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Traitement de lenfant infecté par le VIH-1 échec virologique toxicité devenir long terme Pr Albert Faye Hôpital Robert Debré, Paris.

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1 Traitement de lenfant infecté par le VIH-1 échec virologique toxicité devenir long terme Pr Albert Faye Hôpital Robert Debré, Paris

2 Introduction : échec thérapeutique Problème clé dans le cadre de laccès aux ARV Difficultés majorées chez lenfant dans les pays à ressources limitées : –absence de formulations adaptées - rupture –utilisation des NNRTI en 1ère ligne –transmission de virus résistants (échec PTME) –limitation des alternatives

3 EPF : Multithérapie avec RTV et NFV, Faye et al, J Pediatr Inf Dis 2002 PENTA 7 : D4T+DDI+NFV, Aboulker et al, AIDS 2003 Pactg 356 : tri ou quadrithérapie avec NFV, NVP, ABC, Luzuriaga et al, J Virol 2000 Borkowsky : traitement non précisé, Nikoloic-Djokic et al, JID 2002 Saez-Llorens : Lopinavir/rtv +( DT4+3TC naif) ou (NVP+ 1 ou 2 INRT),Saez-Llorens et al Pediatr Inf Dis, 2003 Résultats globaux des traitements au « début des multithérapies »

4 Déterminants de léchec en pédiatrie –Particularités pédiatriques de la pharmacocinétique des antirétroviraux –Puissance du traitement insuffisante –Difficultés accrues dobservance et daccession à des formulations réellement pédiatriques Le risque : induction de mutations de résistance

5 Prévalence de la résistance chez les enfants/adultes avec CV>500 copies/ml , Hôpital Necker, Paris

6 Traitement précoce du nourrisson et risque de résistance Faye et al, PIDJ 2002

7 Cas clinique –Emmanuel, 7 ans, 17 kg, TME VIH-1 –ATCD : infections broncho-pulmonaires et gastro-intestinales depuis lâge de 2 ans –Prise en charge 2002, CD4 17% => pas de tt –2004 : méningite à cryptoccoque => mise sous D4T+3TC+EFV –Remontée des CD4 à 22%, amélioration clinique

8 Cas clinique (suite et fin) –Après 1 an de traitement ARV récidive des infections BP, AEG => CD4 7% et CV > copies, observance OK –Poursuite du tt : 6 mois génotype –Résistance à tous les INTI (sauf TFV), résistance aux INNTI, sensibilité aux IP –Aggravation clinique avec suspicion de tuberculose => tt anti-BK

9 Critères déchec thérapeutique APRES 6 MOIS DE TRAITEMENT Pas damélioration des CD4 Retour des CD4 à la Baseline en labsence dinfection intercurrente Diminution des CD4 > 50% / pic de CD4 Progression clinique Charge virale détectable RISQUE : ACCUMULATION DE MUTATIONS DE RESISTANCE

10 Prise en charge de léchec thérapeutique : les questions Dose Effets II nd mineurs OBSERVANCEDosage Nutrition Infection intercurrente Génotype SWITCH

11 Par quelles molécules switcher ? (1) Difficultés dans les pays à ressources limitées : limitation même du choix de 1ere ligne Difficultés logistiques / réfrigération pour les IP boosté par le ritonavir Si possible 3 nouvelles molécules (pas moins de 2) si possible une molécule ou plus dune nouvelle classe

12 Par quelles molécules switcher ? (2) Projet recommandations OMS 2005

13 Dans notre observation –Résistance à tous les INTI (sauf TFV), résistance aux INNTI, sensibilité aux IP -Introduction de TFV difficile -Multi avec INTI et LPV/rtv ou NFV ou SQV/rtv seul = monothérapie -SQV + NFV et maintien du 3TC (Grub et al, 2002) -NFV + RTV et maintien du 3TC (PACTG 406)

14 LPV/rtv+SQV « double IP boostée » une alternative ? 20 enfants : 5 à 10 ans 63% > 4 mutations aux INTI (dont TAM) LPV/rtv 230/57.5 mg/m2 + SQV 50 mg/kg x 2 + 3TC Tolérance : 1 arrêt/20 PK (limite supérieure) Ananworanich et al, 2005

15 LPV/rtv+SQV « double IP boostée » une alternative ? CaractéristiquesbaselineS24p Stade A/B/C %5/85/10- CV médiane (80%<400) <0.001 CD4 médian % <0.001 TG mg/dL111161<0.001 CT mg/dL150188<0.001

16 En conclusion échec thérapeutique quelques questions… NNRTI en première ligne ? Quand switcher ? –Attendre léchec clinique ou immunologique ? –Obtenir une mesure de charge virale systématique à M6 ? Place de –double IP boosté ? –Accessibilité pédiatrique et pays du Sud aux nouvelles molécules (IP, anti-intégrase…) ???....

