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1 La physiologie de la douleur chez les animaux domestiques P.L. Toutain Juillet 2010 ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E.

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1 1 La physiologie de la douleur chez les animaux domestiques P.L. Toutain Juillet 2010 ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

2 Douleur

3 Douleur B-Neurophysiologie de la nociception

4 Douleur

5 Douleur Sources et nature des stimuli algogènes

6 Douleur Sources de douleur Il existe deux grands mécanismes de genèse de la douleur : la douleur par excès de nociception et la douleur neurogène qui est liée à un mauvais fonctionnement du système nerveux responsable de sa transmission et de son intégration. Douleur de nociception Douleur cutanée choc, traumatismes, brûlure Douleurs somatiques tendons, muscles, articulation, périoste, vaisseaux Douleurs viscérales

7 Douleur La douleur rapide par excès de nociception Les douleurs par excès de nociception sont provoquées par la mise en jeu normale des voies neuro-physiologiques de la douleur. Elles résultent de lésions des tissus périphériques, qui provoquent un excès d'influx douloureux transmis par le système nerveux intact

8 Douleur Stimuli nociceptifs Physiques Thermiques: brûlure, Mécaniques: piqûre, distension (coliques) Chimiques La soupe inflammatoire

9 Douleur Substances support des stimuli algogènes Bradykinine (sang) Sérotonine (plaquettes) Histamine (mastocytes); prurit Potassium (cellules endommagées) boiterie à chaud Onglée Acides (lésions tissulaires, ulcères de lestomac) Enzymes protéolytiques Prostaglandines E2 Et de façon plus générale « la soupe inflammatoire »

10 Douleur Les récepteurs sensoriels

11 Douleur Les principaux récepteurs sensoriels Les récepteurs du système somesthésique sont des structures spécialisées; ils ne participent pas à la détection de la douleur mais ils sont impliqués dans son contrôle médullaire et encéphalique Au contraire, les nocicepteurs sont des terminaisons neuronales libres qui seront activées par les stimuli allogènes

12 Douleur Les récepteurs sensoriels Mécanorécepteurs Toucher, pression légère Corpuscule de Meissner (toucher), corpuscule de Pacini (pression en profondeur), corpuscule de Merkel (pression en profondeur) Thermorécepteurs Chaud, froid Corpuscules de Krause (diminution de la température & toucher) et de Ruffini (dans la peau) Propriocepteurs Changement de longueur et de tension des muscles et tendons Faisceaux neuromusculaires, organes tendineux de Golgi Nocicepteurs Stimulus douloureux

13 Douleur Sélectivité des nocicepteurs Les thermorécepteurs détectant les variations physiologiques de températures sont différents des nocicepteurs thermiques

14 Douleur Les récepteurs des stimulus douloureux ou nocicepteurs

15 Douleur Nocicepteurs Récepteurs répondant aux stimuli douloureux Extrémités neuronales libres des neurones primaires Corps cellulaires sont dans les ganglions spinaux Pas de capteurs spécialisés terminaux (type corpuscule de Pacini ) mais signalisation par des récepteurs membranaires protéiques activateurs de canaux ioniques Ils assurent la transduction de stimuli divers en potentiels daction Contrairement aux récepteurs somesthésiques, ces récepteurs maintiennent leur activité en présence du stimulus (pas dadaptation) et leur activité peut augmenter pour un stimulus donné par sensibilisation ce qui conduit à lhyperalgésie. Étant des terminaisons libres, on classe ces récepteurs daprès les fibres qui leur sont associées

16 Douleur Localisation des nocicepteurs Peau 600 terminaisons libres au cm 2 Localisation précise de la douleur Viscères Récepteurs polymodaux (stimuli mécaniques & chimiques) Irritation des muqueuses, distension, contracture, torsion, traction, météorisation, impaction, ischémie… Os, tendons, muscles, articulations

