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IMEA/IRD 25 novembre 2008 Incidence de la tuberculose sous traitement antirétroviral dans la cohorte ANRS 1215 au Sénégal JF Etard, A Diouf IRD/UMR145.

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1 IMEA/IRD 25 novembre 2008 Incidence de la tuberculose sous traitement antirétroviral dans la cohorte ANRS 1215 au Sénégal JF Etard, A Diouf IRD/UMR145 et site ANRS Sénégal

2 Cohorte ANRS 1215, Dakar

3 Programme Pilote Sénégal UNAIDS Drug Access Initiative Bithérapie Access Générique PEPFAR et autres agences Fonds Mondial OMS 3 X 5 Vancouver Constat FSTI ONG Esther Accès universel Traitement Prévention et traitement Prévention Accès aux ARV dans les Pays du Sud Cohorte ANRS 1215 / ISAARV

4 Historique de la cohorte ANRS 1215 –« Accompagnement et évaluation clinique et biologique de la multithérapie antirétrovirale chez les patients VIH-1 du Sénégal » –100 patients, 2 ans ANRS 1204 / IMEA 011, ANRS 1206 / IMEA 012 –essais thérapeutiques chez 40 patients VIH-1 sur 18 mois –prise quotidienne (3TC,ddI, efavirenz), prise biquotidienne (d4T, ddI, efavirenz) 240 nouveaux patients VIH-1 de lISAARV

5 Protocole Inclusions des patients –Dates inclusion : 14/08/98 – 30/04/02 –Nb patients inclus : 404 > 15 ans –Critères de mise sous traitement : ISAARV (recommandations OMS Afrique ; réunions de consensus 1997, oct. 2000) Suivi des patients –Pré-inclusion : clinique, biologie, CD4, CVP –J0 : clinique, biologie, CD4, CVP –M1 : clinique, (CVP) –Visite bimestrielle : clinique, observance, EI, EC –Visite semestrielle : clinique, observance, EI, EC, biologie, CD4, CVP –Visites non programmées (tolérance, EI, EC, …)

6 Schéma organisationnel Fann CTAHPDFann CRCFP Le Dantec Virologie Monitoring clinique biologique suivi social ARC, ass sociaux, assoc. Coordination CRCFP Gestion données dvlp. appli. informaticien agent de saisie médecin épidémio Analyse, rédaction publis médecins épidémio., biostat. Fann CTA Immuno Le Dantec Immuno Clinique, ARV : médecins, pharma Biologie : pharma biologistes Coordination scientifique : médecin épidémio. Coordination générale : coordinateurs nord et sud

7 Gestion des données : application Voozanoo (EpiConcept) Editeur denquêtes en ligne –Centralisation des données sur un serveur sécurisé –Saisie multicentrique via un réseau (Internet, Intranet, etc.) Propose nativement –Interface de listing –Export/Import des données –Fonctions danalyse simple des données Complément de financement : IRD/Spirales 2004, 2006

8 Administration lapplication Réseau (internet, intranet, etc.) Saisie des données sur des plateformes différentes (Windows, Mac, Linux, etc.) Serveur sécurisé hébergeant la base de données et lapplication ANRS 1215 Architecture

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10 Caractéristiques des 404 patients mis sous traitement ARV VariableValue at baseline Median age (IQR) < 45 years 37 years (31 – 43) 308 (76.8%) Sex ratio M:F1:1.2 No financial participation149 (40.7%) Clinical stage - CDC C, (55.5%) Median Body mass index (IQR) < 19 kg.m (17.9 – 22.4) 151 (38.6%) ART naïve362 (94.5%) Cotrimoxazole prophylaxis317 (78.5%)

11 Caractéristiques des 404 patients mis sous traitement ARV (2) VariableValue at baseline PI containing regimen (IDV)169 (41.8%) Median haemoglobin level (IQR) < 10 g/dL 10.7 (9.5 – 12.0) 136 (34%) Median total lymphocytes count (IQR) < 1200 cells/μL 1443 (1042 – 2008) 144 (36.7%) CD4 cells/μL Median (IQR) < (54 – 217) 96 (24.3%) 177 (44.8%) 122 (30.9%) Median HIV-1 viral load log cp/mL (IQR) 5 log ( ) 203 (61.5%)