17 Introduction : toxicité des ARV (1) Toxicité complexité dutilisation des multithérapies en pédiatrie Gravité dans les pays à ressources limitées –Difficultés daccès aux soins de santé primaire –Impact de la dénutrition –Impact des co-infections –Traitements pédiatriques alternatifs limités –Utilisation de galénique adulte amenant parfois à un surdosage

18 Toxicité des ARV (2) Quels types de toxicité ? Quelle surveillance et prise en charge ? Quelle toxicité long terme ?

19 Cas clinique -Noureen, diagnostic VIH à lâge de 12 mois -Antécédents : abcès - ostéo-arthrite -Examen : dénutrition modérée, candidose OP, atteinte neurologique -Biologie : CD4 9%, CV copies/ml -Co-infection : primo-infection à CMV

20 Cas clinique (suite) -Traitement initial AZT+3TC+ABC+LPV/rtv + bactrim, triflucan, cymévan oral -J6 : éruption urticarienne généralisée => Arrêt définitif de lABACAVIR -M2 : pâleur intense, érosion amygdalienne et ulcération vulvaire (à pyocianique) Biologie : Hb 4 gr/100 ml – PN 500/mm3 =>Transfusion + ATB + G-CSF + arrêt du cymévan

21 Cas clinique (suite et fin) -M3 : récidive de lanémie à 7,3 gr/100 ml => nouvelle transfusion – arrêt AZT et 3TC remplacement par D4T+ddI+NVP (associé au LPV/rtv) -M16 (âge 28 mois): CV 25%, encéphalopathie (+ marquée sur le plan moteur) « crampes aux pieds » => suspicion de neuropathie =>Arrêt ddI remplacement par 3TC => amélioration rapide

22 EFFETS SECONDAIRES DES ANTIRETROVIRAUX (I) Hématologiques myélosupression Dysfonction mitochondriale Anomalies métaboliques Allergie Anémie+++ Neutropénie++ Thrombopénie Lymphopénie Acidose lactique Hépatite Pancréatite Neuropathie périph. Eruption Hyper- sensibilité Lipodystrophie Métabolisme Glucido- lipidique Os, Rein Troubles digestifsTroubles SNC

23 EFFETS SECONDAIRES DES ANTIRETROVIRAUX (II) Hématologiques myélosupression Dysfonction mitochondriale Anomalies métaboliques Allergie Troubles digestifsTroubles SNC -Tout ARV -IP+++ EFV -Nuc. AZT>3TC>D4T -Nuc : ABC -Non nuc : NVP>EFV -IP -D4T -TFV -Tous les Nuc. AZT, 3TC…

24 Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (1) Leffet secondaire même mineur = lit de «linobservance» => dépistage Interrogatoire, clinique Biologie minimale : –NFS-P /mois, 3 mois puis/ 6 mois –ASAT, ALAT /mois, 3 mois puis/6 mois –Biochimie complète / 6 mois

25 Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (2) Effet secondaire 1) Gradation 2) Imputabilité 3) Pathologie autre IV: Potentiellement létale III: Sévère II: Modérée I: Peu sévère

26 Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (3) Grade IV Grade III Grade II Grade I -Arrêt de la multithérapie -Prise en charge de leffet secondaire -Multithérapie modifiée après stabilisation -Substituer lARV responsable -Traitement symptomatique -Si échec substitution -Pas de changement de traitement -Mais attention = lit de linobservance OMS 2005

27 Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (4) AZT D4T ou ABC –anémie, troubles digestifs, neutropénie D4T (AZT) ou ABC –acidose, pancréatite, neuropathie, lipoatrophie ABC AZT ou Non Nuc ou IP –hypersensibilité NVP EFV ou IP –Hépatite, rash, SJS (switch pour 1 IP) EFV NVP –Toxicité SNC, tératogénicité potentielle

28 Effets secondaires et interactions médicamenteuses Traitement anti-tuberculeux + ARV ± dénutrition => risque de toxicité hépatique majeure (mais aussi neuropathie) Dans la mesure du possible traiter la tuberculose complètement avant le VIH Si ARV nécessaires rapidement : –Stabilisation tuberculose 15j – 8 semaines –Multithérapie avec EFV (> 3 ans), trithérapie de Nuc. (< 3 ans) si possible avec ABC OMS, 2005