17 Douleur Le récepteur vanilloïde Le récepteur TRPV1, non spécifique, répond à la fois à la capsaïcine (ligand), aux températures élevées, et aux lésions tissulaires (stimulus physiques et chimiques). Cette protéine a été nommée récepteur vanilloïde de type 1 (VR1) (ou Transient Receptor Potential vanilloïde 1 (TRPV1)) car cest le groupe vanilloïde qui caractérise la capsaïcine TRPV1 appartient à une famille de protéines (les TRP) qui comporte au moins 3 classes de canaux ioniques qui assurent la transmission de signaux issus de cellules en réponse à des stimulus « transitoires » comme la lumière, la température, le pH, les stimulus mécaniques et chimiques etc.

18 Douleur Le récepteur vanilloïde TRPV1 La capsaïcine active le récepteur TRPV1 et provoque une entrée de calcium ce qui entraîne une dépolarisation (transduction électrochimique) ; linflux nerveux remonte vers le SNC qui interprète le message comme étant une brûlure Lexposition permanente à la capsaïcine entraîne une désensibilisation (mort du neurone ou altération de son fonctionnement) TRPV1 est également exprimé dans la corne dorsale, les ganglions de la chaîne latérale et le SNC TRPV1 est exprimé dans les cellules immunitaires

19 Douleur Les autres récepteurs TRPV TRPV1 a été le premier récepteur à être cloné Actuellement on a identifié 4 récepteurs activés par la chaleur et 2 récepteurs activés par le froid Le menthol stimule les récepteurs du froid comme la capsaïcine active les récepteurs de la chaleur

20 Douleur Les nocicepteurs et leurs récepteurs moléculaires (exemple de la douleur cancéreuse) Le nocicepteur (rose) est équipé de différents types de récepteurs pour détecter et transmettre des signaux algogènes (ici produits par des cellules cancéreuses qui sont en jaune). Le récepteur vanilloïde de type 1 (VR1) détecte les H+ produits par les cellules cancéreuses Les récepteurs endothéline-A (ETAR) détectent lendothéline (ET) qui est libérée par la cellule cancéreuse Les autres récepteurs exprimés sont le récepteur aux prostaglandines (EP), qui détecte la PGE2 qui est produit par linflammation (macrophages) Le Nerve growth factor (NGF) libéré par les macrophages se lie au récepteur tyrosine kinase (TrkA) et lATP se lie aux récepteurs purinergiques P2X3. lactivation de tous ces récepteurs augmente lexcitabilité du nocicepteur en induisant la phosphorylation des canaux sodiques

21 Douleur La capsaïcine (8-méthyle N- vanillyle 6-nonénamide) est le composé actif du piment rouge (capsicum) Cest un alcaloïde irritant de lépithélium et elle produit une sensation de brûlure dans la bouche (le piquant, goût épicé). La capsaïcine est utilisée dans des crèmes locales pour soulager la douleur nerveuse périphérique et même certains prurits (démangeaisons) violents La capsaïcine

22 Douleur La capsaïcine est utilisée pour doper (scandale des JO de Pékin) Par ses effets irritants, elle joue le rôle dun vésicant pour barrer le cheval A plus long terme, la capsaïcine détruit les extrémités neuronales impliquées dans la transmission de signaux algogènes et elle pourrait être utilisée pour réaliser des névrectomies chimiques La capsaïcine et le dopage chez le cheval

23 Douleur Capsaïcine et dopage chez le cheval

24 Douleur Fibres nerveuses associées aux nocicepteurs

25 Douleur Classification générale des fibres nerveuses Myélinisées vs. Non myélinisées Pour les fibres myélinisées, la vitesse de transmission de linflux nerveux sera fonction du diamètre Les fibres en relation avec les nocicepteurs sont les fibres Aδ (myélinisées) et fibres C (non myélinisées); Ces fibres sont également impliquées dans la transmission des stimuli thermiques physiologiques

