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1 Les bonnes pratiques de laboratoires: Le pour et le contre dans les décisions publiques P.L. Toutain 24 avril 2009 ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U.

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1 1 Les bonnes pratiques de laboratoires: Le pour et le contre dans les décisions publiques P.L. Toutain 24 avril 2009 ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

2 BPL avril La remise en cause des conclusions des agences (FDA, EFSA) sur le bisphénol: Une attaque frontale des BPL Environ Health Perspect 117:309–315 (2009).

3 BPL avril La saga du bisphénol: tous les ingrédients pour avoir une polémique sur la sécurité sanitaire des aliments sont réunis

4 BPL avril Le BisphénolLe Bisphénol: un œstrogène code d'identification du bisphénol Autres plastiques, incluant le polycarbonate, lacrylique et le nylon.polycarbonateacryliquenylon

5 BPL avril Le Bisphénol: Une production mondiale annuelle de 3 millions de tonnes

6 BPL avril Les résines contenant du bisphénol A sont très utilisées comme revêtement intérieur des boîtes de conserves Le bisphénol A peut se libérer progressivement des plastiques et de façon plus importante en présence de détergents ou de chauffage du contenu liquide

7 BPL avril En France (2008) les bisphénols sont présents dans 90% des biberons les nourrissons sont les plus à risque (leur exposition pouvant être 12 fois plus élevée que celle des adultes).

8 BPL avril Avis de lEFSA sur le bisphénol 29 novembre 2006 The Panel established a full TDI of 0.05 mg BPA/kg bw, derived by applying a 100-fold uncertainty factor to the overall NOAEL of 5 mg/kg bw/day.

9 BPL avril La communication de lindustrie du plastique sur la sécurité du bisphénol

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11 BPL avril Evaluation de la sécurité du bisphénol par la FDA (document provisoire du 14 août 2008)

12 BPL avril Opinion du sous-comité consultatif de la FDA sur le document provisoire du 14 août 2008 Accuse l'agence de ne retenir que les données et arguments avancés par les études financées par l'industrie du plastique, créant « un faux sentiment de sécurité », alors que d'autres rapports ou de nombreuses études issues du monde académique alertent sur les risques liés à ce produit.

13 BPL avril Le soutien de lEndocrine Society à la remise en cause du document FDA

14 BPL avril Réponse de la FDA aux inquiétudes levées par le rapport de son sous-comité consultatif (28 octobre 2008) Consumers should know that, based on all available evidence, the present consensus among regulatory agencies in the United States, Canada, Europe, and Japan is that current levels of exposure to BPA through food packaging do not pose an immediate health risk to the general population, including infants and babies

15 BPL avril Que reproche le monde académique aux agences De refuser de considérer dans leur évaluation du risque les études non BPL qui rapportaient des effets délétères

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17 BPL avril Le 17 octobre 2008, le Canada est devenu le premier pays dans le monde à interdire les biberons contenant du Bisphénol A

18 BPL avril Bisphénol: opinion de lAFSSA du 13 novembre 2008 lAFSSA saligne sur les conclusions de l'Autorité Européenne de Sécurité des Aliments (AESA) selon lesquelles l'exposition des nourrissons au Bisphénol A est largement inférieure à la dose journalière tolérable (DJT) et ce, même en cas de chauffage au micro- ondes.

19 BPL avril Les prises de positions politiques

20 BPL avril Tous les ingrédients dune crise sont réunis 1. Un problème de sécurité alimentaire 2. Un œstrogène 3. Lexposition de toute la population 4. Les risques accrus chez le bébé 5. Des effets socialement sensibles 6. Un produit industriel majeur 7. Des propos discordants entre scientifiques et agences 8. Des politiques qui nont rien appris depuis Tchernobyl.