12 Monitoring au 31 mars décès 28 perdus de vue 265 pts suivis personnes-mois

13 Efficacité virologique

14 Efficacité immunologique

15 Risque cumulé de décès

16 Causes probables de décès Causes de décèsn% Septicémies et autres pathologies infectieuses2018,0 TB et infections mycobactériennes1917,1 Désordres neurologiques1816,2 Infections gastro-intestinales98,1 Infections respiratoires65,4 Désordres métaboliques65,4 Hépatites, maladies chroniques du foie32,7 Maladie de Kaposi21,8 Autres32,7 Non précisées1210,8 Cause inconnue1311,7 Total111100

17 Incidence de la tuberculose dans la cohorte ANRS 1215

18 Population détude et cas « incidents » Patients éligibles : 404 patients inclus dans la cohorte ANRS 1215 Cas « incident » : –Notification dune tuberculose par le clinicien au cours du suivi ou diagnostic de tuberculose au décès, au- delà du 1 er mois de traitement ARV Exclusions : –Patients sous traitement anti-tuberculeux à J0 du traitement ARV (cas « prévalents ») –Cas notifiés au cours du 1 er mois

19 Définition du cas de tuberculose Cas confirmé : culture Mycobacterium tuberculosis + Cas probable : BAAR + Cas suspect : –signes cliniques/ radio ou réponse thérapeutique ou granulome ou liquide Rivalta + –diagnostic post-mortem sur examen du dossier clinique + autopsie verbale

20 Analyse des données Date de point : 31 mars 2008 Données censurées : –date de notification TB –date de décès, date dernière visite 31 mars 2008 Taux dincidence /100 p-a Définition de deux fenêtres détude sous ARV : précoce et tardive analyse spécifique à chaque période Comparaison des caractéristiques des patients au début de chaque fenêtre détude Comparaison des trajectoires des taux de CD4 antérieures à la notification des cas à celles des non TB dans chacune des deux fenêtres Pas dimputations des valeurs manquantes

21 J0J0 Deux fenêtres détude Notification TB tTemps depuis début du traitement ARV

22 Résultats

23 Sélection des patients dans létude 404 patients inclus 5 notifications pendant 1er mois ARV 47 cas « prévalents » (ttt anti TB J0) 42 cas « incidents » : 30 notifications pendant suivi 12 diagnostics au décès 310 sans notification de TB ou décès par TB

24 Critères diagnostiques des 42 cas incidents notifiés Critèren% Cas suspects25 (dt 5 post-mortem)60 Cas probables1126 Cas confirmés25 Doc source non retrouvé49 Total42100

25 Formes cliniques FormeN Pulmonaire Extra-pulmonaire Pulm et extra-pulm Total42 19 décès dont 12 attribués à TB

26 Semestre de survenue des cas incidents sous traitement ARV

27 Incidence annuelle AnnéePersonnes à risque P-ACasTaux p.100 P-A Incidence cum. (%) [2.8 – 7.7]4.5 [ ] [1.9 – 6.5]7.8 [ ] [ ]9.2 [ ] [0.0 – 2.9]9.6 [ ] [1.1 – 5.7]11.9 [ ] [0.4 – 4.3]13.1 [ ] [0.3 – 5.7]14.4 [ ] [na]14.4 [ ] [0.4 – 23.5]16.8 [11.6 – 24.0] 1820 personnes-années Médiane de suivi = 73 mois Taux moyen = 2.3/100 P-A Test tendance RR = 0,26 (0,22 – 0,31) chi² = 223, p < 10 -4

28 Taux dincidence des notifications de TB sous traitement antirétroviral

29 Début de 1 ère période (0 – 24 mois) VariableTB (n = 25)Non TB (n = 327)Test Sexe M14 (56%)144 (44%)0.3 Age (med)37 [ ]38 [ ]0.9 BMI < 1912 (48%)111 (35%)0.2 CMX22 (88%)265 (81%)0.6 Hb < 10g/dL13 (52%)101 (31%)0.04 CD4 (med) < [ ] 10 (40%) 5 (20%) 10 (40%) 134 [ ] 70 (22%) 150 (47%) 101 (31%) log 10 CVP (med)5.32 [ ]5.17 [ ]0.6 IDV12 (48%)151 (46%)0.9

30 Trajectoires des CD4 sur la 1 ère période Time CD4 25 cas notifiés

31 delta CD delta log charge virale Variation CD4 et charge virale chez patients TB 1 ère période