26 Douleur Sélectivité des fibres associées aux nocicepteurs Les fibres périphériques qui répondent à des stimulus mécaniques ou thermiques non douloureux ne sont pas impliquées dans la transmission des signaux douloureux Elles naugmentent pas leur fréquence de décharge en cas daugmentation de lintensité du stimulus Les fibres nociceptives ne commencent à décharger que pour des intensités importantes; elles sont recrutées en cas de stimulus douloureux

27 Douleur Sélectivité des récepteurs Thermorécepteurs vs. thermonocicepteurs Fréquences de décharges pour différentes températures cutanées ; on remarquera que ce ne sont pas les mêmes fibres qui sont impliquées dans les stimuli physiologiques et douloureux

28 Douleur Classification des nocicepteurs sur la base des fibres associées Fibres myélinisées du groupe Aδ Vitesse de conduction assez rapide de 20m/s Stimuli mécaniques aigus, dangereux champ récepteur étroit Stimuli thermiques douloureux Fibres non myélinisées du groupe C Vitesse de conduction lente de 2m/s; Récepteurs dits polymodaux (répondent à la fois aux stimuli mécaniques, thermiques et chimiques) Récepteurs « silencieux » sensibles aux stimulations supraphysiologiques Champ récepteur large (il est plus important de détecter une douleur que de la localiser) douleurs lentes, sourdes, différées Récepteurs sujets à sensibilisation Exemple dune brûlure sensation immédiate: Aδ Sensation légèrement différée: fibre C

29 Douleur Les voies ascendantes de la nociception

30 Douleur Types de voies nerveuses Afférentes (Ascendantes) transmission des influx de la périphérie vers lencéphale Neurone de premier ordre Neurone de deuxième ordre ou deutoneurone Neurone de troisième ordre Efférentes (Descendantes) transmission des influx de lencéphale vers la périphérie

31 Douleur Les voies de la douleur : généralités Le signal algogène est véhiculé par une fibre nerveuse de petit calibre (Aδ ou C) Il se dirige vers la corne postérieure de la moelle épinière où il existe un premier relais intégratif

32 Douleur Neurones de premier ordre (1) Substance grise de la ME Premier relai int é gratif Comme pour tous les neurones sensitifs situés dans le ganglion spinal, la branche centrale du neurone primaire pénètre dans la ME par les racines dorsales

33 Douleur Neurones de premier ordre (2) Les fibres Aδ et C font synapses avec les neurones de deuxième ordre au niveau de la couche I (fibre Aδ de la douleur rapide, médiateur le glutamate) et de la couche V (fibre C de la douleur lente, médiateur la substance P) ; Au sein de la corne dorsale, les fibres Aδ et C émettent des collatérales qui sarticulent avec des neurones situés dans les couches de Rexed notamment la couche II (couche gélatineuse de Rolando)

34 Douleur F.Néospinothalamique V I Fibre Aδ Fibres C F. Paléospinothalamique Glutamate Substance P Les fibres Aδ font synapses dans la couche I (médiateur=glutamate), décussent et donnent le faisceau néospinothamamiqie Les fibre C font synapses dans la couche V (médiateur=substance P), décussent et donnent le film paléospinothalamique

35 Douleur Neurones de deuxième ordre Les axones des neurones de deuxième ordre (les deutoneurones) croisent la ligne médiane et montent directement vers le tronc cérébral dans le cadran, antérolatéral (ou ventrolatéral) de lhémi-moelle controlatérale Ces fibres forment les faisceaux spinothalamiques (néospinothalamique et paléospinothalamique ou spinoréticulaire) qui forment la principale voie ascendante des stimuli thermiques et nociceptifs

36 Douleur Voies de la douleur rapide: Aδ Douleur rapide (1 sec) Protoneurone = Fibres Aδ; vitesse 5-30m/sec Déclenche un réflexe dévitement Font synapse dans la couche I de Rexed (Lamina marginalis); médiateur=glutamate; durée daction en milliseconde

