Actualités VIH et risque cardiovasculaire

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1 Actualités VIH et risque cardiovasculaire
Anne Simon 1 juin 2010

2 Rappels inflammation / activation

3 L’inflammation est médiée par les cytokines pro-inflammatoires produites par le macrophage
TNF-a IL-1 IL-12 IL-6

4 Le macrophage : l’intersection entre l’infection VIH et l’atherosclérose
Les monocytes précurseurs des cellules spumeuses qui contribuent à la formation de la plaque d’athérome Producteurs de cytokines pro-inflammatoires (IL6) Les monocytes « proinflammatoire » (sous population minoritaire) CD14/CD16+, particulièrement sensible au VIH semble jouer un rôle important dans la pathogénie des maladies CV chez les patient infectés par le VIH Crowe S, J Leulocyte Biology, 2010

5 Sous populations des monocytes circulants
Les monocytes CD14 ++ CD16 - sont definis CLASSIQUE ou INFLAMMATOIRE (90-95% chez un sujet sain) Les monocytes CD14+ CD sont definis PRO-INFLAMMATOIRE (5-10%) (moins de IL 10 et plus de TNF en réponse à un ligand de TLR4) Les monocytes CD14+ CD16+ sont definis intérmediaire (minor population) Crowe S. J.Leuk.Biol. 2010

6 Sous populations des monocytes circulants
Proinflammatoires: premiers à migrer dans le tissus (en particuliers dans le cerveau), précurseurs des DC in vitro Proinflammatoires: augmentent au cours de maladies auto immune, CEC et sepsis Ancuta P. Eur.J.Immunol 2000 Ancuta P. Eur.J.Immunol 2000 Intermediaires sont les plus infectés par le SIV Crowe S. J.Leuk.Biol. 2010 Intermediaires augmentent chez les pts VIH non traités et diminuent sous HAART Han J. JAIDS 2009

7 Une cellule activée initialise la transcription de nombreux gènes afin d’assurer sa fonction cellulaire Cellule activée Cellule au repos CD25 HLA-DR CD38 CD69 PD-1 Ki67… Signal d’activation via récepteur cellulaire  transcription de gènes  fonction cellulaire : production de cytokines, présentation de l’antigène, expression de molécules d’adhésion, de Rc cellulaires… > marqueurs d’activation

8 L’infection à VIH est une maladie inflammatoire

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10 Présence d’une activation lymphocytaire T
à tous les stades de l’infection VIH Hunt JID 2008; 197:

11 Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 141 Persistance d'une activation des lymphocytes CD4 même lorsque la CV est indétectable sous ARV 30 20 10 0,0 CD38+DR+ Ki67+ p < 0,001 % des lymphocytes CD4 Etude chez 87 patients VIH+ sous ARV, avec CV < 50 c/ml depuis 22 mois en médiane 30 témoins VIH- Recherche des phénotypes d'activation des cellules T CD4 et CD8 (CD38+ HLA DR+) VIH- ARV, CV < 75 c/ml Hunt P, CROI 2010, Abs. 316 11 11

12 VIH et immunoactivation
B Autran 09

13 Conséquences cliniques de l’activation
Apparition d’infections opportunistes Complications cardiovasculaires Complications osseuses Cancers Troubles neurocognitifs

14 The Journal of Infectious Diseases 2009

15 L’ostéoclaste est activé par les cytokines pro inflammatoires sécrétées par le lymphocytes T et les macrophages activés Takayanagi J Biol Chem 2005

16 L’inflammation : lit du processus tumoral
Exemple de la Maladie de Kaposi : HHV-8 LANA v-FLIP PDGF v-cyclin v-GPCR VEGF K1, K3, K5 v-MIP v-IRFs, vIL6, V-Bcl-2 cdk6 PDGFR ckit Rb pRb Angiogenesis Tat bFGF HIV Inflammatory Cytokines IL-1b, IL-6, TNF, g IFN Immune activation might contribute to the pathogenesis of “non AIDS related HIV disease” such as non AIDS related cancer Phillips AN, AIDS 2008;22:

17 Complications cardiovasculaires
Les lymphocytes et les monocytes activées migrent dans la paroi vasculaire pour former la plaque d’athérome

18 T Cell Senescence and T Cell Activation Predict Carotid Atherosclerosis in HIV-infected Women Robert Kaplan1, E Sinclair2, A Landay3, N Lurain3, S Gange4, R Sharrett4, N Xue1, P Hunt2, H Hodis5, and S Deeks2 CROI 2010 Background:  HIV infection results in chronic elevated T cell activation and inflammation. This inflammatory state is reduced but not normalized by antiretroviral therapy. Among treated patients, inflammatory markers are associated with risk of death and cardiovascular events. In HIV seronegative individuals, inflammation may be associated with accelerated immunologic aging (immunosensence). The degree of immunosenescence during treated HIV infection and the impact of this process on cardiovascular disease have not been defined. Methods:  HIV-infected (n = 116) and matched HIV-uninfected (n = 43) participants in the Women’s Interagency HIV Study underwent B-mode carotid ultrasound. Measurements included carotid artery distensibility and carotid intima-media thickness (IMT), with carotid lesions defined as IMT >1.5mm. T cell activation (CD38+HLA-DR+) and T-cell senescence (CD57+CD28-) were measured using flow cytometry.  Results:  The mean age of the HIV-infected and uninfected women were 46.6 and 47.2 years, respectively. Most subjects were on HAART (n = 66) and many had undetectable viral loads (n = 29). As compared to the HIV-uninfected subjects, the treated women with undetectable viral loads had higher levels of CD4+ T cell activation (P <0.01) and CD8+ T cell activation (P <0.01); CD8+ T cell senescence (P =0.07), but not CD4+ T cell senescence (P =0.53) also tended to be increased in the treated aviremic women. Carotid artery distensibility was decreased among the HIV-infected group (P=0.01). Among HIV-infected women, higher CD4+ activation (P <0.01) and CD8+ activation (P =0.02) were significantly associated with reduced carotid artery distensibility, independent of age, CD4 count, and viral load. CD4+ senescence (P =0.01) and CD8+ senescence (P =0.01) were also associated with reduced carotid artery distensibility among HIV-infected women. Similarly, carotid lesions were significantly increased among HIV-infected women with CD4+ T cell count<200 as compared with controls, and among the HIV-infected subjects, there was an association of T cell activation and senescence with the presence of carotid lesions.  Conclusions:  T cell activation and T cell immunosenecence were observed among untreated and treated HIV-infected women. Both activation and senescence markers are associated with increased risk of carotid atherosclerosis, as defined by reduced carotid artery distensibility and higher frequency of focal lesions within the carotid vessels.

