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1 Preuve de lefficacité des antibiotiques: Les essais cliniques P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update mars 2012 Pour aller sur.

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1 1 Preuve de lefficacité des antibiotiques: Les essais cliniques P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update mars 2012 Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs

2 2 Pourquoi des essais cliniques Apporter la preuve de concept dans les conditions réelles dusage de lantibiotique et pour valider des données précliniques et notamment : –le schéma posologique vis-à-vis des effets thérapeutiques –des effets sur les flores commensales –de la prévention démergence de résistance

3 3 Ce que doit faire, peut faire et ne peut pas faire un essai clinique par rapport au schéma posologique

4 4 Ce que peut faire et ne sait pas faire un essai clinique par rapport au schéma posologique Paramètresprécliniqueclinique Dose: déterminationouinon Intervalle de dosage : déterminationouinon Durée du traitementnonOui Posologie : confirmationnonoui Optimisation des modalités dadministration (facteurs biologiques comme optimiser la biodisponibilité) ouinon Optimisation des modalités dadministration (facteurs opérationnels comme les modalités pratiques dadministration) nonoui

5 5 Difficultés et limites de lessai clinique Difficultés techniques Valeur des informations publiées

6 6 Pour en savoir plus sur les essais cliniques des antibiotiques

7 7 Les difficultés techniques liés à lessai clinique et propres aux antibiotiques Biologiques –Effet placebo –Des Relations dose-effet « plates » Méthodologiques –Conception des essais (non infériorité, équivalence, supériorité) –Puissance des essais –Critères de jugement

8 8 Antibiothérapie et effet placebo (guérison naturelle) Guérison spontanée Guérison sous antibiotique % patients Time Prophylaxie, Métaphylaxie

9 9 Efficacité des antibiotiques

10 10 Les difficultés techniques liées à lessai clinique et propres aux antibiotiques –La relation dose-effet est « plate » –Les essais cliniques seront peu sensibles Par exemple ils seront incapables de discriminer 2 niveaux de dose ou 2 stratégies dadministration (dose totale administrée 1 ou 2 fois par jour)

11 11 Relation dose-effet plate Dose (mg/kg) Réponse % Mortalité Ceftiofur Pas de différence entre les niveaux de doses lorsque la mortalité est le critère de jugement Modèle dinfection expérimentale

12 12 Les critères de jugement pour tester un antibiotique: bactériologiques ou cliniques?

13 13 But ultime de l'antibiothérapie : éradication bactérienne au site d'infection et non pas la seule « guérison clinique » Guérison : clinique vs. bactériologique l'effet Pollyanna

14 14 Leffet Pollyanna Discordance entre les résultats cliniques et bactériologiques Efficacy (%) Merchant et al. Pediatrics 1992 Effet de lantibiotique Effet Placebo Guérison bactérienne Succès cliniques Otite moyenne 89% 27% 74% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 100%

15 15 Leffet Pollyanna Dose (mg/kg) Résponse % Mortalité Excrétion bactérienne Ceftiofur – voie orale Yancey et al Am. J. Vet.Res.

16 16 Le problème de la puissance des essais cliniques

17 17 Erreur de Type I (alpha) (erreur qui pénalise le patient) H0 (hypothèse nulle): antibiotique=placebo On réalise lessai contre le placebo Il y a un risque de conclure faussement à une efficacité qui nexiste pas –Rejet de lhypothèse nulle Erreur sérieuse si le critère de jugement est un taux de mortalité Lerreur de type I est classiquement fixée à 0.05

18 18 Erreur de Type II (beta) (erreur qui pénalise lindustriel) Risque de ne pas être capable de montrer un effet (différence davec un placebo) qui existe réellement –Acceptation de lhypothèse nulle Erreur fréquente liée à la taille insuffisante des essais (un manque de puissance) –Pas très grave si on peut répéter lessai –Risque souvent fixé à

19 19 Effectifs danimaux nécessaires par groupe Test bilatéral; alpha=bêta=5% % succès placebo % succès antibiotique Effectif nécessaire 50%60%641 50%70%153 50%80%63

20 20 Essais cliniques de confirmation: importance de la formulation des hypothèses statistiques

21 21 Formulation des hypothèses nulles dun essai clinique Les différents types dessais cliniques pour les antibiotiques Essai de supériorité Essai déquivalence Essai de non-infériorité