37 Douleur Les douleurs lentes: fibres C Les douleurs lentes peuvent devenir chroniques et être à lorigine de souffrance Typique des destructions Véhiculées par les fibres C lentes (0.5-2 m/sec) Font des synapses collatérales dans les couches II et III de Rexed Font synapse avec le deutoneurone dans la couche V de Rexed pour donner le faisceau paléospinothalamique; le neuromédiateur= substance P qui est lentement libérée et éliminée (min) Le troisième neurone gagne les zones réticulaires, périaqueducales…puis le thalamus et le cortex secondaire Douleur difficile à localiser

38 Douleur Faisceaux spinothalamiques (système antérolatéral) Les 3 neurones La d é cussation explique les symptômes des syringomyi é lites

39 Douleur Deuxième neurone: Les faisceaux spinothalamiques Apres avoir décussé, les deutoneurones (ou cellule T pour transmission) remontent dans la partie antérolatérale de la substance blanche. Cette voie ascendante est formée de 2 contingents principaux: Le faisceau néospinothalamique : Se projette dans le thalamus ventrobasal (VB) Impliqué dans la douleur aiguë et la perception de la température (non algogène) Le faisceau paléospinothalamique ou spinoréticulaire : Se projette sur la formation réticulaire (éveil), Puis sur le noyau intralaminaire thalamique Ce faisceau est impliqué dans les douleurs profondes, chroniques… Ces faisceaux se projettent, in fine,sur le cortex pariétal primaire et secondaire

40 Douleur Le faisceau paléospinothalamique Système polysynaptique véhiculant des douleurs type colique chez le cheval Ramifications pour le bulbe Ripostes végétatives à la douleur (tachycardie, FR, mydriase….) Ramifications pour la formation réticulaire Eveil Ramifications pour lhypothalamus Sécrétion de cortisol, autres hormones Ramification pour le système limbique Caractère anxiogène,

41 Douleur Faisceau néospinothalamique Système oligosynaptique véhiculant des douleurs type piqûre, coups etc. Remonte directement vers le thalamus sans relai bulbaire, limbique etc. Le 3 eme neurone se projette sur les cortex primaire et secondaire Douleurs bien repérées sur le plan spatiale et non anxiogènes

42 Douleur Le thalamus et ses noyaux Dans le thalamus, les principaux noyaux cibles des fibres ascendantes thermiques et nociceptives (neurones secondaires) se situent dans le complexe ventro-post é rieur (VP)

43 Douleur Neurone de troisième ordre Commence dans le thalamus Se termine dans les centres spécifiques du cortex Perception de la localisation, de la qualité, de lintensité du stimulus Permet de sentir la douleur de lintégrer aux expériences passées

44 Douleur Cortex pariétal et douleur Le cortex pariétal présente une somatotopie très précise pour la peau et les articulations, imprécise pour les muscles et les vaisseaux, inexistante pour les viscères doù les douleurs rapportées

45 Douleur Lintégration du signal douloureux au niveau de lencéphale à partir des relais thalamiques Tronc cérébral (brain stem) réactions végétatives Hypothalamus système neuro-endocrinien Hippocampe mémorisation et anticipation Cortex pariétal (CP) sensation douloureuse Cortex frontal (CF) souffrance, angoisse Rem: il ny a pas de centre de la douleur CP CF

46 Douleur Les contrôles de la nociception et de la douleur 1. Contrôles segmentaires (médullaires) du signal ascendant 2. Contrôle descendant dorigine supraspinale

47 Douleur Contrôle de la douleur Les stimulations périphériques perçues comme douloureuses sont transmises, modulées et intégrées à différents étages du système nerveux : Nos conceptions sont largement fondées sur lorganisation histologique de la moelle épinière

48 Douleur A-Contrôle médullaire de la douleur

49 Douleur Convergence sur les mêmes deutoneurones du système somesthésique et des neurones impliqués dans la nociception