19 Episodes of HIV Viremia and the Risk of Non-AIDS Events among Successfully Treated Patients Shuangjie Zhang*1, A van Sighem1, L Gras1, C Smit1, J Prins2, R Kauffmann3, C Richter4, P Reiss2, F de Wolf1,4, and the Natl Observational Athena Cohort CROI 2010 Background:  The association between immunodeficiency and the risk of non-AIDS diseases in HIV-infected patients has been previously reported. We investigated the additional impact of episodes of viremia and treatment interruptions on non-AIDS events in patients successfully treated with combination antiretroviral therapy (cART). Methods:  From the ATHENA cohort, 6440 previously ART-naive patients were selected who had RNA <50 cp/ml within 48 weeks after starting cART. Three non-AIDS endpoints were considered: 1) major cardiovascular disease (CVD; myocardial infarction, stroke, invasive coronary procedures), 2) renal disease (acute and chronic renal failure, kidney transplantation), 3) liver disease (cirrhosis, fibrosis). During follow-up, treatment interruptions and episodes of viral suppression (RNA <50 copies/mL), low-level viremia (50 to 400 copies/mL), and high-level viremia (>400 copies/mL) were considered. Patients were censored after one year of interruption. Poisson regression models, adjusted for demographic and clinical variables, were used to study the association between CD4 cell counts and the 4 types of episodes, included as time-updated variables, and the risk of non-AIDS events. Results:  During 25,986 person-years of follow-up, of which 89% spent in episodes of viral suppression, 102 patients developed CVD, 72 renal disease, and 70 liver disease. The overall incidence of non-AIDS events was 2.19 (95% confidence interval [CI], 1.59 to 2.94) per 100 person-years for CD4 counts <200 cells/mm3, 1.06 (0.79 to 1.39) for CD4 200 to 350 cells/mm3, 1.01 (0.77 to 1.29) for CD4 350 to 500 cells/mm3, and 0.64 (0.49 to 0.81) for CD4 >500 cells/mm3. Compared to CD4 >500 cells/mm3, CD4<200 cells/mm3 was associated with a higher risk of liver disease (relative risk [RR] 2.33, 95% CI 1.04 to 5.25) and renal disease (RR = 11.4, 5.16 to 25.2). No association was found between CD4 counts and CVD. Compared to viral suppression, interruptions and low-level viremia did not alter the risk of non-AIDS events, but high-level viremia was associated with a higher risk of CVD (RR 2.69, 1.29 to 5.63). Conclusions:  Lower CD4 counts were associated with an increased risk of renal and liver disease, but not CVD, while there appeared to be an independent association between high-level viremia and CVD. However, the power to detect an association of viremia may have been small given the limited amount of follow-up time spent in episodes of viremia.

20 Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 143 Une restauration immunitaire incomplète est associée à un sur-risque cardiovasculaire chez des patients avec CV < 50 c/ml sous ARV Cohorte ATHENA, étude des patients inclus naïfs d'ARV à partir de 1998 maintenant une CV < 50 c/ml après au moins 2 ans d'ARV Constitution de 4 groupes de patients selon le niveau de CD4 observé 2 ans après le début des ARV < 200/mm3 (n = 200) /mm3 (n = 646) /mm3 (n = 1 414) > 500/mm3 (n = 811) Evénement observé = accident cardiovasculaire défini par IDM ou angioplastie coronarienne ou AVC % accidents cardiovasculaires CD4 < 200/mm3 CD /mm3 CD /mm3 CD4 > 500/mm3 20 15 10 5 2 4 6 8 Années depuis l'introduction des ARV p = 0,02 L'analyse est ajustée sur : âge, sexe, tabagisme, antécédents cardiovasculaires familiaux et nature du traitement ARV (INNTI ou IP). van Lelyveld S, CROI 2010, Abs. 714 20 20

21 Premier cas de syndrome coronarien aigu chez un patient VIH a été rapporté en 1998 (Henry K et al. Severe premature coronary artery disease with protease inhibitors. Lancet 1998;351:1328) De nombreuses données sont en faveur d’une athérosclérose dite « accélérée » (Tabib A et al. Accelerated coronary atherosclerosis and arteriosclerosis in young human-immunodeficiency-virus-positive patients. Coron Artery Dis 2000; 11:41-46) Une caractéristique unique des coronaropathies au cours de l’infection à VIH est la présence d’une prolifération inhabituelle de cellules musculaires lisses associées à d’abondantes fibres élastiques, à l’origine d’une protrusion endoluminale Les cellules endothéliales semblent jouer un rôle important dans la survenue des coronaropathies en perturbant les voies de la coagulation et de la fibrinolyse. L’infection VIH augmenterait l’activation plaquettaire (Mehta NJ et al. HIV-associated coronary artery disease. Angiology 2003;54: ) Khunnawat C et al. Am J Cardiol 2008;102:

22 Dysfonction endothéliale

23 Dysfonction endothéliale de l’infection VIH
VIH lui-même Protéines virales (tat, gp 120) Activation des monocytes-macrophages Libération de cytokines (IL-1, TNF, IL-6…) Libération de vWf, ICAM-1, VCAM-1,... Activation des cellules endothéliales Infection des monocytes-macrophages Infection des cellules endothéliales Réplication + Apoptose des cellules Hyper coagulabilité Infection par le VIH 

24 Dysfonction endothéliale / MAE et VIH
21 IP +/NNRTI- 20 IP-/ NNRTI+ 41 patients VIH sans traitement 6  12 mois Sans traitement IP + NNRTI + Fonction endothéliale  VCAM    ICAM  Von Willebrand Facteur activateur coagulateur  D-Dimères  Complexe thrombose AI-III  Facteur activateur plaquettaire  P-Sélectine  Ligand CD4 soluble Le traitement antirétroviral améliore la fonction endothéliale et diminuent l’activateur de la coagulation et réduit le risque d’athérosclérose ? Wolf K et col. J Infect. Dis 2002 ; 185 :

