Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 10 Début du traitement ARV lorsque CD4 > 350/mm3 : risques plus faibles d'échec virologique et de résistance (1) Patients de la cohorte HOPS Présents dans la cohorte au 3ème trimestre n = 8 224 Ayant débuté leur 1er traitement ARV après n = 1 732 Avec au moins 2 visites renseignées n = 1 648 Ayant reçu le traitement ARV plus de 90 jours n = 1 600 Avec une histoire thérapeutique parfaitement décrite n = 1 093 Entrés dans la cohorte avant tout changement d'ARV n = 760 Ayant eu une CV < c/ml sous traitement ARV n = 683 Ayant eu un rebond de CV > c/ml sous traitement n = 243 Ayant bénéficié d'un test de résistance génotypique n = 78 Incidence des échecs virologiques secondaires par niveaux de CD4 à l'instauration du traitement ARV Nombre médian de mois jusqu'à l'échec virologique par niveaux de CD4 à l'instauration du traitement ARV 17,8 19,3 15,7 8 4 20 0-199/mm3 16 12 Incidence pour 100 années-patient p = 0,452* /mm3 > 350/mm3 10,5 7,7 20,8 20 10 50 0-199/mm3 40 30 p = 0,026* /mm3 > 350/mm3 Plusieurs travaux ont été présentés à l'IAS, qui tentaient de répondre à la question : ne faudrait-il pas commencer le traitement antirétroviral plus tôt dans l'histoire naturelle de l'infection par le VIH ? Dans cette étude réalisée au sein de la cohorte HOPS, on montre que les échecs virologiques après un premier succès sont d'autant plus précoces que le nombre de lymphocytes CD4 à l'instauration du traitement est bas, y compris dans la strate CD4/mm3. Mois jusqu'à l'échec virologique * Test de comparaison des 3 strates de CD4 Uy JP, IAS 2007, Abs. WEPEB017 1

par niveau de CD4 à l'instauration du traitement ARV (n = 78)
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 11 Début du traitement ARV lorsque CD4 > 350/mm3 : risques plus faibles d'échec virologique et de résistance (2) Prévalence des mutations de résistance au moment du rebond virologique après un premier succès virologique, par niveau de CD4 à l'instauration du traitement ARV (n = 78) 60 50 40 30 20 10 Toutes mutations (n = 78) 50 % 22 % 49 % 11 % 10 % 28 % 0 % 31 % 43 % 13 % Mutations INTI chez patients sous INTI (n = 77) Mutations INNTI sous INNTI (n = 37) Mutations IP sous IP (n = 48) CD4 = 0-199/mm3 CD4 = /mm3 CD4 > 350/mm3 p = 0,076 p = 0,007 p = 0,051 p = 0,03 % Par ailleurs, les patients qui ont commencé leur premier traitement ARV en ayant plus de 350 lymphocytes CD4/mm3 ont 2 fois moins de risque d'avoir un échec avec des mutations de résistances que des patients ayant commencé leur traitement avec moins de 200 lymphocytes CD4/mm3, malgré un temps d'exposition aux ARV environ deux fois plus long. Le poster ne fournit aucune donnée d’ajustement éventuel sur l’année calendaire, les autres ARVS associés, et/ou le type d’IP (boosté ou non) utilisé. Uy JP, IAS 2007, Abs. WEPEB017 2

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 12 Le risque d'événements cliniques majeurs n'est pas négligeable chez les patients non-traités, même si CD4 > 250/mm3 : SMART encore ! (1) Sélection des patients Patients inclus dans l’essai SMART (traitement continu vs intermittent) Naïfs d'ARV ou sans traitement ARV à la randomisation CV > c/ml avant randomisation Critères de jugement Maladie opportuniste ou décès (critère principal SMART) Maladie opportuniste (fatale ou non) Événement non-SIDA grave Critère composite : 2 ou 3 Maladie opportuniste ou décès 25 20 15 10 5 4 8 12 16 24 28 32 36 Probabilité cumulée Mois Hazard Ratio = 4,38 (IC 95 % ; 1,45-13,2) p = 0,009 ARV différé ARV immédiat ART différé ART immédiat 21 35 44 27 54 56 89 73 164 96 124 139 144 162 173 192 238 228 245 N % ARV immédiat : début des ARV après inclusion dans l’essai ARV différé : début des ARV uniquement lorsque CD4 < 250 Dans ce poster présenté par l'équipe de l'essai SMART, l'objectif était de comparer l'évolution des patients qui étaient sans traitement antirétroviral à l'inclusion dans l'essai, selon qu'ils étaient randomisés dans le bras VS (viral suppression, traitement continu) ou dans le bras DC (Drug conservation, traitement intermittent guidé par les CD4). Chez ces patients non traités, être dans le bras VS revient à recevoir un traitement immédiatement à l'inclusion et être dans le bras DC revient à recevoir un traitement différé (jusqu'à la diminution des lymphocytes CD4 à moins de 250/mm3). Cette analyse, certes post-hoc et sur sous-groupes constitués a posteriori, peut être considérée comme un substitut d'essai "ARV immédiat vs. ARV différé" pour répondre à la question du moment optimal d'introduction d'un premier traitement antirétroviral. Quel que soit le critère de jugement utilisé (maladie opportuniste ou décès, maladie opportuniste grave avec ou sans décès, événement grave non sida, critère composite), les patients qui n'étaient pas sous traitement ARV à l'inclusion dans SMART ont une évolution clinique plus rapide s'ils ne sont pas mis sous traitement à l'inclusion dans l'essai. Emery S, IAS 2007, Abs. WEPEB018 3

Dernière valeur de CD4 (/mm3)
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 13 Le risque d'événements cliniques majeurs n'est pas négligeable chez les patients non-traités, même si CD4 > 250/mm3 : SMART encore ! (2) Événements cliniques (critère composite) selon le bras de traitement et la dernière valeur de CD4 Dernière valeur de CD4 (/mm3) ARV différé ARV immédiat Années-pt (%) a Evénements b Taux c Années-pt (%) a < 250 19 (6,4) 3 (2) 16,0 10 (2,6) 1 10,4 65 (21,7) 6 (3) 9,2 30 (7,9) 2 6,7 118 (39,5) 9 (7) 7,6 109 (28,8) 1,8 > 500 97 (32,4) 3,1 230 (60,7) Les patients qui n'étaient pas sous traitement ARV à l'inclusion dans SMART ont une évolution clinique plus rapide s'ils ne sont pas mis sous traitement à l'inclusion dans l'essai, ceci étant également vrai pour la strate de CD (et peut-être pour la strate de CD4 > 500 !). Ces résultats montrent que, même à un stade précoce de l'infection par le VIH, la morbidité et la mortalité de l'infection par le VIH sont probablement plus élevées qu'on ne le pensait jusque là. Le risque de ces événements est significativement réduit par l'introduction du traitement antirétroviral. a Temps passé dans la catégorie de CD4, censuré à la survenue de l'événement b 1er événement seulement ; le chiffre entre parenthèses est le nombre d'événements survenus avant la reprise du traitement C Pour 100 années-patient Emery S, IAS 2007, Abs. WEPEB018 4