50 Douleur Les fibres Aα et Aβ pénètrent dans le cordon dorsal et délèguent des ramifications qui pénètrent dans la substance grise pour faire synapse dans la couche II et V Les fibre A δ et C pénètrent dans la corne dorsale pour former, après décussation, les faisceaux spinothalamiques V Fibre Aα ou Aβ Fibres A δ ou C F. Spinothalamique Pacini Couches de Rexed

51 Douleur Convergence des fibres Aα et Aβ sur les mêmes deutoneurones que les fibres Aδ et C: douleurs référées V Fibres Aδ et C Deutoneurone Fibres A α et A β R é cepteurs cutan é s R é cepteurs douleur R é cepteurs somesth é siques

52 Douleur Douleurs référées : bases physiologiques Des stimulations nociceptives dorigines diverses (cutanées, viscérales, musculaires, osseuses) vont stimuler au niveau de la moelle un même neurone situé dans les couches I et V de la corne postérieure de la moelle. Ce neurone transmet linformation au cortex avec confusion possible de lecture sur lorigine de la douleur

53 Douleur Douleur référée de linfarctus du myocarde

54 Douleur Exemples de douleurs viscérales référées Point de McBurney (autour du nombril) & appendicite Angine de poitrine et douleurs thoraciques Douleur vésiculaires & région scapulaire Douleur rapportées dorigine cardiaque

55 Douleur Fréquence de douleurs viscérales référées Il nexiste pas de neurones spinaux dont la seule fonction soit dévaluer la douleur viscérale La douleur viscérale est détectée par des neurones qui par ailleurs sont mis en jeu par des afférences cutanées (afférences viscérales sympathiques) Les troubles des organes internes sont alors confondus avec des douleurs cutanées du même dermatome Dermatome=zone de la peau innervée par une même racine dorsale

56 Douleur Le clavier équin de Roger: exemple dapplication des douleurs référées La r é gion cutan é e douloureuse par projection peut- être hyperalg é sique au palper

57 Douleur Douleurs projetées Douleurs rapport é es l é sionnelle atteinte d un é l é ment nerveux Douleurs r é f é r é es (convergence) fonctionnelles Douleurs visc é rales

58 Douleur Douleurs rapportées Activation des fibres nociceptives en aval de ses récepteurs Un choc sur le coude déclenche à lextrémité de la main une châtaigne électrique par stimulation mécanique du nerf ulnaire qui passe entre la peau et lhumérus Douleurs irradiantes dans les jambes ou les bras dues à la compression des nerfs spinaux à leur entée dans la colonne vertébrale la même douleur sciatique peut correspondre à une douleur radiculaire discale, à une douleur tronculaire au niveau du petit bassin, ou à une compression du nerf par le muscle pyramidal.

59 59 Théories du contrôle dentrée (ou contrôle du portillon) Ronald Melzack & Patrick Wall The Gate Control Model - Ronald Melzack and Patrick Wall, Pain mechanisms: a new theory. Science v. 150 (1965): 975.

60 Douleur Théorie du portillon (Gate control) Études histologiques de la corne dorsale de la ME (câblerie) et de stimulations localisées Hypothèse: le flux des messages nociceptifs transitant par la ME est modulé par lactivation concomitante des grosses fibres myélinisées qui innervent les mécanorécepteurs

61 Douleur Théorie du portillon cell= cellules g é latineuses de Rolando de la couche II de Rexed T cell =neurones secondaires de la couche V à l origine du faisceau spinothalamique

62 Douleur Théorie du portillon Les fibres de large diamètre Aα et Aβ (violettes) peuvent inhiber, via des interneurones inhibiteurs (bleu), la transmission des messages nociceptifs véhiculés par les fibres A-δ et C (rouge) vers les neurones secondaires qui donnent naissance au système spinothalamique (jaune)

63 Douleur Prurit et grattage Le prurit est assimilable à une sensation nociceptive et le grattage lève cette sensation par fermeture du portillon