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27 Brachial Artery Reactivity Testing
Baseline 60 sec. after cuff release 3 mn. after nitroglycerin 4.5 mm 5.0 mm, FMD=11% 5.3 mm, NTGMD=18%

28 Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 138 Dysfonction endothéliale d'origine inflammatoire : persistance même sous traitement ARV efficace Mesure de la vasodilatation flux-dépendante (FMD*) de l'artère brachiale (comme marqueur de dysfonction endothéliale) et de la CRPus 139 patients VIH+ sous ARV avec CV < 50 c/ml 31 patients VIH+ sans ARV avec CV > 75 c/ml 35 témoins VIH- FMD (%) CRPus (mg/l) 16 14 12 10 8 6 4 2 VIH- Sans ARV ARV p = 0,02 7 6 5 4 3 2 1 p = 0,03 VIH- Sans ARV ARV * : FMD = Flow-mediated dilation Hsue P, CROI 2010, Abs. 708 28

29 Vasodilatation flux-dépendante (FMD) (%)
Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin Dysfonction endothéliale d'origine inflammatoire : persistance même sous traitement ARV efficace 139 Vasodilatation flux-dépendante (FMD) (%) 16 14 12 10 8 6 4 2 VIH- ARV (ABC) HAART (IP, pas ABC) HAART (ni IP, ni ABC) p = 0,07 Tous les traitements ARV semblent associés à une dysfonction endothéliale, même ceux ne comportant ni ABC ni IP L'impact d'un traitement avec ABC semble plus important que celui d'un traitement avec IP Hsue P, CROI 2010, Abs. 708 29

30 Dysfonction endothéliale plus fréquente chez les patients lipodystrophiques
Comparaison de deux populations 55 patients lipodystrophiques 55 patients sans lipodystrophie FMD plus basse chez les patients lipodystrophiques corrélée avec un taux d’IL6 plus haut dans un modèle d’analyse multivariée indépendamment des facteurs de risque traditionnels Masia M,Antiv Therapy 2010

31 Marqueurs de l’inflammation, coagulation et risque CV

32 Years from Randomization
Risque d’évènements CV majeurs dans le bras traitement de l’étude SMART % with a major CVD event* Years from Randomization VS DC Relative hazard: 1.57 ( ) p = 0.05 1 2 3 4 5 0.5 1.5 2.5 3.5 Number at risk DC , , VS , , * Death from CVD, silent or clinical MI, stroke, CAD requiring invasive procedure. Philips A (SMART study group), CROI 2007

33 Marqueurs inflammatoires et réplication virale
Le Meilleur de … CROI F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, G. Peytavin, B. Masquelier 153 Marqueurs inflammatoires et réplication virale Étude SMART : Interruption traitement ARV associé à une augmentation importante de l’IL-6 et des D-dimères Taux élevé de D-dimères et d’IL-6 associés à risque élevé (RR respectivement de 26,5 et 11,8) de décès (toutes causes confondues) Les taux élevés d’IL-6 et de D-dimères peuvent expliquer, en partie, le risque accru de mortalité et de complications CV dans le groupe interruption du traitement ARV Étude STACCATO : : Le rebond de réplication virale après interruption thérapeutique est associé : à une augmentation des marqueurs d’activation endothéliale (s-VCAM-1 = soluble vascular cell adhesion molecule) et d’inflammation (MCP-1 = monocyte chemotactic protein), modifications partiellement réversibles après 12 semaines de reprise de traitement ARV à une diminution de l’IL-10 et de l’adiponectine Limites : difficultés de corréler marqueurs biologiques d’activation endothéliale avec une mesure objective (épaisseur intima média, événement CV) de dysfonction endothéliale Les D-dimères sont des marqueurs de thrombogénèse. Le RR de décès en cas de D-dimères élevés observé dans l’étude SMART est très supérieur à celui jamais observé dans aucune étude du risque cardio-vasculaire. Ce RR concerne l’ensemble des décès survenus dans SMART. Les décès de cause CV sont significativement associés à une élévation des taux d’IL-6 et d’amyloïde P. Dans l’étude STACCATO, aucune corrélation n’était possible avec les marqueurs cliniques, du fait de la quasi-absence d’événements cardio-vasculaires. Le difficulté dans l’interprétation et l’extrapolation de ce type d’étude est qu’il n’est pas possible d’établir un lien causal direct entre les anomalies biologiques (marqueurs d’activation endothéliale) et les événements cliniques (risque CV, décès). En effet, l’augmentation de ces marqueurs biologiques d’activation endothéliale pourrait refléter un autre phénomène intercurrent et ne pas être strictement en rapport avec une dysfonction endothéliale. Kuller L, CROI 2008, Abs. 139 ; Calmy A CROI 2008, Abs. 140 33

34 Le Meilleur de … CROI 2009 F. Raffi, J. Reynes B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 141 Marqueurs de l'inflammation et infection par le VIH : SMART versus CARDIA & MESA Cohortes : constitution des échantillons SMART : sélection de patients américains VIH+ ayant eu des mesures de CRP ultrasensible (CRP-us) et IL-6 à l'inclusion, la plupart sous ARV 287 Noirs et Blancs non-hispaniques de ans (pour comparaison avec CARDIA), CV < 400 c/ml chez 68 % des patients traités 496 Noirs, Hispaniques et Blancs non-hispaniques de ans (pour comparaison avec MESA), CV < 400 c/ml chez 72 % des patients traités CARDIA : sujets VIH-, mesures de CRP-us et IL-6 en MESA : sujets VIH-, mesures de CRP-us et IL-6 en Analyses 3 types de comparaison Sans ajustement Avec ajustement sur âge, sexe et ethnicité Avec ajustement supplémentaire sur IMC, tabac, cholestérol, utilisation d'hypolipémiants et d'antihypertenseurs Transformation logarithmique (ln) des biomarqueurs et calcul d'un pourcentage de différence entre les 3 groupes Neuhaus J, CROI 2009, Abs. 740 34 VIH débats et controverses 31 mars Pr. P. Mercié