32 Début de 2 ème période (> 24 mois) VariableTB (n = 17)Non TB (n = 246)Test Sexe M108 (43%)10 (59%)0.3 Age (med)38 [ ]38 [ ]0.6 BMI < 192 (18%)32 (17%)0.9 CMX9 (53%)95 (39%)0.3 Hb < 10 g/dL3 (18%)20 (8%)0.2 CD4 (med)303 [ ]347 [ ]0.7 log 10 CVP (med)2.4 [1.7 – 4.1]1.7 [1.7 – 2.8]0.02 CV ind3 (25%)96 (59%)0.03 IP (IDV)6 (35%)87 (35%)1.0

33 Trajectoires des CD4 sur la 2 ème période Time CD4 17 cas notifiés

34 Variation de la charge virale chez les patients TB 2 ème période

35 Prédiction du taux médian de CD4 sur les deux périodes avant notification de la TB

36 Discussion

37 Limites méthodologiques Diagnostic TB –Dates de notification –Biais de classement – nouveaux outils diagnostiques dans infection VIH (microscopie fluorescence, culture sur milieu liquide, PCR, γ- IFN) Analyse des données –Petits effectifs mise en commun BDD –Fréquence mesures taux de CD4 en début de traitement –Valeurs manquantes imputation multiple –Modélisation des trajectoires CD4 ML effets aléatoires, probabilités dappartenance à différentes trajectoires –Facteurs de risque tenant compte de la durée de suivi Cox dépendantes du temps et fragilité de survie, étude cas-témoins nichée dans la cohorte

38 Morbidité : incidence de la tuberculose sous traitement ARV daprès M Badri (2002), S Lawn (2005), C Seyler (2005), M Bonnet (2006), D Moore (2007), MSF-IRD (non pub., 2008) Af Sud Taux p. 100 P-A Af Sud Côte d'Ivoire Cambodge Thaïlande Kenya Malawi Cameroun Laos Ouganda

39 Mortalité TB reste la cause principale de mortalité précoce sous traitement ARV dans pays à ressources limitées : –South Africa (Lawn, 2005) –Sénégal (Etard, 2006) –Nigeria (Sani, 2006) –Ouganda (Moore, 2007)

40 La tuberculose frappe 3 fois … Cas prévalents + 1er mois/autres patients Cas incidents précocesCas incidents tardifs CD4 ns CV ns CD4 CV CD4 CV = SRI pour partie ? SRI TB le plus fréquent Très précoce Conséquences dun échec immunologique

41 Contexte site ANRS Dakar

42 Centre Régional de Recherche et de Formation sur la prise en charge clinique, CHU Fann, Dakar. Financement UE, ANRS, IRD, CNLS, IMEA

43 Collaborateurs et financements Coordinateurs : I Ndoye, PM Girard, E Delaporte Médecins investigateurs : PS Sow, I Ndiaye, PM Guèye (CRCF), NF Ngom Guèye, G Batista (CTA), K Ba Fall (HPD) Virologie : S Mboup, C Touré Kane, H Diop, A Diaw (HALD) Suivi biologique et immunologique : laboratoires CRCF (A Sock, A Diop, CTA (F Fall, EHAB Diouf), HPD Observance : MB Koita-Fall, V Cilote, I Lanièce (MAE/CNLS) Suivi des PDV : B Taverne (IRD), K Sow (CNLS), M Ndiaye (CHU Fann), S Ba (CTA), C Fall (CRCF) Coord locale, monitoring, méthodologie, analyse : JF Etard, A Diouf, AB Dieng, P de Beaudrap, C Massidi, A Sarr, L Zié (IRD), V Cilote (MAE/CNLS) Financements : ANRS, UE, CNLS, MSP Sénégal, IRD

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45 Combinaisons thérapeutiques initiales TreatmentFreq.PercentCum. d4T ddI IDV TC ddI EFZ TC AZT IDV TC AZT EFZ d4T ddI EFZ TC AZT NVP TC d4T IDV d4T ddI …… TC ddI IDV TC d4T EFZ TC ddI NVP d4T ddI NVP TC d4T NVP AZT ddI IDV TC AZT d4T ddI NFV

46 Caractéristiques à J0 des cas prévalents et du 1 er mois VariableMédiane [IIQ] ou proportion (n = 52) Age38 [33 – 43] Sexe M25 (48%) BMI < 1928 (56%) CMX30 (58%) Hb < 10g/dL23 (44%) CD4 < [35 – 189] 16 (33%) 22 (45%) 11 (22%) log 10 CVP5.4 [4.8 – 5.7]


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