64 Douleur Exemple de mise en jeu du portillon Sensation prurigineuse et grattage Alcoolisme et polynévrite Douleur damputation et membre fantôme; autophagie Acupuncture Données histologiques mésothérapie

65 Douleur Contrôle médullaire: exemple de mise en jeu Si on se heurte le tibia, la réaction naturelle (et efficace) est de se frotter vigoureusement la zone en question

66 Douleur Limmobilisation est analgésique

67 Douleur Membres & organes fantômes Après une amputation, presque tous les patients ont limpression que leur membre est toujours présent Cela peut être vrai aussi pour un sein, un organe (testicule…) La zone amputée peut devenir douloureuse! Source de douleur chronique

68 Douleur Massage du moignon pour soulager les douleurs dun membre fantôme 1.La section du membre a définitivement supprimé lactivité des neurones sensitifs possédant des récepteurs spécialisés type corpuscule de Pacini etc. 2.En revanche les fibres à terminaison libre de type C peuvent bourgeonner dans le moignon avec formation dun névrome, se trouver comprimer et bombarder de signaux nociceptifs la couche V de la ME 3.Il y aura un déséquilibre au niveau du « gate control » par défaut dactivation des fibres du système somesthésique et sensation de douleur dans le membre fantôme Le massage de la peau stimule les corpuscules de Pacini situés en aval de la section et soulage la douleur

69 Douleur Douleurs chroniques faisant suite aux caudectomies On pense que la caudectomie chez les bovins et les porcins peut donner naissance à des douleurs chroniques de type membres fantômes vues chez lhomme avec formation dun névrome dans le moignon

70 Douleur Behavioral changes indicating increased sensitivity to heat or cold demonstrated increased sensitivity of the docked heifers tails Image thermographique montrant l existence de diff é rences entre une queue normale et un moignon r é sultant d une caudectomie (docked); (couleur rouge=+chaud)

71 Douleur Acupuncture & fermeture de la porte Lacupuncture stimule les grosses fibres A α et Aβ et ferme le portillon

72 Douleur B-Contrôle inhibiteur descendant dorigine centrale

73 Douleur Mécanismes supraspinaux du contrôle de la douleur Contrôles inhibiteurs descendants déclenchés par des stimulations cérébrales (influence de lhumeur, équilibre affectif et émotionnel, la qualité du sommeil, mémoire, la culture…) : Action par lintermédiaire de la sérotonine et de la noradrénaline et rôle important des opioïdes endogènes.

74 Douleur Les 3 systèmes inhibiteurs de la douleur Système périphérique et médullaire 1. Gate control (théorie du portillon) Les fibres sensitives cutanées ou articulaires de gros calibre, inhibent les fibres des voies de la nociception de petit calibre massage, 2. Inhibition centrale Réponse descendante du cerveau vers la périphérie (sérotonine, noradrénaline). Cest le support des douleurs neuropathiques – antidépresseurs 3. Frein endocrinien Interneurones à endorphines. Cest lanalgésie du stress ou système de survie.

75 Douleur Contrôle descendant dorigine centrale La stimulation de certaines zones du mésencéphale (substance grise périaqueducale et bulbe rostro- ventral) peut entraîner de profondes analgésies dues à lactivation de voies descendantes qui vont moduler la transmission des messages ascendants notamment au niveau des couches II de Rexed

76 Douleur Contrôle descendant dorigine centrale Contrôle provenant: Du tronc cérébral, de lhypothalamus, du cortex Substance grise p é riaqueducale Noyau du raph é magnus

77 Douleur Le système inhibiteur descendant Contrôle central de la douleur Centres supérieurs Thalamus Douleur Noyau du raphe magnus Faisceau dorso-lateral Centres supérieurs EG?5HT Substance grise péri aqueducale Voies inhibitrices descendantes Corne postérieure de la moelle E : interneurone enképhalinergique G : interneurone gabaergique 5 HT : 5 Hydroxytryptamine (sérotonine)

