent) MM Asymptomatic patients with at least one lytic lesion should be treated immediately Asymptomatic patients with abnormal MRI ?

60 Critères de traitement: il faut les 3 1/ Plasmocytose médullaire > 10% et/ou présence dun plasmocytome(prouvé histologiquement) 2/ Une gammapathie monoclonale sanguine et/ou urinaire 3/ Atteinte dau moins un organe liée au myélome: C: Hypercalcémie R: Insuffisance rénale (>2 mg/dl) A: Anémie (< 10g/dl) B: Une lésion osseuse

61 On dispose de: I/ Les corticoïdes II/ Les cytotoxiques (alkylant, anthracycline) III/ Inhibiteur du proteasome: Velcade IV/ IMID: Revlimid, Thalidomide

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63 Le thalidomide

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65 Le Velcade

66 Bortezomib X X X

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68 Le Revlimid

69 Modes of action of lenalidomide in MM Lenalidomide targets MM cells in the bone marrow microenvironment Blocks Stimulates T cells Lenalidomide Bone marrow stromal cells VEGF IL-2 IFN- Bone marrow vessels Lenalidomide NK cells Davies FE, et al. Blood 2001;98: Gupta D, et al. Leukemia. 2001;15: Hideshima T, et al. Blood. 2000;96: Richardson PG, et al. Blood. 2002;100: Cytolysis Lenalidomide Growth arrest Myeloma cells IL-6 VEGF Lenalidomide

70 Deux essais majeurs

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76 > 75 ans

77 Myélome > 75 ans : traitement - Médiane de survenue du myélome : 65 ans - Traitement de référence : Prednisone + Alkéran (Alexanian 1969, JAMA) 50% de réponse survie globale : 2 ans - Thalidomide : patients en rechute après intensification (Barlogie 1999, NEJM) réponse : 1/3 dose ? - Effet additif de Thalidomide + Prednisone-Alkeran sur lignées cellulaires - Effets secondaires de la thalidomide : 1/ somnolence 2/ neuropathie périphérique 3/ constipation 4/ thrombose

78 IFM 01-01, Cyrille Hulin (Nancy) MP Bras A: Placebo Bras B: Thalidomide: 100 mg/j

79 < 65 ans - Réduction tumorale : Velcade + Dexaméthasone (+/- IMID) - Melphalan à hautes doses (> 140 mg/m 2 ) suivie dune autogreffe de cellules souches périphériques - Traitement dentretien?

80 > 65 ans Melphalan + Prednisone + Thalidomide (AMM) Melphalan + Prednisone + Velcade (AMM) MPThal vs Rev dex (First)

81 Preference for one MP-combination? Solid data: MP-T, MP-V Antecedent or risk of DVT: MP-V Antecedent of PN: MP-L Renal insufficiency: MP-V Distance from hospital: MP-L or MP-T Poor PS: MP-V Costs: MP-T

82 Tailored treatment: old patients Aggressive disease: MPV Non aggressive: MPT Renal failure: VD Poor cytogenetic: MPV Peripheral neuropathy: Len based Very elderly: MPT (Thal 100) Logistics: MPT/Len based

83 New agents New PI: Carfilzomib New IMIDS: Pomalidomide HDAC inhibitor: Vorinostat, Panobinostat AKT inhibitor: Perifosine HSP 90 inhibitor: Tanespimycin In combination?

84 Traitement symptomatique

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86 Programme myélome (1) INDUCTION < 65 ans: VTD vs VD: IFM > 65ans: MPThal vs Rev Dex: IFM COLLECTE CSP Filgrastim vs Pegfilgrastim: Neumobil CONDITIONNEMENT À LAUTOGREFFE Velcade + Melphalan PRÉVENTION DE LA MUCITE KGF: Amgen TRAITEMENT DENTRETIEN Revlimid vs Placebo: IFM LA RECHUTE VTD vs TD: IFM LA RECONSTITUTION IMMUNITAIRE KGF: Collaboration St Louis-St Antoine

87 Programme myélome (2) Bendamustine + Velcade + Dex Pomalidomide: ATU en septembre 2009? Tanespimycin +/- Velcade: fin 2009 Panobinostat?