29 Toxicité long terme

30 lipodystrophies et anomalies du métabolisme glucido-lipidique (1) Lypodystrophies cholestérol TG HDL Insulino-résistance Beregszaszi et al, AIDS 2005 N= 130, age Med.10 ans Anomalie biologique = 42%

31 Stabilité sur 2 ans : lipodystrophie, TG, cholest. insulino-résistance FDR lipodystrophie : ethnie, gravité initiale, durée de linfection, INRT FDR tb métabolique : stade V de Tanner, gravité initiale, IP lipodystrophies et anomalies du métabolisme glucido-lipidique (2) Beregszaszi et al, AIDS 2005

32 Prise en charge lipodystrophie Switch des ARV impliqués => disparition partielle à complète Mesures diététiques Activité sportive Anti-cholestérolémiant : expérience limitée chez lenfant infecté

33 Non invasive measurements of arterial properties D. Bonnet, Hôpital Necker, Paris, unpublished

34 Le virus lui-même: un facteur de risque dathérosclérose ? 49 enfants infectés (34 traités, 15 non traités, 13,5 ans [3,5-19]) / 24 contrôles –Evaluation propriétés mécaniques carotide et de lendothélium par échographie Chez les enfants VIH+: – variation systolo-diast. diamètre carotidien – compliance, distensibilité, dilatation dépendante de lendothélium et rigidité pariétale vasculaire –Constations indépendantes du traitement par ARV Bonnet et al, AIDS 2004

35 Ténofovir et troubles de lossification 15 enfants en échappement thérapeutique 12 ±2 ans D.O chez 6 enfants (les plus jeunes) A 24 semaines : de calciurie 2 enfants : arrêt du traitement pour déminéralisation osseuse à 48 semaines amélioration à 96 semaines R. Gafni–CROI 2006 –(Hazna–Pédiatrics2005)

36 Rapport bénéfice / risque à évaluer constamment Impact du HIV vs Toxicité et résistance Organisme en développement 20 à 30 années de + que ladulte Quel maladie à très long terme ?

37 Devenir long terme

38 Situation actuelle en France: répartition des âges et des traitements (N = 701) Données issues dune enquête au sein des 10 grands centres du groupe pédiatrique sur linfection à VIH

39 VIH chez ladolescent (1) patients inclus dans la cohorte EPF 293 patients n é s entre 1986 et (58 %) vivants, r é guli è rement suivis - 27 (9 %) perdus de vue - 95 (32 %) d é c é d é s Dollfus et al, CROI 2006

40 VIH chez ladolescent (2) N= 171 (92 garçons, 79 filles) Age au dernier bilan : 14,5 ans [11-17] 19 % ont présenté un stade C au cours du suivi (n=33)

41 SITUATION THERAPEUTIQUE ACTUELLE - Jamais traités : 19 % (6) - ATCD de mono : 12.5 % (4) - ATCD de bithérapie : 12.5 % (4) -- ATCD de multithérapie : 56 % (17) - 3 NRTI : 4 % (5) - 2 NRTI + 1 NNRTI : 20 % (26) - 2 NRTI + IP : 61 % (80) - Autres combinaisons : 15 % (20) - 84/131 = 64 % reçoivent une IP boostée Non traités (18 %) Bithérapie (5 %) Multithérapie (77 %) : 91 combinaisons différentes

42 ETAT IMMUNOLOGIQUE ACTUEL CD4 Non traités N = 31 Bithérapie N = 8 Multithérap. N = 127 TOTAL N = 165 > 500/mm365 %75 %59 % 61 % /mm329 %25 %33 %32 % < 200/mm36 %09 %8 %

43 ETAT VIROLOGIQUE ACTUEL CV c/ml Non traités N = 29 Bithérapie N = 8 Multithérap. N = 129 TOTAL N = 166 <503 %13 %50 %40% 50 – % 18 %17 % 1000 – %63 %20 %27 % > %13 %12 %15 %

44 Problème du passage à lâge adulte Difficultés dobservance Accompagnement dans lannonce du diagnostic (réticence/mots, question de la transmission maternelle…) Sexualité Passage en service adulte (désir du patient, maturité, évènements scolaires…) Projection dans lavenir

45 Conclusion Le devenir long terme vers « une espérance de vie normale» ?

46 Survie très long terme dans lEPF 2000 (n=43) (n=55) 1993 (n=343) (n=78) Survie globale


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