35 Le Meilleur de … CROI 2009 F. Raffi, J. Reynes B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 142 Marqueurs de l'inflammation et infection par le VIH : SMART versus CARDIA & MESA Les patients infectés par le VIH (SMART) ont des niveaux de marqueurs inflammatoires significativement plus élevés que les sujets VIH-, y compris après ajustement maximal Ces différences sont également significatives sur le plan clinico-épidémiologiques, compte tenu de la signification pronostique de ces marqueurs % de différence (VIH infecté vs population générale) pour CRP-us et IL-6 CRP-us IL-6 200 150 100 50 Pas d’ajustement Ajustement sur l’âge, le sexe et la race Ajustement supplémentaire Sujets de 33 à 44 ans Sujets de 45 à 76 ans Neuhaus J, CROI 2009, Abs. 740 35 VIH débats et controverses 31 mars Pr. P. Mercié

36 Biomarkers of Inflammation and Coagulation and Risk of Non-AIDS Death in HIV/Hepatitis Co-infected Patients in the SMART Study Lars Peters and for the INSIGHT SMART Study Group Copenhagen HIV Prgm, Denmark CROI 2010 Background:  In the SMART Study, hepatitis B and C co-infected patients randomized to the drug conservation (DC; interrupt ART until CD4 <250) group were at increased risk of NAD if their baseline plasma level of the fibrosis marker hyaluronic acid (HA) was elevated (>75 ng/mL), while the risk of NAD in the viral suppression (VS; continued use of ART) group was considerably lower and did not depend on baseline HA level. We hypothesized that patients with existing liver impairment (as determined by HA >75) would have higher levels of the coagulation and inflammation markers D-dimer, interleukin-6 (IL-6), and high sensitivity C-reactive protein (hsCRP) relative to patients with normal liver function (HA ≤75) and that the ability of biomarkers to predict NAD would differ by HA level. Methods:  D-dimer, IL-6 and hsCRP levels were measured at Baseline and at Month 6 in all patients (N = 655) positive for HCV-RNA or HBsAg, with baseline HA level and stored plasma samples. Biomarker levels were compared according to randomization group and baseline HA level. Risk of NAD (n = 50) was estimated using Cox regression. Results:  At baseline patients with increased HA (>75 vs ≤75) had higher levels of IL-6 [median (IQR) 4.41 pg/mL (2.68 to 6.42) vs 2.33 (1.59 to 3.69); P <0.001) and D-dimer (0.31 μg/mL (0.17 to 0.76) vs 0.27 (0.17 to 0.44); P =0.01), but not hsCRP. Only D-dimer increased in the DC group vs. the VS group by month 6 (% change (SE) 22.4 (5.5) vs -7.7 (5.3)], but the change in the DC group did not depend on HA baseline level (P =0.10). Higher baseline HA levels predicted risk of NAD before (HR per 100 ng/mL (95% CI) 1.3 (1.1 to 1.4); P <0.001) and after adjustment for other biomarkers and baseline risk factors (HR (95% CI) 1.2 (1.0 to 1.3); P =0.01]. A significant interaction (P =0.005) was found between baseline HA and D-dimer levels for predicting risk of NAD. Patients with elevated levels of both markers had the highest risk of NAD; stratifying patients into four equal sized groups based on median baseline HA and D-dimer levels, 48% overall (50% in DC vs 45% in VS) of the NAD occurred in the subgroup with both biomarkers elevated. Conclusions: Levels of IL-6 and D-dimer were elevated in HIV/hepatitis coinfected patients with impaired liver function (HA >75 ng/mL). Interruption of ART led to further activation of coagulation but not inflammatory processes. Patients with impaired liver function and already activated coagulation processes are at particularly high risk of NAD. 

37 Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 145 Le valganciclovir réduit l’activation CD8+ chez les patients avec réponse CD4 suboptimale sous ARV 30 patients VIH+, CMV+, sous ARV, CD4 < 350/mm3 et > 10 % de CD8 activés Randomisation (1:1) : valganciclovir (VGV) 900 mg qd x 8 semaines vs placebo - 6,1 % *p = 0,033 *p = 0,016 VGV Placebo 30 20 10 J0 CD38+HLA-DR+CD8+ % cellules Addition VGV ou placebo Suivi S4 S8 S12 Médiane chez patients VIH- Sous VGV, négativation du CMV dans la salive et le liquide séminal chez les 5/14 patients initialement positifs. Diminution sous VGV de l’ADN EBV plasmatique Pas de modification des CD4 ni de la CV dans les 2 groupes, pas de toxicité du VGV Cette étude concerne 30 patients VIH+, CMV+, avec CD4 < 350/mm3 (médiane : 200/mm3) sous ARV (traitement en cours : médiane de 27 mois) et > 10 % de CD8 activés. Les patients sont randomisés (1:1) : valganciclovir (VGV) 900 mg qd x 8 semaines versus placebo. Les patients VIH+ du groupe témoin ont une activation CD8 15 % plus élevée que les patients VIH- (Hunt P, CROI 2010, Abs. 316). La réduction moyenne d’activation CD8 dans le groupe valganciclovir correspond à environ 40 % de l’augmentation de l’activation CD8 chez les patients VIH+ sous ARV (comparativement aux patients VIH-). Des études complémentaires, pour contrôler la réplication CMV, chez les patients VIH+ sont nécessaires. * p pour la différence de modification depuis J0 entre les 2 groupes Conclusion : le valganciclovir supprime la réplication CMV et diminue l’activation CD8 chez les patients VIH+ avec faible réponse immunitaire sous ARV. Ceci suggère que le CMV (et possiblement d’autres herpès virus) favorisent l’activation immune CD8 délétère pour l’obtention d’une bonne réponse CD4 Hunt P, CROI 2010, Abs. 380 37