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 14 Un essai évaluant l'intérêt d'un traitement antirétroviral précoce, maintenant ! (1) Proposition d'essai du groupe INSIGHT : essai START Strategic Timing of Antiretroviral Treatment Patients infectés par le VIH, lymphocytes CD4 > 500 /mm3 Bras "précoce" Début ARV immédiat n = 600 pour la première phase n  pour l'essai entier Bras différé Début ARV quand CD4 < 350/mm3 ou si symptômes n = 600 pour la première phase n  pour l'essai entier Dans une intervention consacrée à cette question, F. Gordin a fait un plaidoyer pour qu'un essai évaluant l'intérêt d'un traitement antirétroviral précoce soit lancé le plus vite possible. Il en a suggéré le schéma et les critères de jugement. Gordin F, IAS 2007, Abs. MOSY205 5

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 16 L’espérance de vie des patients VIH après séroconversion continue à s’améliorer CASCADE (23 cohortes européennes) patients à date de contamination VIH connue entre 1980 et 2006 Age médian lors de la contamination = 29 ans (IQR = 24-36) RR (IC 95 %) de décès après séroconversion VIH Estimation de la probabilité de survie après séroconversion VIH selon l’âge au moment de la séroconversion (exclusion des patients diagnostiqués après 1/1/2004) Année de séroconversion Versus période pré-HAART 1996 0,79 (0,70-0,90) 0,21 (0,18-0,24) 0,16 (0,13-0,18) 0,14 (0,11-0,16) 2004 0,09 (0,05-0,14) 0,14 (0,08-0,24) 15-24 ans 25-34 ans 35-44 ans > 45 ans Survie à 10 ans 94,4 % 97,7 % 96 % 87,9 % Survie à 15 ans 91,4 % 89,7 % 73,2 % Aucune précision n’est fournie sur les toxicomanes, en termes de co-infection par le VHC, ou de toxicomanie active notamment, 2 facteurs qui pourraient en partie rendre compte d’une espérance de vie significativement plus faible que les patients contaminés par voie sexuelle. Chez les patients âgés de moins de 45 ans, l’espérance de vie 10 ans après la séroconversion est moins bonne chez les toxicomanes (92 %) que chez les homosexuels masculins (97 %) et les hétérosexuels (96 %) [p < 0,001] Porter K, IAS 2007, Abs. TUPEB093 6

Traitements antirétroviraux
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Traitements antirétroviraux Patients naïfs 7

Efficacité virologique
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 44 Essai DART (ZDV/3TC/NVP versus ZDV/3TC/ABC) : discordance entre la réponse immuno-virologique et l’évolution clinique à S48 Différence NVP-ABC -30 % -20 % -10 % 0 % 10 % 20 % 30 % S24 : % CV < 50 c/ml S48 : % CV < 50 c/ml ABC % NVP 62 % 76 % 77 % Différence p +14 % +15 % < 0,001 Réponse CD4 :  Moyenne CD4/mm3 à S48 -40 -30 -20 -10 10 20 30 40 moyenne +147 +173 +27 0,006 Efficacité virologique 0,25 0,5 0,67 1 2 3 HR (ABC versus NVP) Décès OMS grade 4/décès OMS grade 4 sauf Candida/décès OMS grade 3 ou 4/décès Tuberculose Infections bactériennes grade 3 OMS Candidose (orale ou oesophagienne) n HR 9 24 17 48 13 16 32 28 68 14 18 0,55 0,60 0,73 0,59 0,65 0,63 0,70 0,15 0,07 0,24 0,08 0,02 0,28 0,33 26 0,10 OMS grade 4/décès/maladie sévère poumon/cerveau en faveur ABC en faveur NVP Evénements cliniques L’essai DART est une étude randomisée en double aveugle chez 600 adultes (72 % de femmes) en Afrique, naïfs d’ARV, présentant une infection VIH symptomatique et des CD4 < 200/mm3 : randomisation 1:1 entre ZDV/3TC (Combivir®) bid + ABC 300 mg bid + NVP-placebo et ZDV/3TC (Combivir®) bid + NVP 200 mg bid + ABC-placebo. Après S24, les patients poursuivaient leur traitement en ouvert. Critère principal de jugement = tolérance. Globalement moins d’EIG, moins d’événements indésirables de grade 4 et moins d’arrêts de traitement dans le groupe ABC. L’analyse de l’efficacité immuno-virologique et clinique a été réalisée a posteriori (non planifiée au démarrage de l’étude) : à S48, la NVP est supérieure sur le plan de l’efficacité virologique (% CV < 400 c/ml ou < 50 c/ml), la NVP est supérieure sur le plan de l’efficacité immunologique, sur le plan clinique, quel que soit le type d’événement étudié (décès, événements OMS grade 3/4, infections…), il y a une tendance très nette à avoir moins d’événements dans le groupe ABC. Les auteurs ont discuté les différentes hypothèses de discordance dans les résultats observés : la toxicité plus importante du groupe NVP n’explique pas la majoration des événements cliniques, qui sont liés au VIH, les événements cliniques observés ne sont pas des syndromes de reconstitution immunitaire (meilleure réponse immunologique sous NVP), il n’y a pas eu plus de switch de ABC versus NVP, erreur de type 1 possible (effet « chance » ce d’autant que l’étude n’était pas prévue pour évaluer l’efficacité clinique), au total, cette apparente discordance, qui reste inexpliquée, pose question sur l’interprétation du rôle des « surrogate markers » pour évaluer l’impact clinique à court terme. Munderi P, IAS 2007, Abs. WEAB1LB 8

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 45 Etude ALERT : TVD + (ATV/r versus fAPV/r) qd en traitement de 1ère ligne - Résultats à S48 106 patients naïfs, ARN VIH ≥ c/ml (médiane : 4,9 log10 c/ml), CD4 = 190/mm3 (moyenne) Etude randomisée, ouverte, 2 bras TDF/FTC + fAPV/r 1 400/100 mg qd TDF/FTC + ATV/r 300/100 mg qd fAPV/r J0/S48 ATV/r Cholestérol total (mg/dl) 160/171 153/180 Triglycérides (mg/dl) 116/150 124/131 HDL-cholestérol (mg/dl) 38/43 37/48 LDL-cholestérol (mg/dl) 95/99 97/101 Hyperbilirubinémie grade 2-4 13 % Diarrhée grade 2-4 8 % 4 % Clairance créatinine (MDRD) moyenne [ml/min/1,73 m²] + 4 - 3,5 CV < 50 c/ml à S48 (ITT, MD = E) 25 50 100 75 75 % 83 % n = 53 % fAPV/r ATV/r MD = E (données manquantes/arrêt = Echec) L’effectif faible de cette étude ne permet aucune analyse statistique de la comparaison des résultats obtenus dans les 2 groupes « randomisés ». On peut simplement constater, de manière purement observationnelle que les résultats en termes de réponse virologique, immunologique et de tolérance sont de l’ordre de ceux attendus. Smith K, IAS 2007, Abs. WEPEB023 9