22 22 1-Essai de supériorité contre placebo Formulation de H0 –Antibiotique=placebo Conclusions possibles –Lantibiotique est supérieur au placebo (p<0.05) –Lantibiotique nest pas supérieur au placebo (p>0.05) On ne voit quasiment jamais ce genre dessai (sauf dans les feedlots US) avec linvocation de raisons éthiques

23 23 2-Essai de supériorité contre un antibiotique de référence Formulation de H0 –Antibiotique « nouveau » =Antibiotique « référence » Conclusions possibles –Lantibiotique « nouveau » est significativement supérieur à lantibiotique de référence (p<0.05) –Lantibiotique « nouveau » nest pas significativement supérieur à lantibiotique de référence (P>0.05) ou que la différence entre les 2 antibiotiques nest pas significativement différente (ce qui nest pas la même chose que den conclure que le 2 antibiotiques sont équivalents ) –On voit rarement ce genre dessai dans les dossiers. Ils peuvent être détournés en terme de communication avec des phrases du genre « le bon antibiotique de référence nest pas statistiquement supérieur au nouvel antibiotique », lagent marketing ayant rédigé cette conclusion espérant que le prescripteur en conclura que le nouvel antibiotique est équivalent à lantibiotique de référence

24 24 Les essais cliniques des antibiotiques équivalence vs. différence Essais comparatifs : A (référence) contre B (nouveau) H0: A=B On réalise lessai Conclusion : Il n'y a pas de différence significative entre A et B (p>0.05) Cela ne veut pas dire que l'antibiotique A est égal (équivalent) à l'antibiotique B ! Cela veut simplement dire que lon na pas pu conclure (rejeter notre H0) soit parce queffectivement les 2 antibiotiques sont équivalents soit parce que lessai manquait de puissance pour garantir le risque α

25 25 3-Essai déquivalence Il consisterait à démontrer, statistiquement, que le nouvel antibiotique est équivalent à un antibiotique de référence Pb: Définition de ce quest léquivalence avec un delta possible entre les 2 antibiotiques. On ne voit jamais ce genre dessai

26 26 4-Essai de non-infériorité Il est rare en MV de voir un essai concluant à la supériorité dun nouvel antibiotique sur lantibiotique (ancien) de référence ou à son équivalence On se contente de tester la non-infériorité!!!

27 27 Principe des essais de non infériorité Montrer que le nouvel antibiotique nest pas pire que lantibiotique avec une marge dinfériorité de (Δ) 95% confidence interval Observed Δ (e.g.-x %) Observed success rate between test and reference drug LB UB A priori Δ=-10%

28 28 Essai de non-infériorité Il consiste à démontrer, statistiquement, que le nouvel antibiotique nest pas inférieur à lantibiotique de référence. Formulation de H0 –% de guérison de lantibiotique nouveau % de lAntibiotique de référence-Δ% –Ex:% guérison de nouveau [% guérison de référence] -10% Conclusion possible –Lantibiotique test nest pas inférieur de 10% en terme de pourcentage de guérison à lantibiotique de référence (p<0.05)

29 29 Limites de lessai de non-infériorité Choix de Δ (% de guérison) –Plus il est large, plus il sera facile de conclure à la non-infériorité mais le prescripteur ignore généralement cela. Choix de lantibiotique de référence –Plus il sera médiocre, plus facile sera la démonstration de la non-infériorité –Par essence les nouveaux antibiotiques seront comparés à de vieux antibiotiques plus ou moins usés par le temps

30 30 Biais des essais de non-infériorité Les biais spécifiques qui affectent lessai de non-infériorité sont ceux qui concourent à faire disparaître leffet des traitements étudiés. –La situation est inversée par rapport à lessai de supériorité où ces situations nentraînent pas de biais mais simplement une perte de puissance. Exemple: On va retenir une modalité dadministration qui entraîne une mauvaise biodisponibilité pour les 2 antibiotiques; du coup le nouvel antibiotique (qui en réalité est plus mauvais que lantibiotique de référence) napparaîtra pas comme étant inférieur à lantibiotique de référence (car lantibiotique de référence ne peut pas développer son potentiel) et on conclura à la non-infériorité du nouvel antibiotique avec P<0.05. Le taux de guérison sera celui de leffet placebo pour les 2 antibiotiques –Dans un essai de supériorité on aurait conclu que le nouvel antibiotique nétait pas supérieur à lantibiotique de référence (P>0.05)