21 BPL avril Dangers Acceptés : Médicaments (THS) : bénéfice / risque Tabac ( morts/an) : plaisir / risque Moins tolérés : risques professionnels (amiante) Refusés par usagers/clients : viande aux hormones / ESB (1 mort/an) Danger et perception des dangers

22 BPL avril Danger / risque et niveau de préoccupation Dangers Risques professionnels (amiante) ESST (vache folle) Niveau de préoccupation Tabac

23 BPL avril Volonté du public à payer (VPP) Les études du coût prévisible des règles mises en place pour limiter l'exposition du personnel à diverses substances chimiques toxiques suggère un chiffre compris entre 1.5 et 15 millions deuros par vie épargnée pour justifier la traduction des règles sous forme de législation.

24 BPL avril Pourquoi les agences ont-elles refusé de prendre en compte les études non BPL pour évaluer le bisphénol? Place de la science dans les décisions réglementaires

25 25 Il y a consensus pour dire que la science doit jouer un rôle darbitre dans les décisions réglementaires à caractère technique Universelle, impartiale, juste, équitable Elle est neutre sur le plan des valeurs Elle peut minimiser les biais issus de : Religions Politiques Éthique Opinions publiques Etc.

26 BPL avril Ce que ne peut pas faire la Science Prendre un décision Choisir entre des intérêts compétitifs Réconcilier des valeurs opposées La science peut décrire le monde, elle na pas à le prescrire Séparation de lappréciation du risque et de la gestion du risque

27 27 La Science comme arbitre Oui mais quelle sorte de science ?

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29 BPL avril Science Pure science Curiosity driven Advancement of knowledge Drug discovery Translational applied Mission driven Drug development Policy science Issue driven Generates results with a regulatory impact Should be reliable (digne de confiance) Drug licensing Commercial gains Université Firmes CRO

30 BPL avril la science à visée réglementaire: les objectifs assignés Maintenir la qualité scientifique de La décision La légitimité de la procédure Léquité entre les soumissionnaires Harmonisation; favoriser les échanges La confiance des citoyens est essentielle au bon fonctionnement institutionnel Les citoyens et non les pairs évaluent la qualité du dispositif réglementaire.

31 BPL avril Evaluation et validation de la qualité de la science

32 BPL avril Validation de la recherche Recherche industrielle motivation : les parts de marché Soumission dun Dossier Evaluation par des agences et experts Contrôle des modalités dobtention des données (BPL/BPC) Priorité: confidentialité, propriété intellectuelle, brevet Autorisation de mise sur le marché Surveillance post AMM, pharmacovigilance, plan de surveillance Recherche académique motivation: curiosité (Mertonian governance of science) Soumission de Publications Evaluation par les pairs Priorité: partage des résultats Publication (rendre public) Réplication des résultats important (procédure lente mais efficace)

33 BPL avril Validation de la recherche Industrie Evaluation par des agences et experts Contrôle des modalités dobtention des données (BPL/BPC) Jugement par des juges Juges=experts Université Réplication des résultats Jugement par lhistoire (lépreuve du temps)

34 BPL avril Exemple de validation de la recherche académique

35 BPL avril Fraude médicale: chien OGM

36 BPL avril Un exemple de duperie innocente corrigée par le système mertonien de gouvernance de la science Rétractation de larticle en 1997

37 BPL avril Validation de la recherche Industrie Evaluation par des agences et experts Contrôle des modalités dobtention des données (BPL/BPC) Jugement par des juges Juges=experts Université Réplication des résultats Jugement par lhistoire (lépreuve du temps)

38 BPL avril Evaluation par les pairs vs. par les experts

39 BPL avril Quest-ce quun expert au sens de la norme AFNOR, « personne dont la compétence, l'indépendance et la probité lui valent d'être formellement reconnue apte à effectuer des travaux d'expertise ». la compétence intègre des savoirs au sens large: savoir (connaissance) savoir-faire (expérience) savoir-être (dimension éthique) Connaissance+expérience+éthique=expert

40 BPL avril Les différents types dexpertise Modèle AFSSA Modèle judiciaire Modèle médiatique Transfuge (notoriété dans un autre domaine) Emettent des avis Séparation fonctionnelle de lappréciation du risque et de sa gestion Recommandations prise de décisions Prescripteurs dopinion