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 48 Etude IMANI-2 : monothérapie par LPV/r chez des patients naïfs - Résultats à S48 (1) Etude pilote, 39 patients naïfs d’ARV, sans mutation de résistance IP ni M184V, monothérapie par LPV/r 400/100 mg bid SGC puis comprimés CV médiane inclusion : 4,48 log10 c/ml ; CV > 5 log10 c/ml : 26 % CD4 médiane inclusion : 258/mm3 ; CD4 < 200/mm3 : 34 % Critère principal : % CV < 75 c/ml (bDNA) à S48 20 40 60 80 100 % 85 % 79 % < 400 c/ml < 75 c/ml CV S48 (ITT, M = E) OT, CV < 75 c/ml OT, CV c/ml OT, CV > 400 c/ml 20 40 60 80 100 4 8 12 16 24 32 48 % Semaines Gain médian de CD4 à S24 : 178/mm3, à S48 : 234/mm3 Aucun arrêt de traitement jusqu’à S48 Gathe Jr JC, IAS 2007, Abs. WEPEB034 10

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 49 Etude IMANI-2 : monothérapie par LPV/r chez des patients naïfs - Résultats à S48 (2) 6 échecs virologiques 5 avec observance imparfaite, 1 prétraité inclus à tort 2 patients avec sur le génotype présence de nouvelles mutations sur la protéase mais phénotype sensible Parmi les 5 patients en rebond modéré (CV entre 75 et 400 c/ml) avec observance imparfaite, 4/5 récupèrent une CV indétectable après counseling sur observance et intensification : 3 LPV/r 600/150 mg bid, 2 ajouts de TDF/3TC Modifications lipidiques Médiane, mg/dl J0 S48 Variation (%) Cholestérol total 163 210 +29 HDL-cholestérol 39 51 +24 Non HDL-cholestérol 124 159 Triglycérides 116 215 +45 Gathe Jr JC, IAS 2007, Abs. WEPEB034 11

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 50 Etude KALEAD-1 : LPV/r + 2 INTIs versus LPV/r + TDF en traitement de 1ère ligne Etude randomisée, ouverte, 152 patients naïfs d’ARV LPV/r SGC + TDF versus LPV/r SGC + 2 INTIs choisis par investigateur (ZDV/3TC = 64 %, ABC/3TC = 26 %, pas d'association comportant TDF) LPV/r + TDF n = 72 LPV/r + 2 INTIs n = 80 Moyenne CV J0 (log10 c/ml) 4,81 4,92 Médiane CD4 J0 (/mm3) 231 199 (p = 0,02) CV < 50 c/ml à S48 (ITT) 50 % 54 % CV < 50 c/ml à S48 (OT) 92 % 93 % Rebond virologique 5 (7 %) 3 (4 %) EI tous grades 53 % 65 % Dyslipidémie 14 % 25 % (p = 0,086) Réponse CD4 significativement plus importante dans le groupe TDF Pas de différence dans l’incidence des EIs sauf pour la dyslipidémie Pinola M, IAS 2007, Abs. WEPEB035 12

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 51 Etude MK-0518/004 : raltegravir chez les patients naïfs - résultats à S48 (1) Essai international (hors Europe), phase IIb, randomisé Patients naïfs d’ARV (CV ≥ c/ml, CD4 > 100/mm3) 5 groupes de traitement : TDF/3TC + [RGV 4 doses différentes vs EFV] CV < 400 c/ml [ITT, NC = E] CV < 50 c/ml [ITT, NC = E] Semaines 2 4 8 12 16 24 32 40 48 20 60 80 100 2 4 8 12 16 24 32 40 48 20 60 80 100 Semaines La présentation de M. Markowitz, un an après celle qu'il fit en 2006 à Toronto, montre que les résultats obtenus à 24 semaines se confirment à 48 semaines en termes de succès virologique. Il convient de rappeler que 8 patients dans chaque groupe raltegravir ont reçu une monothérapie initiale de 10 jours de raltegravir avant J0. RGV 100 mg bid (n = 39) RGV 400 mg bid (n = 41) EFV 600 mg qd (n = 38) RGV 200 mg bid (n = 40) RGV 600 mg bid (n = 40) Markowitz M, IAS 2007, Abs. TUAB104 13

Modifications des paramètres lipidiques (mg/dl)
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 52 Etude MK-0518/004 : raltegravir chez les patients naïfs - résultats à S48 (2) Modifications des paramètres lipidiques (mg/dl) à S48 par rapport à J0 Raltegravir* Efavirenz RGV versus EFV Moyenne à J0 Modif. moyenne Cholestérol 165,9 -2,3 168,7 +20,7 p < 0,001 LDL-cholestérol 103,8 -7,5 108,9 +3,0 p = 0,016 Triglycérides 131,8 -1,0 127,3 +49,5 p = 0,068 Cholestérol total/ HDL-cholestérol 4,59 -0,59 4,72 -0,47 p = 0,52 Un aspect particulièrement intéressant de la présentation est l'absence d'effet délétère du raltégravir sur les paramètres lipidiques, ici avec l'efavirenz comme comparateur. * Tous bras/doses de raltegravir confondus Markowitz M, IAS 2007, Abs. TUAB104 14

Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (1)
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 53 Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (1) Combivir® (ZDV + 3TC)* + Efavirenz Randomisation 1:1 Combivir® (ZDV + 3TC)* + Maraviroc (MVC) 300 mg bid** 6 semaines Screening J0 S48 S96 1er patient novembre 2004 Analyse principale Critères inclusion : patients naïfs d’ARV, âge > 16 ans ARN VIH-1 > c/ml, pas de résistance à ZDV, 3TC, EFV tropisme R5 (Trofile® Monogram) Stratification sur : ARN VIH-1 < ou > c/ml au screening zone géographique : Hémisphère Nord ou Hémisphère Sud * En cas de toxicité liée à ZDV ou 3TC, substitution possible avec autres INTI ** Le 3ème bras de l’étude (MVC 300 mg qd) a été arrêté prématurément (205 patients ayant atteint S16) pour efficacité insuffisante Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 15

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 54 Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (2) Données à l’inclusion et causes d’arrêt au cours des 48 semaines Patients randomisés : n = 740 Traités : n = 721 CBV + EFV n = 361 CBV + MVC n = 360 Hommes 72 % 71 % Race, n (%) Blanche Noire 198 (54,8) 133 (36,8) 204 (56,7) 123 (34,2) Médiane CD4 (extrêmes), /mm3 254 (8-1053) 241(5-1422) ARN VIH-1 moyen (DS), log10 c/ml 4,88 (0,699) 4,86 (0,640) Causes d’arrêt N Total (%) 91 (25,2) 97 (26,9) Effets indésirables 49 (13,6) 15 (4,2) Défaut d’efficacité 43 (11,9) Autres raisons 9 (2,5) 14 (3,9) Retrait de consentement ou perdus de vue 18 (5,0) 25 (6,9) Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 16