38 Fonction plaquettaire et VIH
-10 20 40 60 80 100 -1,0 -0,5 0,5 1,0 1,5 -6,0 -5,5 -5,0 -4,5 -4,0 -3,5 -4 -3 -2 -1 2 1 Epinephrine Collagen TRAP ADP At 10 µm: HIV neg = 77 (15)% HIV pos = 70 (13)% p = 0,035 At 10 µm: HIV neg = 82 (12)% HIV pos = 75 (15)% p = 0,011 At 0,07 µg/ml: HIV neg = 23 (61)% HIV pos = 5 (13)% p = 0,007 Étude cas-témoin de l’activité plaquettaire (20 patients VIH+, 20 contrôles VIH-, appariés sur l’age et le sexe) par mesure de l’agrégation plaquettaire après exposition à des concentrations croissantes d’agonistes plaquettaires Dans le groupe VIH + : ADP et TRAP diminuent l’agrégation plaquettaire selon un mode d’inhibition non-compétitive Collagène et l'épinéphrine affectent l'agrégation plaquettaire selon un mode d’inhibition compétitive En régression multivariée : % CD8 supérieur et séropositivité VIH sont associés à une moindre agrégation plaquettaire induite par ADP et TRAP Taux de neutrophile élevé et PA Diastolique basse sont associées à une plus forte EC50 du collagène Caractéristiques patients: VIH+ = plus minces, plus fumeurs et indice HOMA plus élevé Groups were matched for age (HIV+ mean [SD] 34 [9] years vs 34 [8] years for control) and gender (both groups 65% male). In the HIV+ group, mean [SD] CD4+ T cell count was 329 [204] cells/µL, HIV RNA was 50 [597] copies/mL with 80% on ART. In the HIV+ group, both ADP and TRAP induced less platelet aggregation at sub-maximal concentrations in a pattern suggesting non-competitive inhibition (ADP 70 [13]% vs 77 [15]% aggregation at 10 mM, p = 0.035; TRAP 75 [15]% vs 82 [12]% at 10 mM, p = and 79 [11]% vs 86 [14]% at 20 µM, p = 0.012). In contrast collagen and epinephrine affected platelet aggregation in a pattern suggesting competitive inhibition. Collagen induced less aggregation at mid-range concentrations (5 [13]% vs 23 [61]%, at 0.07 mg/mL, p = and 65 [27]% vs 73 [19]% at 0.14 mg/mL, p = 0.014) with the concentration of collagen required to induce 50% aggregation (EC50) higher in the HIV+ group (0.11 [0.06] mg/mL vs 0.08 [0.03], p = 0.012). In contrast, the EC50 for epinephrine was lower in the HIV+ group (4.19 [7.47] mM vs 19.7 [109.58] mM, p = 0.014). In multivariate regression, CD8 percentage and being HIV+ were independently associated with ADP-induced and TRAP-induced platelet aggregation respectively while higher neutrophil count and lower diastolic blood pressure were independently associated with collagen-induced platelet aggregation. Une dysfonction plaquettaire est observée à de multiples niveaux chez les sujets infectés par le VIH C. S. Satchell et al, AIDS 2010

39 Infection VIH Athérome subclinique

40 Intima Media Thickness (IMT) : CCA or ICA
Surrogate marker Time average of RF lines Correction for wall motion probe Automated RF-line signal processing probe endo Cell. SMC EEL D IMT SMC IEL 2 D TM RF Signal Spatial resolution CCA Common Carotid Artery ICA Internal Carotid Artery µm 20-40 µm

41 Measurement procedure
Aortic stiffness (PWW, Complior®) carotid L femoral Calculated Parameters : arterial distensibility and compliance, Young’s elastic modulus PWV: pulse wave velocity

42 Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 133 L'EIMC est plus élevée chez les patients VIH+ sur tous les sites de mesure Mesure de l'EIMC (analyse transversale) 12 points (carotide commune, carotide interne, bifurcation, droit et gauche, paroi superficielle et profonde) 285 sujets VIH+ (sans ARV, avec ARV et CV < ou > 50 c/ml) 50 témoins VIH- EIMC initiale (mm) 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 12 points Carotide commune Bifurcation interne VIH+ VIH- p < 0,001 pour chaque comparaison 2 à 2 Hsue P, CROI 2010, Abs. 125 42

43 Progression EIMC (mm/an)
Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 134 Progression de l'EIMC : plus rapide chez les sujets VIH+ sur la carotide interne et la bifurcation mais pas sur la carotide commune Suivi médian : 2,2 années, tous patients VIH+ confondus VIH+ VIH- p < 0,0001 p = 0,2 p = 0,0006 p = 0,002 0,02 0,04 0,06 0,08 12 points Bifurcation Progression EIMC (mm/an) Carotide commune Carotide interne Bifurcation vs carotide commune : p < 0,0001 Bifurcation vs carotide interne : p = 0,001 Bifurcation vs 12 points : p < 0,0001 Hsue P, CROI 2010, Abs. 125 43

44 Bifurcation carotidienne
Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 135 Progression de l'EIMC : plus rapide chez les sujets VIH+ sur la carotide interne et la bifurcation mais pas sur la carotide commune Progression (mm/an) Carotide commune Bifurcation carotidienne 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 - 0,2 p = 0,001 p = 0,002 VIH- VIH+ non traités sous ARV 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 - 0,2 VIH- VIH+ non traités sous ARV La progression plus rapide de l'EIMC chez les patients VIH+ concerne aussi bien ceux sous ARV que ceux non traités Hsue P, CROI 2010, Abs. 125 44

45 Progression de l'EIMC à la bifurcation (mm/an)
Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 136 Progression de l'EIMC sur la bifurcation carotidienne chez les sujets VIH+ : très corrélée avec la CRP Progression de l'EIMC à la bifurcation (mm/an) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 - 0,2 10 20 30 40 CRP (mg/l) La CRP prédit la progression de l'EIMC à la bifurcation (p = 0,008) après ajustement sur Les FDR cardiovasculaires (âge, sexe, ethnicité, antécédents familiaux, tabac, coronaropathie connue, diabète, HTA, LDL-cholestérol) Les facteurs liés au VIH (ancienneté de l'infection, CD4 nadir et actuels, CV) Hsue P, CROI 2010, Abs. 125 45

46 Le Meilleur de … CROI 2009 F. Raffi, J. Reynes B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 139 L’infection à VIH est un facteur de risque d’athérosclérose indépendant : étude FRAM Étude cas-témoins : 433 patients VIH+ et témoins Mesure de l’épaisseur de l’intima média (EIMC) de la carotide commune et de la carotide interne (bulbe) Résultats: après ajustement sur les variables démographiques (âge, sexe, race) et les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels (tabac, diabète, lipides, HTA) L’EIMC est plus importante chez les patients VIH + 0,15 mm pour la carotide interne (bulbe) [p = 0,0001] + 0,033 mm pour la carotide commune [p = 0,005] L’effet du VIH sur l’EIMC est du même ordre de grandeur que celui des autres facteurs traditionnels : tabac, diabète, sexe Cet effet est plus marqué chez la femme Pour Carl Grunfeld, le « signal » observé chez les patients infectés par le VIH (épaisseur de l’intima média carotidienne) est plus important que tous les autres facteurs. Cet effet ne pourrait pas être expliqué par le traitement ARV, l’effet étant observé quelle que soit la situation de l’infection de VIH. Les facteurs de réponse de l’hôte au VIH jouent probablement un rôle important. Des études complémentaires sont en cours pour déterminer les facteurs associés à l’infection VIH qui expliquent cette athérosclérose infraclinique. Autre point pratique : la mesure de l’EIMC de la carotide commune est plus facile mais la mesure de l’EIMC de la carotide interne (bulbe) est un meilleur prédicteur de l’athérosclérose. Conclusion : le VIH doit être considéré comme un facteur de risque cardiovasculaire en soi Grunfeld C, CROI 2009, Abs. 146 46