88 E/ Bibliographie

89 Medical Progress: Multiple Myeloma Medical Progress: Multiple Myeloma Bataille R., Harousseau J.-L. Extract | Full Text | PDF N Engl J Med 1997; 336: , Jun 5, Review Articles Drug Therapy: Multiple Myeloma Kyle R. A., Rajkumar S. V. Extract | Full Text | PDF | CME Exam N Engl J Med 2004; 351: , Oct 28, Review Articles The Role of the Wnt-Signaling Antagonist DKK1 in the Development of Osteolytic Lesions in Multiple Myeloma Tian E., Zhan F., Walker R., Rasmussen E., Ma Y., Barlogie B., Shaughnessy J. D. Jr. Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 2003; 349: , Dec 25, Original Articles A Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed, Refractory Myeloma Richardson P. G., Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Jagannath S., Irwin D., Rajkumar S. V., Srkalovic G., Alsina M., Alexanian R., Siegel D., Orlowski R. Z., Kuter D., Limentani S. A., Lee S., Hideshima T., Esseltine D.-L., Kauffman M., Adams J., Schenkein D. P., Anderson K. C. Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 2003; 348: , Jun 26, Original Articles Antitumor Activity of Thalidomide in Refractory Multiple Myeloma Singhal S., Mehta J., Desikan R., Ayers D., Roberson P., Eddlemon P., Munshi N., Anaissie E., Wilson C., Dhodapkar M., Zeldis J., Barlogie B., Siegel D., Crowley J. Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 1999; 341: , Nov 18, Original Articles High-Dose Chemotherapy with Hematopoietic Stem-Cell Rescue for Multiple Myeloma Child J. A., Morgan G. J., Davies F. E., Owen R. G., Bell S. E., Hawkins K., Brown J., Drayson M. T., Selby P. J., the Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 2003; 348: , May 8, Original Articles A Prospective, Randomized Trial of Autologous Bone Marrow Transplantation and Chemotherapy in Multiple Myeloma Attal M., Harousseau J.-L., Stoppa A.-M., Sotto J.-J., Fuzibet J.-G., Rossi J.-F., Casassus P., Maisonneuve H., Facon T., Ifrah N., Payen C., Bataille R., The Intergroupe Français du Myélome Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 1996; 335:91-97, Jul 11, Original Articles Efficacy of Pamidronate in Reducing Skeletal Events in Patients with Advanced Multiple Myeloma Berenson J. R., Lichtenstein A., Porter L., Dimopoulos M. A., Bordoni R., George S., Lipton A., Keller A., Ballester O., Kovacs M. J., Blacklock H. A., Bell R., Simeone J., Reitsma D. J., Heffernan M., Seaman J., Knight R. D., The Myeloma Aredia Study Group Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 1996; 334: , Feb 22, Original Articles Single versus Double Autologous Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma Attal M., Harousseau J.-L., Facon T., Guilhot F., Doyen C., Fuzibet J.-G., Monconduit M., Hulin C., Caillot D., Bouabdallah R., Voillat L., Sotto J.-J., Grosbois B., Bataille R., the InterGroupe Francophone du Myélome Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 2003; 349: , Dec 25, Original Articles Management of Myeloma with Bisphosphonates Bataille R. Extract | Full Text N Engl J Med 1996; 334: , Feb 22, Editorials ExtractFull TextPDF Drug Therapy: Multiple Myeloma ExtractFull TextPDFCME Exam The Role of the Wnt-Signaling Antagonist DKK1 in the Development of Osteolytic Lesions in Multiple Myeloma AbstractFull TextPDF A Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed, Refractory Myeloma AbstractFull TextPDF Antitumor Activity of Thalidomide in Refractory Multiple Myeloma AbstractFull TextPDF High-Dose Chemotherapy with Hematopoietic Stem-Cell Rescue for Multiple Myeloma AbstractFull TextPDF A Prospective, Randomized Trial of Autologous Bone Marrow Transplantation and Chemotherapy in Multiple Myeloma AbstractFull TextPDF Efficacy of Pamidronate in Reducing Skeletal Events in Patients with Advanced Multiple Myeloma AbstractFull TextPDF Single versus Double Autologous Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma AbstractFull TextPDF Management of Myeloma with Bisphosphonates ExtractFull Text

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