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 55 Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (3) % de patients avec CV indétectable par visite Semaines 20 40 60 80 100 2 4 8 16 24 32 48 70,0 % 72,6 % % Semaines 2 4 8 16 24 32 40 48 69,0 % 64,4 % 20 60 80 100 % CV < 400 c/ml CV < 50 c/ml CBV + EFV (n = 361) CBV + MVC (n = 360) Valeur manquante = échec/non réponse Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 17

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 56 Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (4) % de patients avec CV indétectable à S48 (analyse en ITT) CV < 400 c/ml CV < 50 c/ml 20 40 60 80 100 361 360 73,1 70,6 69,3 65,3 n = CBV + MVC CBV + EFV -3,0* (-9,5#) -4,2* (-10,9#) % * Différence ajustée sur les strates de randomisation # Borne inférieure de l’IC 97,5 % Limite de non infériorité = -10 % Analyse per protocole : CV < 400 c/ml ; différence = -4,1 (-10,5#) CV < 50 c/ml ; différence = -4,4 (-11,2#) Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 18

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 57 Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (5) Évolution moyenne des CD4 (/mm3) à S48 (analyse LOCF) EFV + CBV MVC + CBV Evolution des CD4/mm3 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2 4 8 12 16 24 32 48 Semaine 169 142 CBV + EFV n = 348 CBV + MVC n = 352 +144 +170 50 100 150 * Différence : +26 (IC 95% : +7, +46) 200 * Différence ajustée sur les strates de randomisation Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 19

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 58 Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (6) % des patients avec CV < 50 c/ml à S48* 20 40 60 80 100 211 204 150 156 71,6 69,6 66,6 59,6 Patients (%) n = < c/ml ≥ c/ml En fonction de la CV au screening En fonction de la zone géographique 20 40 60 80 100 199 194 162 166 67,8 68,0 71,0 62,1 Patients (%) n = Hémisphère Nord** Hémisphère Sud# Les éléments pouvant expliquer les moins bons résultats dans le bras maraviroc dans l’hémisphère Sud restent hypothétiques : sous-types de souches virales R5 moins sensibles ?, émergence de souches X4 plus importante ?, polymorphisme du CCR5 ?, problème technique d’acheminement des prélèvements visant à déterminer le tropisme du virus lors de la visite de screening ? CBV + EFV CBV + MVC * Valeur manquante = échec/non réponse ** Hémisphère Nord : centres investigateurs Amérique du Nord et Europe # Hémisphère Sud : centres investigateurs Argentine, Afrique du Sud et Australie Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 20

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 59 Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (7) Événements cliniques (données au 21 juin 2007) Événements, n (%) CBV + EFV n = 361 CBV + MVC n = 360 Événements indésirables Grade 3 66 (18,3) 51 (14,2) Grade 4 24 (6,6) 22 (6,1) EIG 46 (12,7) 41 (11,3) Événements classant SIDA 12 (3,3) 6 (1,7) Infections 8 (2,2) 5 (1,4) Tuberculose 8 1 Herpes simplex Pneumonie 2 Pneumocystose Néoplasies SIDA 4 (1,1) 1 (0,3) Maladie de Hodgkin LMNH Kaposi Affections malignes (total) 16 (4,4) 10 (2,8) Décès Les événements infectieux non classants SIDA (herpes simplex, candidoses…) n’ont pas été présentés. Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 21

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 60 Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (8) Perturbations biologiques hépatiques (sans ajustement sur la durée d’exposition) Variations maximales (g/l) médianes des lipides à jeun CBV + EFV CBV + MVC AST : Grade 3 (5-10 N) Grade 4 (>10 N) 9/350 (2,6 %) 2/350 (0,6 %) 7/353 (2,0 %) 5/353 (1,4 %) ALT : Grade 3 (5-10 N) Grade 4 (> 10 N) 9/353 (2,5 %) 2/353 (0,6 %) Bilirubine totale : Grade 3 (2,5-5 N) Grade 4 (> 5) 0/345 0/345 3/352 (0,9 %)* 0/352 Cholestérol total HDL cholestérol Triglycérides 0,01 0,27 0,04 0,09 -0,03 0,10 -0,04 -0,05 0,1 0,2 0,3 LDL cholestérol CBV + MVC CBV + EFV * Ces 3 patients ont eu une hyperbilirubinémie non associée à une élévation des transaminases, liée dans 2 cas à une maladie de Gilbert Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 22

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 61 Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (9) Résumé Le % d’arrêts est similaire (MVC : 26,9 % versus EFV : 25,2 %) mais : le taux d’arrêt dû à un manque d’efficacité est plus élevé dans le bras MVC (11,9 % versus 4,2 %) le taux d’arrêt dû à des effets indésirables est moins élevé dans le bras MVC (4,2 % versus 13,8 %) En se basant sur l’analyse statistique prévue (limite de non infériorité de l’IC 97,5 % de la différence à -10 %) le MVC a été non inférieur à l’EFV au seuil de CV de 400 c/ml : 70,6 % versus 73,1 % mais pas non inférieur au seuil de CV de 50 c/ml : 65,3 % versus 69,3 % L’augmentation des CD4 a été plus élevée dans le bras MVC (+170 versus +144/mm3) Peu d’événements indésirables de grade 3 et 4 dans les 2 bras Moins d’événements classant SIDA dans le bras MVC (n = 6 versus n = 12) Incidence des affections malignes moins élevée dans le bras MVC Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 23

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Traitements antirétroviraux Patients prétraités en succès 24

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 62 Etude BICOMBO : switch d’INTI chez des patients virologiquement contrôlés : Kivexa® versus Truvada® (1) 335 patients sous HAART contenant 3TC avec CV < 200 c/ml ≥ 6 mois Randomisation 1:1 stratifiée sur INNTI et IP dans le schéma en cours = changement des INTIs pour KVX ou TVD Evaluation à S48 Critère principal = échec (rebond CV > 200 c/ml, arrêt de traitement, perdu de vue, événement SIDA, décès) KVX = 19 % vs TVD = 13 % (IC 95 % de la ≠ : -2,0 ; 14)  non-infériorité non démontrée Critère secondaire = échec virologique (rebond CV > 200 c/ml) KVX = 2,4 % vs TVD = 0 % (IC 95 % de la ≠ : 0,05 ; 6,0)  non-infériorité de KVX Les 4 échecs virologiques sont tous survenus sous KVX (+ NVP ou EFV) Evolution médiane CD4 : KVX = +44/mm3 vs TVD = -3/mm3 9 HSR dans groupe KVX, et 2 cas de toxicité rénale dans groupe TVD Modification TG, cholestérol total et LDL-cholestérol significativement en faveur de TVD, modification HDL-cholestérol en faveur de KVX Evolution médiane clairance créatinine : KVX = +1,3 ml/min/1,73m2 vs TVD = -0,5 ml/min/1,73m2 Il aurait été intéressant d’avoir une comparaison de l’évolution du rapport Cholestérol total/HDL-cholestérol (meilleur marqueur du risque CV) puisque sous Kivexa® le cholestérol total augmente, sans modification du HDL-cholestérol, tandis que sous Truvada®, le cholestérol total mais aussi le HDL-cholestérol diminuent. Martinez E, IAS 2007, Abs. WESS102 25