47 Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 137 Progression de l'EIMC de la bifurcation carotidienne plus rapide et CRP plus élevée chez les "elite controllers", par rapport à des témoins VIH- Progression EIMC bifurcation carotidienne (mm/an) CRPus (mg/l) 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 - 0,2 VIH- VIH+ Elite controller p = 0,03 5 4 3 2 1 VIH- (n = 91) VIH+ CV > 50 c/ml (n = 94) p < 0,03 sous ARV CV < 50 c/ml (n = 177) Elite controllers (n = 30) L'inflammation et son retentissement vasculaire restent significatifs chez des sujets VIH+ à CV indétectable et sans exposition aux ARV Hsue P, CROI 2010, Abs. 125 et 70 47

48 Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 142 L'instauration précoce des ARV pourrait avoir un effet vasculoprotecteur Etude transversale de la rigidité artérielle chez 65 hommes ayant commencé les ARV avec CD4 < 350/mm3 15 hommes ayant commencé les ARV moins de 6 mois après la contamination par le VIH (CD4 > 350/mm3) Rigidité artérielle étudiée par pulse wave analysis – mesure de Augmentation index (Aix et = Aix normalisé pour une FC de 75/min) Carotid-femoral pulse wave velocity (PWV) Rigidité artérielle (médiane IQR) selon le nadir de CD4 Nadir CD4 < 350/mm3 (n = 65) Nadir CD4 > 350/mm3 p* Aix (%) 20 (15-26) 11 (0-20) 0,008 (%) 17 (10-22) 4 (-8-12) < 0,001 PWV (m/s) 5,5 (4,9-6,3) 5,0 (4,5-5,3) 0,009 En analyse multivariée, à côté des facteurs de risque traditionnels (âge, pression artérielle, tabac, diabète…), un nadir de CD4 < 350/mm3 était un facteur indépendant de rigidité artérielle PWV) chez les patients sous antirétroviraux. * : test de Wilcoxon Ho J, CROI 2010, Abs. 707 48 48

49 Rates and Determinants of Progression of Carotid Artery Intima-media Thickness and Coronary Artery Calcium in HIV Infection Alexandra Mangili1,2, J Polak2, J Gerrior1, H Sheehan1, A Harrington2, and C Wanke1,2 1Tufts Univ Sch of Med, Boston, MA, US and 2Tufts Med Ctr, Boston, MA, US CROI 2010 Background:  Measurements of carotid intima-media thickness (cIMT) and screening for coronary artery calcium (CAC) have previously been applied to HIV-infected populations and are increasingly used for CV risk stratification and as surrogate end points of CVD. Most studies in HIV infection have been limited to cross-sectional analysis or short follow-up times. We assessed the predictors of cIMT and CAC progression in a large and well-described longitudinal cohort of HIV-infected adults.     Methods:  Common cIMT, CAC scores, vascular and HIV risk factors were evaluated at baseline and at 3-year follow-up in 239 HIV-infected adults, whose mean age was 45 ± 7 years, 27% were female and 47% non-white. Multivariate regression was used to determine predictors of cIMT and CAC progression.  Results:  The mean change in cIMT per year of follow-up was ± 0.031 mm. Yearly progression of cIMT was significantly higher in men than in women (P =0.03), but did not vary by lipid and glucose abnormalities, inflammatory markers, immunologic, and virologic status, exposure to ART or smoking. Significant predictors of yearly cIMT progression were age, diastolic BP, triglycerides, ApoB, and insulin; 28% had CAC progression. Of those with zero CAC at baseline, 32% had detectable scores at follow-up. Of those with detectable CAC at baseline, 26% had progression at follow-up. More men than women (31% vs 22%) and more with an intermediate/high than low Framingham risk scores (42% vs 25%) had CAC progression, but other risk factors were not different between those with and without CAC progression. For CAC score, age, weight and ApoE predicted progression. CIMT and CAC progression were correlated (P =0.03). Conclusions:  While cIMT and CAC progression rates in HIV-infected patients appear higher than expected for this age group, traditional CV risk factors remain the strongest determinants of carotid and coronary atherosclerotic disease progression in HIV-infected patients. Technical optimization and stringent standardization of these measurements are required and may explain much of the heterogeneity of associations found in other studies. However, both modalities are validated and complementary measures of CV burden and can be applied to refine CVD risk scores to help avert future coronary events in HIV-positive adults.

50 Facteurs de risque classiques et risque CV

51 Etude D:A:D : triglycérides et risque d’infarctus du myocarde
Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 148 Etude D:A:D : triglycérides et risque d’infarctus du myocarde patients suivis prospectivement ( patient-années) : survenue de 580 IDM Association entre risque d’IDM et dernière valeur des triglycérides estimée par régression de Poisson, après ajustement Sur les facteurs de risque CV (sexe, âge, race, IMC, tabac, antécédents familiaux et personnels CV, diabète, hypolipidémiant, hépatite C), l’année calendaire, les dernières valeurs de CV et de CD4, l’exposition aux ARV Ainsi que, dans un modèle séparé, les dernières valeurs de cholestérol total et de HDL-cholestérol Incidence d’IDM (pour 100 patient-années) 0,11 si TG < 0,90 mmol/l (0,8 g/l) 0,69 si TG > 3,45 mmol/l (3 g/l) Une analyse de sensibilité utilisant les résultats de TG à jeun, ou non à jeun ou sans information sur le statut à jeun aboutit à des résultats similaires. Le diabète a été pris en compte dans les facteurs d’ajustement mais pas le taux de glucose qui, d‘après d’autres études dans la population générale, serait lié au taux de triglycérides expliquant ainsi le sur-risque imputé à l’hypertriglycéridémie. Les valeurs de TG étaient : - plus élevées chez les hommes, les sujets plus âgés et ayant un IMC > 30 kg/m2 ; - plus basses chez les sujets ayant < 300 CD4/mm3 (versus > 600/mm3) ; - plus élevées chez les sujets sous ARV et ayant une CV < 500 c/ml. NB : mesure des triglycérides réalisée à jeun chez 27 %, non à jeun chez 13 %, information non disponible chez 60 % Worm S, CROI 2010, Abs. 127 51