41 BPL avril Le modèle dominant actuel de lexpertise réglementaire Doit être: Collective Contradictoire Transparente

42 BPL avril Choix des experts, expertise et conflit dintérêt

43 BPL avril Conflit dintérêts et expertise Biais daffiliation Article du 19 novembre 2008

44 BPL avril Biais institutionnel La science na pas de patrie mais les savants en ont une Pasteur ; Discours dinauguration de lInstitut Pasteur – 14 nov EU vs US: Hormone dans la viande, OGM….. Industrie vs secteur académique: Bisphénol DGS vs. DGAL: OIE vs. OMS : antibiorésistance

45 BPL avril Pourquoi les agences refusent-elles des études non BPL

46 Expertise A cause du caractère obligatoire des BPL pour tout ce qui est en relation avec lévaluation réglementaire de la sécurité (OCDE) Sauf exemption expressément prévue dans la législation nationale, les présents Principes de BPL sappliquent à toutes les études de sécurité non cliniques ayant trait à la santé et à lenvironnement, requises par la réglementation à des fins dhomologation ou dautorisation –produits pharmaceutiques, pesticides, additifs pour lalimentation humaine et animale, cosmétiques, médicaments vétérinaires, ainsi quaux fins de la réglementation de produits chimiques industriels

47 Expertise Champ dapplication des BPL Les présents Principes relatifs aux bonnes pratiques de laboratoire devront sappliquer aux essais de sécurité non cliniques pratiqués sur des éléments contenus dans des produits pharmaceutiques, des pesticides, des cosmétiques, des médicaments vétérinaires, des additifs pour lalimentation humaine et animale et des produits chimiques industriels.

48 BPL avril Pourquoi les agences sont-elles frileuses pour prendre en compte des études non BPL Selon les standard des agences, la recherche académique est une activité non contrôlable et indisciplinée qui nécessite lépreuve du temps Nombreux exemples de fraudes, de falsifications, de massage des données… Mauvaises statistiques, surinterprétation…. Plagiat… Nombreux exemples de résultats contradictoires, de recherche militante, …

49 BPL avril Les résultats de la recherche académique sont rarement prêts à lemploi et/ou utilisables par les agences

50 BPL avril Promouvoir la toxicologie basée sur les faits prouvés (évidences)

51 BPL avril Pourquoi la recherche académique nutilise-t-elle pas les BPL

52 BPL avril Pourquoi la recherche académique nutilise-t-elle pas les BPL Trop chères Trop contraignantes Ne laisse aucune place à la sérendipité Risque de robotisation des chercheurs

53 BPL avril Valeur vs. validité des études BPL

54 BPL avril Validité des BPL

55 Expertise Les principes de bonnes pratiques de laboratoire (BPL) ont été mis au point pour promouvoir la qualité et la validité des données dessai servant à établir la sûreté des produits chimiques. Il sagit dun concept de gestion recouvrant tout le processus de lorganisation ainsi que les conditions dans lesquelles les études de laboratoire sont planifiées, mises en œuvre, vérifiées, enregistrées et rapportées. Les bonnes pratiques de laboratoire (OCDE)

56 Pourquoi les BPL ont-elles été rendues obligatoires Dans les années 70, découverte de nombreux cas de fraudes ou de mauvaises pratiques aux USA dans les laboratoires prestataires

57 BPL avril Petite duperie alimentaire peut-elle conduire à grosse amende ?

58 Expertise BPL et échanges internationaux: acceptation mutuelle des données. La qualité des données est une question qui a une importante dimension internationale. Si les autorités réglementaires dun pays peuvent faire confiance à des données issues dun autre pays, la duplication, tant des essais que des frais, pourra être épargnée aux gouvernements ainsi quaux industries. Par ailleurs, des principes de BPL communs facilitent léchange dinformations et empêchent lapparition dobstacles non tarifaires aux échanges, tout en contribuant à la protection de la santé et de lenvironnement.