31 31 Biais des essais de non-infériorité Essais réalisés sur des pathologies très légères –Un traitement de référence a démontré son efficacité remarquable sur des diarrhées sévères mais on réalise lessai de non- infériorité avec le nouvel antibiotique sur une diarrhée banale Régression à la moyenne ou après la pluie, le beau temps

32 32 Essai de non infériorité: choix des bornes Deux % sont à considérer: lamplitude de leffet du produit de référence contre un placébo (30%) et la marge de la non-infériorité qui se veut garantir au moins 50% de leffet du produit de référence contre un placébo soit ici M2=15% lire la diapo suivante pour la suite des explications

33 33 Essai de non infériorité: choix des bornes

34 34 Biais des essais de non-infériorité: analyse des résultats en « intention de traiter » ou en « per protocole »

35 35 Biais des essais de non-infériorité: analyse des résultats en « intention de traiter » ou en « per protocole » Lanalyse dite en « intention de traiter » (pragmatique) donne-t- elle les mêmes résultats que lanalyse dite « per protocole » ? –Lanalyse en intention de traiter (cest-à-dire en gardant tous les sujets quil y ait ou non respect du protocole) est conservatrice et a tendance à faire disparaître les différences. –Exemple: on réalise un essai bien sale (erreur de dose, permutation des traitements, durée des traitements modifiés etc.) et on analyse lessai en intention de traiter; il sera plus facile de conclure à la non-infériorité Dans lessai de non-infériorité, lanalyse per-protocole est la plus sensible et la moins biaisée car on ne garde que les sujets ayant observé le protocole. –Cependant, elle ne reflète pas la vraie vie. –Lanalyse en intention de traiter est plus représentative de la pratique courante, –Il convient donc de considérer simultanément ces deux analyses pour avoir à la fois une vue non biaisée et représentative de la réalité.

36 36 Les essais cliniques vus par des coureurs cyclistes

37 37 Essai de supériorité On place les 2 cyclistes (en fait les 2 équipes dont les équipiers représenteraient les malades) traités par A, lantibiotique et B, le placebo au pied dun col (la maladie) et on regarde les quels arrivent les premiers et on conclura que A est significativement supérieur à B si les A arrivent en haut du col (statistiquement) avant les B A B

38 38 Essai de de non dinfériorité Comme dans lessai précédent on place les 2 cyclistes (en fait les 2 équipes dont les équipiers représenteraient les malades traités par A qui est lantibiotique de référence et B qui est le nouvel antibiotique ) au pied dun col (la maladie) et on regarde les quels arrivent les premiers et on conclura que les B ne sont pas inférieurs aux A si les B arrivent en haut du col avec un retard qui nexcède pas 1 heure A B

39 39 Biais dans un essai de non infériorité lié aux conditions expérimentales On va tester le nouvel antibiotique (pas très bon) contre un antibiotique de référence (bon) dans la descente du col (maladie peu grave) plutôt que dans la montée col (maladie grave) en espérant que la différence entre A et B sera moins cruelle dans la descente que dans la montée Dans la descente : Essai de non-infériorité: B non inférieur à A; P<0.05 A B

40 40 Biais dans un essai déquivalence On va conclure que A (lantibiotique de référence) est équivalent à B (le nouvel antibiotique) en les faisant batifoler dans la campagne A B

41 41 Biais dans un essai lié au critère de jugement On va juger les 2 antibiotiques avec un critère peu pertinents mais pour lequel le mauvais antibiotique nest pas trop pénalisé (ex un indice de consommation alimentaire plutôt quun pourcentage de guérison)

42 42 Biais dans un essai de non infériorité lié au conditions de réalisation de lessai et à lanalyse des données dite « en intention de traiter » ou ITT Dans un essai de non infériorité, on va juger les 2 antibiotiques en « intention de traiter » et non en « per protocole » Dans une course cycliste on pourra conclure que B nest pas inférieur à A malgré que la course se soit effectuée après un orage (conditions inacceptables de réalisation dun essai clinique ) et si A (lantibiotique de référence) a été obligé de prendre un passant sur son porte bagage; dans ces conditions lanalyse est faite en ITT cest-à- dire que lon considère les résultats quelque soient les circonstances; en revanche si la course cycliste avait été jugée en « per protocole », cette situation aurait été exclue (course neutralisée) car le « protocole course» nest pas une épreuve de natation Analyse en intention de traiter B pas inférieur à A mais biais dans la réalisation de la course A B

43 43 La lecture critique dun compte- rendu dessai thérapeutique La lecture critique dun compte- rendu dessai thérapeutique Un exemple vétérinaire:

44 44 Draxxin vs. Micotil by Pfizer Micotil vs. Draxxin by Elanco

45 45 Draxxin vs Micotil by Pfizer Micotil vs. Draxxin by Elanco Take home message: Draxxin superior to Micotil P<0.00x Take home message: Micotil not significantly different of Draxxin for most endpoints (P>0.05) but Micotil is more cost-effective (CAN$8/animal) and the lower initial BRD treatment costs in the DRAX group did not offset the higher metaphylactic cost of DRAX

46 46 Draxxin vs. Micotil: risk communication Both companies are scientifically sound BUT: –What is the opinion of the layman –What is the opinion of human doctors (those working at the WHO to suppress our antibiotics) when they learn that the cost-effectiveness is a (pivotal) endpoint? –Is it an argument for the prudent use of antibiotics

47 47 Draxxin vs. Micotil: Risk communication for the layman Only Florfenicol (Resflor Gold) is 5 stars

48 48 Transparence et sincérité (biais) des résultats –Contrôle exclusif par lindustriel –Publications dans des congrès –Toujours flateurs –Necessité de méta-analyses

49 49 Revues méthodiques & méta-analyses Méta-analyse Revue systématique Essai 1 Essai 2 Essai 3 Essai 4 Méta-analyses et revues méthodiques sont réalisées par des spécialistes de ce type de travail et selon une méthodologie formalisée La méta-analyse peut faire appel à des outils statistiques capables de créer de la nouvelle information à partir des documents primaires (ex: rendre significatif des résultats qui individuellement ne létaient pas)

50 50 Pyramide des évidences Méta-Analyse Revues systématiques Essais cliniques contrôlés études de cohorte Études cas/contrôle Série de cas, rapport de cas Données précliniques. Opinion dexperts (le non expérimental)

51 51 Comment sapproprier de façon critique et utile les données publiées Un exemple pour illustrer la nécessité de maîtriser certains concepts

52 52 Comment sapproprier de façon critique et utile les données publiées Un premier exemple (inventé) pour illustrer une difficulté dordre conceptuelle –Le problème: Un confrère a lhabitude dutiliser des aiguilles recyclées pour faire ses injections IM à des porcs; Dans un élevage, les porcs ont développé des abcès au point dinjection et le propriétaire trouve que loccurrence de ces abcès est anormale; il demande réparation; les assureurs du propriétaire et du confrère demandent un avis à leurs experts respectifs sur une éventuelle faute professionnelle afin de discuter de la répartition des dédommagements –Deux études ont été publiées sur ce sujet par des journaux de référence et les deux experts vont fonder leurs conclusions sur ces deux mêmes études

53 53 Interprétation des données de la littérature par lexpert de lassureur du propriétaire EssaisUsage de laiguille A: uniqueB: recycléesconclusion 1Effectif observé A

54 54 Interprétation des données de la littérature par lexpert de lassureur du confrère EssaisusageA: uniqueB: recycléesconclusion 1Effectif observé AB Positif total = =210 Résultat global1250/35000=3.57%210/9000=2.3% Conclusion: les aiguilles recyclées sont moins dangereuses que les aiguilles à usage unique et il ny a pas faute professionnelle

55 55 Le paradoxe de Simpson Pourquoi cette inversion: –Un pourcentage moyen nest pas la moyenne des pourcentages! – 2 conditions pour rencontrer le paradoxe de Simpson Des différences dans les taux dans les 2 essais considérés Des groupes de tailles différentes Conséquences: cela crée des déséquilibres (unbalanced data), lun des essais pouvant avoir un impact disproportionné sur les résultats globaux

56 56 Le paradoxe de Simpson Nest pas un paradoxe mais un résultat surprenant et contre-intuitif Ce paradoxe correspond à linversion des conclusions selon que lanalyse porte individuellement sur chaque groupe ou sur lensemble des données qui ont été fusionnées en un seul groupe Ne pas faire danalyse a posteriori en sous groupe

57 57 Conséquences du paradoxe de Simpson Lanalyse dun essai clinique en formant, a posteriori, des sous groupes peut conduire à des biais de conclusion

58 58 Essais cliniques : conclusions Ne sont pas des outils appropriés pour définir un schéma posologique Doivent vérifier (valider) que le schéma posologique sélectionné par d'autres approches précliniques est efficace (essai de confirmation) et quil est non promoteur dantibiorésistance


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