1 (hémorragie cérébrale)
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 63 Etude BICOMBO : switch d’INTI chez des patients virologiquement contrôlés : Kivexa® versus Truvada® (2) KIVEXA® (n = 167) TRUVADA® (n = 166) Arrêt traitement 29 (17 %) 22 (13 %) pour EI 17 (10 %) 9 (5 %) pour décès 1 (hémorragie cérébrale) pour échec virologique 2 pour perte de vue 5 8 pour décision patient 4 pour autre raison 1 Importantes limites méthodologiques 7 % des patients du groupe KVX étaient déjà sous ABC et 34 % des patients du groupe TVD étaient déjà sous TDF au moment de l’entrée dans l’étude Test HLA B57 non réalisé avant la randomisation, la différence dans le taux d’échec (supérieur pour le groupe KVX) étant essentiellement expliquée par les HSR à l’ABC Martinez E, IAS 2007, Abs. WESS102 26

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Traitements antirétroviraux Patients prétraités en échec 27

(IC 95 % : 2, 17) Non-infériorité démontrée
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 67 Etude TITAN : DRV/r versus LPV/r chez des patients prétraités, naïfs de LPV/r Résultats à S48 (3) CV < 400 c/ml à S48 (ITT, TLOVR) CV < 50 c/ml à S48 (ITT, TLOVR) médian CD4 à S48 (ITT, NC=E) 25 50 100 75 77 % 67 % n = 298 % DRV/r LPV/r n = 297 ≠ réponse = 10 % (IC 95 % : 2, 17) Non-infériorité démontrée p = 0,008 25 50 100 75 71 % 60 % n = 298 % DRV/r LPV/r n = 297 ≠ réponse = 11 % (IC 95 % : 3, 19) p = 0,005 25 50 100 75 88 81 n = 298 mm3 DRV/r LPV/r n = 297 p = 0,33 Au vu de la borne inférieure de l’IC 95 % de la différence de succès virologique à S48, les auteurs, en se basant sur une analyse de supériorité à posteriori (qui avait été planifiée dans le plan d’analyse de l’étude) concluent à la supériorité du DRV/r sur le LPV/r. L’estimation de la différence entre les 2 bras prend en compte le traitement reçu et les facteurs de stratification (CV inclusion et INNTI dans TO) Valdez-Madruga J, IAS 2007, Abs. TUAB101 28

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 68 Etude TITAN : DRV/r versus LPV/r chez des patients prétraités, naïfs de LPV/r Résultats à S48 (4) Fréquence des effets indésirables Diarrhée Nausée Naso- pharyngite Céphalées Infection ORL LPV/r (n = 297) DRV/r (n = 298) Rash 20,9 % 18,5 % 11,1 % 12,4 % 41,8 % 31,9 % 7,4 % 10,1 % 6,7 % 16,1 % Disposition des patients Incidence (%) DRV/r LPV/r Randomisé – traité/non traité 298/302 297/302 Interruption traitement 62 (20,8 %) 86 (29,0 %) EI/événement VIH 20 (6,7 %) 21 (7,1 %) Perdu de vue 10 (3,4 %) Retrait consentement 9 (3,0 %) Echec virologique 4 (1,3 %) 34 (11,4 %) Non adhérence 11 (3,7 %) Autre 8 (2,7 %) 7 (2,4 %) Parmi les rashs au DRV/r, seuls 2 de grade 3-4 (incidence de 0,7 %), dont un avec traitement associé par NVP, ont entraîné un arrêt de traitement. Aucun arrêt de traitement pour événement de grade 3-4 n’est survenu sous LPV/r. La définition de l’échec virologique n’a pas été précisée dans cette présentation à l’IAS. Dans l’article publié (Valdez-Madruga J, Lancet 2007; 370 : 49-58), l’échec virologique était défini par : une non-réponse virologique (CV jamais ≤ 400 c/ml au cours des 16 premières semaines), ou un rebond virologique (CV < 400 c/ml puis ≥ 400 c/ml à 2 points consécutifs au delà de S16, ou arrêt de traitement après une mesure de CV ≥ 400 c/ml). Valdez-Madruga J, IAS 2007, Abs. TUAB101 29

Anomalies biologiques de grade 2-4
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 69 Etude TITAN : DRV/r versus LPV/r chez des patients prétraités, naïfs de LPV/r Résultats à S48 (5) Anomalies biologiques de grade 2-4 DRV/r (n = 298) LPV/r (n = 297) ALAT 26 (8,7 %) 26 (8,8 %) ASAT 20 (6,7 %) Cholestérol total 94 (31,5 %) 86 (29 %) LDL-cholestérol 56 (18,8 %) 50 (16,8 %) Triglycérides 57 (19,1 %) 75 (25,3 %) Hyperglycémie 28 (9,4 %) Amylase pancréatique 33 (11,1 %) Lipase 14 (4,7 %) 11 (3,7 %) Le pourcentage d’anomalies biologiques de grade 2-4 était similaire dans les 2 bras. Valdez-Madruga J, IAS 2007, Abs. TUAB101 30

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 70 Etude TITAN : DRV/r versus LPV/r chez des patients prétraités, naïfs de LPV/r Résultats à S48 (6) Points à prendre en considération Grande hétérogénéité des patients inclus : 23 % en interruption thérapeutique depuis plus de 1 mois 31 % naïfs d’IP, 31 % ayant reçu ≥ 2 IPs (essentiellement des IPs non boostés) 24 % naïfs d’INNTI Traitement optimisé déséquilibré : % patients recevant ≥ 2 INTIs actifs DRV/r = 65 % versus LPV/r = 51 % % patients recevant 0 INTI actif DRV/r = 10 % versus LPV/r = 15 % Les patients avec virus résistants au LPV/r n’étaient pas exclus % avec résistance phénotypique ≥ 10 FC au LPV/r = 12 % Utilisation des capsules molles (et non des comprimés) de LPV/r Conclusions La supériorité (statistique) du DRV/r est en grande partie expliquée par l’inclusion de patients R au LPV/r et par le traitement optimisé moins fréquemment optimal dans le groupe LPV/r Chez les patients sensibles au LPV/r, les 2 IPs sont équivalents Tolérance clinique et biologique globalement équivalente entre DRV/r et LPV/r, mais : Plus de diarrhée avec LPV/r, 2 fois plus de rash avec DRV/r L’élément le plus discutable de cette étude est l’absence de critère d’exclusion sur la base des tests de résistance phénotypique et/ou génotypique. Or au moins 12 % (IC50 ≥ 10 au phénotype) des patients étaient résistants au LPV/r à l’inclusion, probablement plus sur les test de résistance génotypique au screening (cf poster De Meyer S, IAS 2007, Abs. WEPEB038). Un autre élément à prendre en compte dans le choix d’1 IP est le coût du traitement journalier, bien supérieur pour DRV/r que pour LPV/r. Le DRV/r est un IP très puissant pour lequel il sera intéressant d’avoir une comparaison avec LPV/r sur une population homogène de patients naïfs d’ARV (étude ARTEMIS en cours avec DRV/r 800/100 mg qd versus LPV/r bid ou qd). Valdez-Madruga J, IAS 2007, Abs. TUAB101 31