52 Etude D:A:D : triglycérides et risque d’infarctus du myocarde
Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 149 Etude D:A:D : triglycérides et risque d’infarctus du myocarde Risque relatif IDM (IC 95 %) par doublement du taux de TG (prise en compte de la dernière valeur) Non ajusté Ajusté sur facteurs de risque (CV, VIH, ARV) Ajustement supplémentaire sur cholestérol total et HDL-cholestérol 1 1,2 1,4 1,6 1,8 1,67 (1,54-1,80) 1,32 (1,21-1,45) 1,11 (1,01-1,23) Conclusion : un taux élevé de TG est indépendamment associé à une augmentation du risque d’IDM chez les patients VIH. Toutefois, l’impact de l’hypertriglycéridémie est modeste après ajustement sur l’ensemble des facteurs de risque ainsi que sur le taux de cholestérol total et de HDL-cholestérol Worm S, CROI 2010, Abs. 127 52

53 Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 150 Arrêt du tabac et diminution des événements CV chez les patients VIH : Etude D:A:D D:A:D : suivi de patients VIH+ en Europe, USA, Australie Sélection des patients qui, à l'inclusion Ont déclaré leur statut fumeur/non fumeur N'avaient pas d'antécédents cardiovasculaires Enregistrement à chaque visite du statut tabagique Être fumeur actuellement (oui/non) Avoir été fumeur (oui/non) Chez les fumeurs ayant cessé de fumer depuis l'inclusion dans D:A:D, calcul du temps depuis l'arrêt du tabac Répartition des sujets en 4 catégories Sujets n'ayant jamais fumé Anciens fumeurs à l'inclusion dans D:A:D Sujets ayant arrêté de fumer depuis l'inclusion dans D:A:D Sujets fumeurs actuels Critères de jugement Infarctus du myocarde (IDM) Maladie coronarienne (MC) : IDM + geste coronarien + décès Maladies cardiovasculaire : MC + endartériectomie carotidienne + AVC Mortalité toutes causes Petoumenos K, CROI 2010, Abs. 124 53 53

54 Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 151 Arrêt du tabac et diminution des événements CV chez les patients VIH : Etude D:A:D Infarctus du myocarde Maladie cardiovasculaire 0,5 1 Ratio d'incidence 5 Jamais fumé Fumeur à l'inclusion Ancien Actuel Arrêt du tabac au cours du suivi < 1 an 1-2 ans 2-3 ans > 3 ans 0,5 1 5 < 1 an 1-2 ans 2-3 ans > 3 ans Jamais fumé Fumeur à l'inclusion Ancien Actuel Arrêt du tabac au cours du suivi Maladie coronarienne Mortalité toutes causes 0,5 1 5 < 1 an 1-2 ans 2-3 ans Jamais fumé Fumeur à l'inclusion Ancien Actuel Arrêt du tabac au cours du suivi Ratio d'incidence > 3 ans 0,5 1 5 < 1 an 1-2 ans 2-3 ans Jamais fumé Fumeur à l'inclusion Ancien Actuel Arrêt du tabac au cours du suivi > 3 ans Les ratios d'incidence ont été déterminés par régression de Poisson avec ajustement sur : âge, sexe, cohorte d'origine, année calendaire, antécédents cardiovasculaires familiaux, diabète, ARV, valeurs de pression artérielle et de lipémie. L'arrêt du tabac entraîne une réduction de l'incidence des événements coronariens et cardiovasculaires, proportionnelle au temps d'arrêt du tabac. Toutefois il n'est pas observé d'impact sur la mortalité. Petoumenos K, CROI 2010, Abs. 124 54 54

55 Proposition de stratégie de prise en charge du tabagisme
Cohorte Aquitaine, 509 questionnaires remplis / 621 patients Patients fumeurs N=257 (100%) Motivation pour arrêter Données Manquantes N=13 (4%) Oui N=103 (40%) Non N=144 (56%) codépendances Données Manquantes N=7 (2%) Oui N=30 (12%) Non N=68 (26%) Signes dépression Non N =35 (14%) Oui N=30 (12%) 14% programme classique arrêt tabac 12% intervention sur dépression et tabac 12% intervention codépendance 56% information 1ere motivation

56 Autres facteurs de risque ?

57 Conrado T, Arq Bras Endocrinol Metabolic
Vitamine D et risque CV ? Hypovitaminose D de plus en plus associée avec HTA, diabète, syndrome métabolique, dysimmunité Hypovitaminose D probablement plus fréquentes chez les patients infectés par le VIH Conrado T, Arq Bras Endocrinol Metabolic

58 Rein et risque CV 17264 patients VIH
Risque de maladies CV et d’insuffisance cardiaque 6 fois + chez les sujets avec un DFG < 30 ml/mn et albuminurie > 3OOmg/dl CHOI A, Circulation 2010

59 Taux médian à l’inclusion
Événements cardiovasculaires chez les patients VIH rôle prédicteur des particules de HDL-cholestérol Le Meilleur de … CROI 2009 F. Raffi, J. Reynes B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 143 Étude nichée dans SMART : mesure des lipoprotéines à l’inclusion chez les 248 patients (« cas ») ayant développé un événement CV (ECV) et 480 témoins appariés sur l’âge, le sexe, le pays, la date de randomisation Taux médian à l’inclusion Cas Témoins p HDL-cholestérol (mg/l) 0,38 0,42 0,03 Particules HDL (total) [mol/l] 28,4 30,2 0,0001 Il n’y a pas de différence sur les autres paramètres lipidiques ECV associés de manière indépendante à un taux bas de particules HDL même après ajustement sur les facteurs de risque cardiovasculaire, le LDL-cholestérol, les lipides, l’IL-6, la CRP-us et les D-dimères Parmi les différentes particules HDL, l’association aux ECV est retrouvée pour les particules HDL de petite taille (small HDL) mais par pour les particules de taille moyenne ou grande Duprez D, CROI 2009, Abs. 149 59