78 Douleur Tord-nez et contrôle central du portillon

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80 Douleur Tord-nez : mécanisme daction La mise en place dun tord-nez déclenche une analgésie Signes de sédation, réduction de la FC Ladministration de naloxone supprime cet effet La mise en place dun tord-nez augmente de 81±33% les concentrations en β-endorphines The twitch in horses: a variant of acupuncture Science 1984 pp

81 Douleur Système inhibiteur descendant Contrôles inhibiteurs descendants déclenchés par des stimulations mécaniques (boucle spino-bulbo- spinale). Elles expliquent les effets analgésiants des contre-stimulations

82 Douleur Facteurs douverture ou de fermeture du portillon Porteouverturefermeture Stimuli physiquesÉtendue des lésions médications Insuffisances dactivités physiques Contrestimulations Massage, ventouses acupuncture État émotionnelAnxiété, inquiétude, tension.. Émotion positive, bonheur… Conditions mentales Focalisation sur sa douleur ennui Distraction concentration

83 Douleur Analgésie liée au mouvement Des mouvements rythmiques libèrent de la 5-HT Mastiquer un chewing-gum est analgésique Le cheval en colique doit marcher Les propriétés dopaminergiques de la morphine chez le cheval stimulent la marche en cercle?

84 Douleur Lanalgésie du stress

85 Douleur Rôle de la Sérotonine et de la noradrénaline (NA) Les fibres réticulospinales issues des noyaux du raphé se projettent sur la corne dorsale et libèrent de la sérotonine qui stimule les interneurones qui libèrent des enképhalines Les enképhalines inhibent la transmission des messages douloureux aux deutoneurones Les fibres réticulospinales issues du locus coeruleus se projettent également sur les interneurones et libèrent de la NA ce qui est analgésiant La dépression diminue cette libération et abaisse le seuil de la douleur alors que les antidépresseurs et les exercices physiques font linverse

86 Douleur Les phénomènes de sensibilisation (amplification de la douleur)

87 Douleur Les deux types de sensibilistion Sensibilisation périphérique Ex: Douleur inflammatoire banale Sensibilisation centrale Ex douleur chronique postopératoire

88 Douleur Sensibilisation périphérique et centrale L é sion tissulaire Lib é ration de la Soupe inflammatoire Activation des nocicepteurs Sensibilisation p é riph é rique Douleur aigu ë L é sion tissulaire Lib é ration de cytokines d Interleukine β Sensibilisation centrale Neuroplasticit é Douleur chronique Post-op é ratoire Lib é ration de glutamate, aspartate, CCK Activation des r é cepteurs NMDA; Production de NO, flux de Ca++

89 Douleur Douleurs inflammatoires La caractéristique des douleurs inflammatoire est le phénomène de sensibilisation qui se manifeste par de lallodynie et de lhyperalgésie La sensibilisation peut survenir à la fois à la périphérie (peau) et au niveau du central (moelle épinière) avec limplication des prostanoïdes (PGE2, PGI, PGF TXA…) les prostanoïdes sont impliqués à la fois dans la modulation de la transduction et de la transmission du signal nociceptif et notamment PGE2

90 Douleur Sensibilisation centrale Le système nerveux nest pas un simple circuit électrique Une conséquence de laugmentation de lactivité des nocicepteurs périphériques (faisant suite à une intervention chirurgicale, une infection…) et laugmentation de la libération de neuromédiateurs dans la corne dorsale de la moelle épinière est la création dun état dhypersensibilité qui va amplifier la douleur (extension spatiale et temporelle)

91 Douleur Hypersensibilité post-traumatique ou phénomène dembrasement (Windup)(Windup) A la suite dun traumatisme la corne dorsale est bombardée par les messages nociceptifs. A la longue, le champ de réception de ces récepteurs augmente Les récepteurs NMDA (N-methyl D- aspartate) des deutoneurones jouent un rôle majeur dans cette sensibilisation centrale Ce processus damplification de la douleur dorigine centrale est appelé le « windup» Le wind-up est une augmentation progressive, fréquence dépendante, de la réponse dun neurone lors de lapplication répétitive de stimuli électriques nociceptifs identiques sur un même territoire; il correspond à un phénomène de sommation temporelle