Placebo + TO (n = 300 par étude)
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 74 Etudes DUET-1 et DUET-2 : etravirine (ETV) versus placebo chez des patients prétraités 48 semaines de traitement avec 48 semaines d’extension optionnelle Analyse principale S24 ETV + TO (n = 300 par étude) 600 patients dans chaque étude Randomisation 1:1 Placebo + TO (n = 300 par étude) TO = DRV/r + INTIs optimisés ± ENF Critères de sélection : CV > c/ml Traitement ARV stable ≥ 8 semaines, non modifié jusqu’à J0 ≥ 3 mutations primaires IP à la visite de sélection ≥ 1 mutation INNTI à la visite de sélection ou sur génotype antérieur Critère de jugement principal = % CV < 50 c/ml lorsque tous les patients ont atteints S24 ou arrêté l’étude La dose d’ETV n’a pas été indiquée lors de la présentation orale. Il s’agit de 200 mg x 2/jour (Madruga JV, et al. Lancet 2007:370;29–38; Lazzarin A, et al. Lancet 2007:370;39–48). Mills A, IAS 2007, Abs. WESS204-1 ; Katlama C, IAS 2007, Abs. WESS204-2 32

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 75 Etudes DUET-1 et DUET-2 : caractéristiques des patients et données à l’inclusion DUET-1 DUET-2 ETV + TO (n = 304) Placebo + TO (n = 308) ETV + TO (n = 295) Placebo + TO (n = 296) Homme 87 % 86 % 94 % 92 % Caucasien 65 % 77 % 76 % CV médiane (log10 c/ml) 4,8 (2,7-6,2) 4,9 (2,4-6,5) 4,8 (3,0-6,8) 4,8 (2,2-6,3) CD4 médiane (/mm3) 99 (1-789) 109 (1-694) 100 (1-708) 108 (0-912) ATCD 10–15 ARVs 67 % 62 % Antécédent traitement par darunavir/r 5 % 3 % 5 ≥ 2 mutations de R à INNTI 66 % ≥ 4 mutations primaires IP 60 % 59 % Utilisation ENF (total) 40 % 41 % 52 % 53 % Utilisation ENF de novo 24 % 26 % 27 % Score de sensibilité phénotypique = 0 15 % 16 % Score de sensibilité phénotypique = 1 35 % 31 % 42 % Mills A, IAS 2007, Abs. WESS204-1 ; Katlama C, IAS 2007, Abs. WESS204-2 33

Etudes DUET-1 et DUET-2 : CV < 50 c/ml à S 24 (ITT-TLOVR)
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 76 Etudes DUET-1 et DUET-2 : CV < 50 c/ml à S 24 (ITT-TLOVR) Critère de jugement principal DUET-1 DUET-2 20 100 80 60 40 4 8 12 16 24 p = 0,0050 56 % 39 % Répondeurs (%, IC 95 %) Semaines ETV + TO (n = 304) Placebo + TO (n = 308) 62 % 20 100 80 60 40 Semaines 4 8 12 16 24 p = 0,0003 Répondeurs (%, IC 95 %) ETV + TO (n = 295) Placebo + TO (n = 296) 44 % Mills A, IAS 2007, Abs. WESS204-1 ; Katlama C, IAS 2007, Abs. WESS204-2 34

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 77 Etudes DUET-1 et DUET-2 : réponse virologique (CV < 50 c/ml) à S24 selon le nombre de molécules actives du TO DUET-1 DUET-2 Nombre d’ARV actifs du TO (SSP) CV < 50 c/ml à S24 (%) 65 % 61 % 9 % 24 % 66 % 68 % 59 % 47 % 20 40 60 80 100 1 2 3 ETV + TO (n = 304) Placebo + TO (n = 308) 20 40 60 80 100 7 % 35 % 70 % 73 % 44 % 82 % 62 % 80 % 1 2 3 CV < 50 c/ml à S24 (%) Nombre d’ARV actifs du TO (SSP) ETV + TO (n = 295) Placebo + TO (n = 296) 13 mutations associées à la résistance clinique à l’étravirine ont été identifiées : en présence de 0, 1 et 2 mutations de résistance la réponse virologique (CV < 50 c/ml à S24) est supérieure à celle des groupes placebo poolés (n = 406). Seulement, 14 % des patients avaient ≥ 3 mutations de résistance à l’étravirine. SSP = Score de Sensibilité Phénotypique. Le darunavir et l’enfuvirtide étaient comptées comme des molécules actives si FC < 10 ou utilisé de novo, respectivement Mills A, IAS 2007, Abs. WESS204-1 ; Katlama C, IAS 2007, Abs. WESS204-2 35

Etudes DUET-1 et DUET-2 : résultats de tolérance
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 78 Etudes DUET-1 et DUET-2 : résultats de tolérance ETV (n = 599) Placebo (n = 604) EI grade 3/4 8 % 9 % EIG 13,5 % 18,5 % Arrêt pour EI 5,5 % 4,5 % Décès 1,3 % 2,5 % Rash 17 % Nausées 14 % 11 % Diarrhée 15 % 20 % Céphalées 10 % 12 % Troubles SNC 19 % Troubles psychiatriques 13 % 16 % EI hépatique 5 % Les rash sous ETV survenaient le plus souvent dans les 15 premiers jours de traitement, avec seulement 1 % de grade 3 et aucun de grade 4. Une interruption pour rash est survenue chez 2 % des patients. La plupart ont disparu malgré la poursuite de l’etravirine. L’incidence des rashs était plus élevée chez les femmes, mais sans gravité accrue. Il n’y avait pas de relation entre le taux de CD4 initial et la survenue d’un rash à l’ETV (effet de la race non indiqué). Enfin un antécédent de rash à 1 INNTI ne semblait pas prédisposer à la survenue d’un rash à l’ETV. Faible incidence des anomalies lipidiques (3 à 7 %) et hépatiques biologiques (1 à 3 %) de grade 3-4, et non différente entre les 2 groupes Mills A, IAS 2007, Abs. WESS204-1 ; Katlama C, IAS 2007, Abs. WESS204-2 36

Analyse intermédiaire planifiée
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 82 Etudes MOTIVATE 1 et 2 : maraviroc chez les patients prétraités avec VIH à tropisme R5 (1) TO* + maraviroc (150 mg qd**) MOTIVATE 1 (n = 601) MOTIVATE 2 (n = 475) TO* + maraviroc (150 mg bid**) TO* + placebo S24 Analyse intermédiaire planifiée S48 Critères d’inclusion : ARN VIH > c/ml Virus CCR5 et absence de mise en évidence de virus CXCR4 > 6 mois de traitement ET/OU résistance à au moins une molécule de 3 classes d’ARV (≥ 2 pour les IP) Randomisation 2:2:1, stratifiée sur CV et utilisation d’enfuvirtide Etude de supériorité, puissance > 98 % de détecter différence CV de 0,5 log10 c/ml Deux essais parallèles (MOTIVATE 1 et 2) au design identique ont été menés dans des zones géographiques différentes. A l’inclusion les patients devaient être soit en échec virologique, soit sous traitement stable, soit en interruption thérapeutique (environ 20 % des patients). Le critère d’inclusion imposait que le tropisme du virus soit exclusivement R5, ce qui a conduit à exclure, au screening, 56 % des patients. Parmi les 601 patients de MOTIVATE 1, 585 ont reçu le traitement de l’essai et sont l’objet de l’analyse intermédiaire à S24. Parmi les 475 patients de MOTIVATE 2, 464 ont reçu le traitement de l’essai. TO = Traitement optimisé * TO = 3 à 6 ARV (RTV booster non considéré comme ARV) ** MVC 150 mg si association à IP/r (sauf TPV/r) ou delavirdine ; 300 mg dans les autres cas Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB ; Lalezari J, CROI 2007, Abs. 104bLB 37