59 BPL avril Les biais en toxicologie 1.Sélection des problèmes à étudier Ex: REACH 2.Protocole et choix des outils In vitro/In vivo; espèces et souches sensibles… Poids des lignes directrices 3.Réalisation de lessai Pas daveugle obligatoire en histologie 4.Analyse et interprétation de lessai Statistiques/ formulation des hypothèses; Essorage de données Expert: effet affiliation 5.Communication sur les résultats Biais de publication/de soumission;

60 BPL avril De la toxicologie de droite à la toxicologie de gauche

61 BPL avril La Toxicologie de droite DL 50 Dose Effet toxique (mortalité) Dose forte la dose fait le poison Médicament Danger professionnel Risque individuel Déclaration : (pharmacovigilance, centre antipoison) Certitudes scientifiques bien établies

62 BPL avril Toxicologie de gauche (alimentaire et environnementale) Effets indésirables (adverses effects) Délai Biomarqueurs Temps (mois, années) 0 Exposition faible (traces) (plutôt que forte dose) Danger (plutôt queffet toxique) Le temps (durée) fait le risque (plutôt que la dose) Cocktails (mélanges) non identifiés (plutôt que produit isolé) Risques collectifs (plutôt quindividuel) épidémiologie prospective Incertitudes : Analyse de risques Principe de précaution Confiance – transparence - expertise Effets indésirables ?? Exposition : les analystes remplacent les toxicologues Biomarqueurs : les sciences de lOMIC

63 BPL avril Valeur des BPL

64 Expertise Ce que ne sont pas et ne garantissent pas les BPL

65 BPL avril Valeur et validité Validité (fiabilité, sincérité…) des données brutes et valeur (authenticité, justesse…) des résultats et conclusions sont deux dimensions différentes dune problématique scientifique. La fiabilité requiert une bonne reproductibilité à obtenir les mêmes données dans un contexte donné. La validité se réfère à la justesse, la recherche de la vérité…

66 BPL avril Meta-analysis of original data Systematic revue of RCTs RCT Cohort Case-control Analyses using computer databases Series with literature control Cases series case reports Expert opinion Animal research / in vitro studies Evidence pyramid Olkin – J Clin Epidemiol; 48: Valeur des études BPL: place dans le niveau des preuves

67 BPL avril Lhistoire du Vioxx (rofecoxib) Le Vioxx a obtenu son AMM par la FDA en 1989 sur la base détudes portant sur plus de 5000 sujets ayant participé à 8 études contrôlées (Langman JAMA 1989) Retrait du marché du Vioxx en 2004 à cause de risques inacceptables sur le plan cardiovasculaire Pourquoi les études BPL et BPC nont-elles pas identifié les risques cardiovasculaires?

68 BPL avril Pourquoi les études BPL et BPC nont-elles pas identifié les risques cardiovasculaires? Risque individuel plutôt faible (il faut 1 an de traitement pour avoir 1 mort supplémentaire pour 556 patients) Les effectifs des essais cliniques initiaux sont trop faibles pour le mettre en évidence avec un risque 5% Risque collectif élevé compte-tenu du nombre de patients traités

69 BPL avril Vioxx: la validation par lépreuve du temps

70 BPL avril Les BPL ne garantissent la valeur des résultats mais simplement la validité des données Les BPL ne disent rien sur la pertinence des plans expérimentaux, les compétences des opérateurs, la sensibilité des systèmes retenus (méthodes, animaux….) ou encore sur léventuel caractère obsolète des méthodes

71 BPL avril Impossibilité pour les CRO commerciales davoir les techniques de pointe qui nécessitent des équipements lourds et des personnels spécialisés

72 BPL avril Each of the four main industry-funded GLP studies of BPA is flawed and not appropriate for use in setting health standards. Clearly, meeting GLP standards is not a guarantee of reliable or valid science. It is of great concern that the U.S. and EU regulatory communities are willing to accept these industry-funded, antiquated, and flawed studies as proof of the safety of BPA while rejecting as invalid for regulatory purposes the findings from a very large number of academic and government investigators using 21st- century scientific approaches.

73 BPL avril Autres critiques adressées aux BPL

74 BPL avril Attrition des disciplines réglementées

75 BPL avril Conclusion


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