92 Douleur Phénomène dembrasement (wind-up) Interactions entre les systèmes excitateurs et inhibiteurs de la moelle épinière OPIOIDES R é cepteurs pr é - synaptiques FIBRE C GLUTAMATE PEPTIDES Substance P CGRP Neurokinine A R é cepteurs post- synaptiques ADENOSINE MONOXIDE D AZOTE HYPERALGESIE Neurone nociceptif de la corne dorsale Noradr é naline 5-Hydroxytryptamine WIND-UP NMDA GABA, Glycine,Enk é phalines, Dynorphine CCK Gene induction

93 Douleur Modulation de la sensibilisation centrale L é sion tissulaire Cytokines Interleukine β Sensibilisation centrale r é cepteurs NMDA Neuroplasticit é Douleur chronique Post-op é ratoire La k é tamine est un antagoniste des r é cepteurs NMDA La CCK r é duit l action analg é sique de la morphine

94 Douleur Surexpression de COX-2 COX-2 est l isoforme prédominante dans les tissus lésés et elle est la principale source de formation périphérique des prostanoïdes inflammatoires COX-2 est également l isoforme prédominante dans le SNC et en cas d inflammation périphérique, COX-2 est surexprimé dans la moelle épinière et dans le tronc cérébral Cette surexpression est parallèle au développement des hyperalgésies centrale observée en cas dinflammation

95 Douleur Surexpression de COX-2 périphérique Augmentation de la synthèse de PGE2 PGE2 agit sur ses récepteurs membranaires (récepteurs EP) Cela facilite la transduction du signal nociceptif (canaux sodiques tétrodoxine résistant, sensibilisation des récepteurs TRPV1 etc

96 Douleur Surexpression de COX-2 central Linflammation périphérique active des circuits neuronaux afférents qui vont libérer du glutamate/aspartate et de la substance P dans la ME et activer les récepteurs AMPA et NK1 Intérêt des anesthésies tronculaires cela entraine secondairement lactivation des récepteurs NMDA (N-methyl-D-aspartate) dans la corne dorsale Lactivation des NMDA va provoquer la surexpression denzymes et notamment COX-2 La surexpression de COX-2 dans la ME est maximale après un délai de 6h par rapport à linitiation de linflammation périphérique. Cela augmente PGE2 qui facilite la transmission du signal nociceptif via la libération accrue de glutamate, de neuropeptides (substance P, calcitonine…)

97 Douleur Récepteurs au glutamate Douleur physiologique et de courte durée: activation des récepteurs AMPA de la corne dorsale Stimulus douloureux persistant ou si bombardement intense: activation des récepteurs NMDA Lactivation des récepteurs NMDA augmente la libération de calcium intracellulaire ce qui entraîne une réactivité accrue des récepteurs postsynaptiques Puis augmentation de la voie de signalisation avec des kinases comme second messager ce qui conduit à un ensemble daltérations post-traductionnelles comme la formation de récepteur NMDA métabotropique, et expression de COX 2 et NO synthétase dans la corne dorsale Cela augmente la réactivité des neurones aux libérations suivantes de glutamate Ces phénomènes sont réversibles mais ils peuvent aussi perdurer au-delà de la cause initiale conduisant à la douleur chronique Lexpression génique dans les neurones peut entraîner des altérations phénotypiques de longue durée

98 Douleur Sensibilisation centrale On peut prévenir cette sensibilisation Analgésie préemptive et préventive en chirurgie Cette sensibilisation peut favoriser la chronicité et la souffrance La sensibilisation centrale joue un rôle majeur dans les douleurs neuropathiques


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