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 88 Etudes MOTIVATE 1 et 2 (MVC chez prétraités) : résultats combinés à S24 (4) CV < 50 c/ml selon les CD4 initiaux (moyenne screening et J0) % 25 85 37 20,0 10,6 2,7 93 56 51 26 116 62 40 20 100 80 60 n = CD4 initiaux (/mm3) 40,0 45,1 16,0 49,0 50,5 28,6 62,9 63,8 29,0 64,4 66,1 42,3 55 104 59 > 350 50-100 < 50 TO seul TO + maraviroc qd TO + maraviroc bid La moins bonne réponse avec des CD4 bas pourrait avoir plusieurs origines dont une CV plus élevée, un risque plus élevé d’émergence de souches X4 liés à une présence de variants minoritaires X4 ou DM non détectés au test de screening. Les meilleures conditions de succès d’un traitement par maraviroc semblent donc être : tropisme R5 exclusif, au moins 2 autres molécules actives associées, CV < c/ml, CD4 > 200/mm3. Gulick R, IAS 2007, Abs. WEPEB116LB 38

Screening : génotype phénotype tropisme
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 89 Essai ACTG 5211 : phase II du vicriviroc chez des patients en échec virologique - Résultats à S48 (1) Essai randomisé à 4 bras (VCV 5 mg arrêté pour inefficacité) 118 adultes pré-traités par ARV CV ≥ c/ml sous ARV Phénotype R5 au screening Ritonavir ≥ 100 mg/j dans tous les schémas de traitement Critère de jugement = échec virologique défini par une baisse de CV < 1 log10 c/ml après 16 semaines de traitement Placebo VCV 5 mg qd XXXXXXX VCV 10 mg qd VCV 15 mg qd Screening : génotype phénotype tropisme Échec trt ARV Traitement ARV optimisé J0 J14 S24 S48 Bras arrêté Parmi les 118 patients, 92 % d’hommes, charge virale médiane à l’inclusion : c/ml, CD4 médian : 146/mm3. Prétraitement par enfuvirtide = 33 %. Tous les patients recevaient dans leur traitement, en cours ou secondairement optimisé, du ritonavir à la dose de 100 à 800 mg/jour. En Juin 2005, le comité de surveillance de l’essai à recommandé l’interruption du bras VCV 5 mg en raison d’une tendance à une fréquence plus élevée de switch de tropisme, et à une tendance à une moins bonne réponse virologique. Les résultats à 48 semaines de cet essai de phase II du vicriviroc ont été présentés. Gulick R, IAS 2007, Abs. TUAB102 39

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 90 Essai ACTG 5211 : phase II du vicriviroc chez des patients en échec virologique - Résultats à S48 (2) % CV < 50 c/ml Semaines 8 16 24 32 40 48 20 60 80 100 Placebo VCV 10 mg VCV 15 mg Même si la différence n'est pas significative, l'efficacité virologique apparaît curieusement meilleure dans le bras VCV 10 mg que dans le bras VCV 15 mg (nombre faible de patients dans chaque groupe, effectif par groupe de traitement d’ailleurs non indiqué dans la présentation !). Échec virologique Placebo = 86 % VCV 10 mg = 27 % VCV 15 mg = 33 % Gulick R, IAS 2007, Abs. TUAB102 40

Échecs virologiques selon le tropisme à J0
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 91 Essai ACTG 5211 : phase II du vicriviroc chez des patients en échec virologique - Résultats à S48 (3) Échecs virologiques selon le tropisme à J0 Effets indésirables EI grade 3-4 Pas de différence entre les 4 bras Cancers 8 sujets des bras VCV 2 LMNH, 2 Hodgkin 1 adénocarcinome gastrique 2 cancers cutanés (1 EOAS, 1 EOAB) 1 rechute de Kaposi 2 sujets du bras PCB 2 EOAB (1 sujet ayant reçu VCV pendant 3 mois) Screening : tropisme R5 chez les 118 pts J0 : tropisme R5, n = 102 (86 %) tropisme dual/mixte, n = 12 (10 %) données manquantes, n = 4 (4 %) Semaines Probabilité d’absence d’échec 16 24 32 40 48 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 N DM 10 5 4 3 R5 80 60 51 46 41 28 p = 0,22 Même si tous les sujets devaient avoir un virus de tropisme R5 au screening, le tropisme était dual/mixed à J0 chez 12 sujets. Les échecs virologiques sont apparus plus fréquents et plus précoces chez ces 12 sujets, même si la différence n'était pas significative, en raison des petits effectifs comparés. Si la tolérance globale du vicriviroc était bonne, on a observé plus de cancers chez les sujets traités par VCV. Sur les 8 cancers observés chez les patients des bras VCV, 6 avaient déjà été rapportés à S24, 2 nouveaux sont survenus depuis. (NB : EOAS = EOA spinocellulaire, EOAB = EOA basocellulaire). Au total, un certain nombre de problèmes se posent au vu des résultats de cet essai : nécessité mais limite de la détermination du tropisme viral avant de débuter un traitement par anti-CCR5, pas de relation effet-dose, possible sur-incidence de néoplasies. Gulick R, IAS 2007, Abs. TUAB102 41

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Complications 42

HSR immunologiquement
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 102 Etude PREDICT-1 : évaluation de l’utilité clinique du test HLA-B*5701 pour réduire l’incidence de l’HSR à l’abacavir (2) Groupe témoin Groupe HLA-B*5701 Screening pré-ABC HSR cliniquement suspectée Incidence (%) 8 7 6 5 OR = 0,4 p < 0,0001 OR = 0,03 0 % (0/802) 4 3 2 1 9 HSR immunologiquement confirmée 2,7 % (23/842) 3,4 % (27/803) 7,8 % (66/847) L'intérêt du test HLA-B5701 est d’exclure du traitement par ABC les patients avec test positif, qui sont rares (6 % des caucasiens et 2 % des sujets de race noire) mais ont un risque de développer un HSR beaucoup plus élevé que les patients HLA-B57 négatifs. Pour les autres (test HLA-B5701 négatif), la surveillance clinique vis à vis du risque d’HSR est celle habituellement recommandée. En effet, le risque vital de l’HSR lié à cette molécule doit rester présent lors de toute prescription d’ABC. Le test HLA n’est pas un test diagnostique. Valeur prédictive négative du screening HLA-B*5701 - pour HSR cliniquement suspectée = 96 % - pour HSR «immunologiquement» confirmée = 100 % Vigilance clinique vis à vis du risque d’HSR reste de mise pour toute mise sous ABC Mallal S, IAS 2007, Abs. WESS101 43

Arrêt névirapine pour rash ou toxicité hépatique : cohorte ATHENA (2)
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 106 Arrêt névirapine pour rash ou toxicité hépatique : cohorte ATHENA (2) RR ajusté sur sexe et origine géographique CV > 50 c/ml CV < 50 c/ml Naïfs CD4 bas HH BH BB 1 2 3 4 5 CD4 hauts Patients prétraités HH = CD4 hauts au nadir, hauts à J0 BH = CD4 bas au nadir, hauts à J0 BB = CD4 bas au nadir, bas à J0 Nadir = introduction ARV J0 = introduction névirapine Conclusions Les patients prétraités avec un nadir de CD4 bas et un taux actuel de CD4 élevé et une CV indétectable ont un risque d’arrêt de NVP pour intolérance similaire à celui des patients naïfs à CD4 bas Chez les patients prétraités débutant NVP avec CV détectable, les femmes et particulièrement celles d’origine asiatique ont un risque accru d’intolérance à la NVP Wit F, IAS 2007, Abs. MOPEB008 44

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 108 Insuffisance rénale : prévalence et facteurs de risque (cohorte Aquitaine-ANRS) (2) Analyse multivariée : facteurs associés à la présence d’une insuffisance rénale Variables RR (IC 95 %) p Ref homme Femme 3,22 (2,52-4,12) < 10-4 Age (ref < 41 ans) 41-50 > 50 2,47 (1,87-3,24) 13,32 (9,8-18,1) IMC (kg/m²) (ref > 22) < 22 3,84 (3,01-4,90) Stade infection VIH Sida 1,32 (1,02-1,70) 0,0334 Charge virale (c/ml) (ref > ) < 50 1,57 (1,17-2,10) 1,21 (0,88-1,67) 0,0025 NS Exposition au TDF (années) < 1 ≥ 1 1,19 (0,84-1,68) 1,62 (1,20-2,19) 0,0016 Autres variables ne ressortant pas dans l’analyse multivariée : durée infection VIH, durée exposition INTI, INNTI, IP, diabète, HTA, hyperlipidémie Limites de l’étude : pas de suivi longitudinal, non prise en compte des séquences de traitement ARV ni des associations d’ARV, regroupement des IR légères (qui représentent 78 % des cas), modérées et sévères, définition de l’insuffisance rénale sur la seule formule de Cockroft-Gault (vs MDRD) Morlat P, IAS 2007, Abs. MOPEB066 45

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 115 QuantiFERON-TB GOLD (QTB) pour le diagnostic de tuberculose active chez des patients infectés par le VIH Étude prospective longitudinale en Autriche (faible prévalence de la tuberculose) Bilan BK trimestriel chez 769 patients infectés par le VIH Bilan diagnostique exhaustif si QTB + n = 769 (939 tests QTB) QTB négatif n = 677 (88 %) (809 tests) QTB indéterminé n = 46 (6 %) (59 tests) QTB positif n = 46 (6 %) (71 tests) TB active 0/677 (0 %) TB active 0/46 (0 %) TB active 7/46 (15,2 %) La découverte d'antigènes spécifiques de Mycobacterium tuberculosis (ESAT-6, CFP-10) a permis la mise au point de tests évaluant la production d'IF- in vitro par des PBMC en réponse à ces antigènes. Ces tests sont plus performants que les tests intradermiques. Dans cette étude, le test QuantiFERON-TB a été évalué chez des sujets infectés par le VIH vivant dans un pays à faible prévalence de tuberculose. Conclusion : la sensibilité du QTB est de 100 % pour le diagnostic de tuberculose active des patients VIH+ en zone de faible prévalence Aichelburg MC, IAS 2007, Abs. MOPEB021 46

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 116 Test Elispot-IF- TB pour le diagnostic de tuberculose active chez des enfants infectés par le VIH Enfants infectés par le VIH, en Afrique du Sud Évaluation diagnostique de l’Elispot en cas de suspicion de tuberculose Classification OMS (TB certaine, possible ou exclue) Comparaison test intradermique versus test Elispot-TB Sensibilité Diagnostic de TB certaine & probable IDR + IDR (IC 95 %) Elispot + Elispot (IC 95 %) p 10/32 31 % (14-48) 27/38 71 % (56-86) 0,0008 Spécificité Diagnostic de TB exclue 38/45 84 % (73-95) 55/77 71 % (61-82) 0,104 Dans cette étude, un test Elispot-IF- a été évalué dans un pays à forte prévalence de tuberculose (Afrique du Sud), dans une population pédiatrique, où ce type de test a encore été peu évalué. Le test Elispot donne un résultat indéterminé chez moins de 10 % des enfants. Il est raisonnablement sensible (et significativement plus que le test intradermique) pour le diagnostic de tuberculose active chez l'enfant infecté par le VIH. Il n'est, par contre, pas plus spécifique que le test intradermique. Davies MA, IAS 2007, Abs. MOPEB022 47

En faveur non co-infectés
Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 121 Étude SMART : maladies opportunistes et mortalité chez les patients co-infectés par le VHB et/ou le VHC (1) Dans l’étude SMART les patients dans le bras traitement discontinu avaient un risque majoré (hazard ratio 2,6) de maladie opportuniste (MO) ou de décès (toutes causes) Cette sous-étude s’intéresse aux 922 patients co-infectés qui constituent 16,8 % des patients inclus (VHB+ : 2 % ; VHC+ : 14,6 % ; VHB+/VHC+ : 0,2 %) mais qui représentent 47 % des décès non liés à une maladie opportuniste (MO) Hazard ratio (co-infectés par rapport à non co-infectés) [IC 95 %] Décès hors MO 2 bras bras discontinu bras continu MO ensemble 2 bras MO et décès ensemble 2 bras 3,8 3,5 1,1 2,0 1,9 1,2 0,7 3,9 0,1 1 10 En faveur co-infectés En faveur non co-infectés La co-infection ne majore pas le risque de maladie opportuniste mais majore le risque de décès non lié à une maladie opportuniste. Les majorations de risque liés au bras discontinu sont semblables que les patients soient co-infectés ou pas. Tedaldi E, IAS 2007, Abs. TUAB203 48

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 122 Étude SMART : maladies opportunistes et mortalité chez les patients co-infectés par le VHB et/ou le VHC (2) Causes des 37 décès non liés à une maladie opportuniste, chez les patients co-infectés VHB et/ou VHC 2 4 6 8 10 Cause inconnue Autres Abus de drogues Cancers non liés au VIH Rénale Hépatique Traitement discontinu Traitement continu n Nombre de décès Seulement deux décès sont dus à des complications hépatiques. A noter la proportion élevée de morts de causes inconnues, toutes dans le bras de traitement discontinu. Tedaldi E, IAS 2007, Abs. TUAB203 49

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