60 RR (95% CI) Expo.Cumulée/année
Etude DAD: NRTI et risque d’IDM : Exposition Récente et Exposition cumulée Classe d’ARV ARV Suivi Patient/année RR (IC 95%) Utilisation récente RR (95% CI) Expo.Cumulée/année NRTI ZDV 138,109 0.99 ( ) 1.04 ( ) ddI 74,407 1.41 ( ) 1.00 ( ) ddC 29,676 1.01 ( ) 1.03 ( ) d4T 95,320 1.02 ( ) 1.03 ( ) 3TC 152,009 1.21 ( ) 0.99 ( ) ABC 39,157 1.68 ( ) 1.07 ( ) TDF 1.14 ( ) 1.05 ( ) PI IDV +/- r 68,469 - 1.12 ( ) NFV 56,529 1.04 ( ) LPV/r 37,136 1.13 ( ) SQV +/- r 44,657 1.05 ( ) NNRTI NVP 61,855 0.97 ( ) EFV 58,946 1.02 ( ) Lundgren JD et al., CROI 2009;LB42

61 Surveillance du risque d’IDM ou d’AVC parmi les patients VIH et non VIH du Kaiser Permanente
Analyse rétrospective du risque d’IDM et d’AVC parmi les patients VIH du Kaiser Permanente (Californie), et de patients-années non VIH matchés sur le sexe et l’âge, de 1996 à Juin 2008 Risque d’Infarctus du Myocarde IDM : incidence chez les patients VIH +/- Risque relatif d’IDM chez patients VIH+ HIV+ HIV- 1,3 1,5 1,4 1,7 1,9 2,0 2,5 3,1 3,7 2,8 3,3 p = 0,017 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p = 0,088 5 4 3 2 1 Events per 1000 person years Yearly change adjusted for age and sex (p for trend) HIV+ -5 % (p = 0,004) HIV- -1 % (p = 0,296) 1,9 2,3 2,0 2,2 1,7 1,3 p = 0,011 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p = 0,057 5 4 3 2 1 Rate ratio Afin de mettre en perspective le risque d’IDM associé à l’utilisation d’abacavir, il est interessant de connaître la prévalence de ce risque dans la population des patients VIH. Les données de cohorte de la Kaiser Permanente sont intéressantes car sur une cohorte de patients VIH+ appariés à des patients non VIH, elle montre que l’incidence annuelle des IDM chez les patients VIH a tendance à baisser depuis 2003 et que le risque relatif par rapport à la population non VIH n’est plus significatif sur la période : RR 1,3 (p=0,57) Cette convergence du risque d’IDM en entre les 2 populations est due à une baisse du taux d’IDM chez les patients VIH + alors que celui des patients non VIH est resté stable. 3 éléments pourraient expliquer cette diminution incidence: l’utilisation d’ARV avec un meilleur profil de tolérance lipidique, l’utilisation accrue de traitements hypolipémiants associés, l’efficacité de la prise en charge des FDR CV (stabilité du score de Framingham malgré le vieillissement de la population VIH) La diminution de la prévalence des IDM et des AVC chez les patients VIH peut être due : Augmentation de la prise d’ARV avec un meilleur profil de tolérance lipidique Utilisation accrue de traitements hypolipidémiants associée Efficacité de la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire ( stabilité du du score de Framingham malgré un vieillissement de la population) L. Hurley et al, 16th CROI 2009 Montreal # 710

62 Surveillance du risque d’IDM ou d’AVC parmi les patients VIH et non VIH du Kaiser Permanente
Analyse rétrospective du risque d’IDM et d’AVC parmi les patients VIH du Kaiser Permanente (Californie), et de patients-années non VIH matchés sur le sexe et l’âge, de 1996 à Juin 2008 Evolution risque d’IDM et d’AVC selon prise en charge des patients VIH0 Evolution prescription ARV Prescription Hypolipémiants/ARV Evolution du score de Framingham La diminution de l’incidence des IDM et des AVC chez les patients VIH peut être due: Augmentation de la prise d’ARV avec un meilleur profil de tolérance lipidique Utilisation accrue de traitements hypolipidémiants associée Efficacité de la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire ( stabilité du du score de Framingham malgré un vieillissement de la population) Hurley L. et al,. abstract 710

63 4. Evaluation du risque

64 Risque cardiovasculaire
Comment mesurer le risque cardiovasculaire ? Identification des facteurs de risque cardiovasculaires : estimation du score de risque Facteurs de risque cardiovasculaires selon l’Afssaps (mars 2005) Âge : homme de 50 ans ou plus ; femme de 60 ans ou plus ou ménopausée antécédents familiaux de maladie coronaire précoce Infarctus du myocarde ou mort subite avant l’âge de 55 ans chez le père ou chez un parent du premier degré de sexe masculin Infarctus du myocarde ou mort subite avant l’ âge de 65 ans chez la mère ou chez un parent du premier degré de sexe féminin Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans Hypertension artérielle permanente traitée ou non Diabète sucré HDL-cholestérol inférieur à 0,40 g/l (1 mmol/l) quel que soit le sexe Facteurs « protecteur » HDL-cholestérol supérieur ou égal à 0,60 g/l (1,5 mmol/l) : soustraire alors un risque au score de niveau de risque Tout patient infecté par le VIH est considéré comme à risque au moins intermédiaire

65 Risque cardiovasculaire
Définition des patients à haut risque cardiovasculaire : Maladie coronaire ou vasculaire avérée Diabète de type II avec atteinte rénale* ou diabète avec au moins 2 facteurs de risque cardiovasculaires incluant une microalbuminurie Score de risque de maladie coronaire à 10 ans > 20 % Les patients à haut risque cardiovasculaire doivent être adressés en consultation cardiologique pour bilan * Protéinurie > 300 mg/24 h ou clairance de la créatinine < 60 ml/min

66 Belgique, France, Grèce, Italie, Luxembourg, Espagne, Suisse, Portugal
ESC 2003 : SCORE Bas Risque Belgique, France, Grèce, Italie, Luxembourg, Espagne, Suisse, Portugal Haut Risque

67 Framingham Risk Score Used to Estimate 10-Year Cardiovascular Risk
Age: Sex: Total cholesterol: HDL cholesterol: Smoker: Systolic blood pressure: Are you currently on any medication to treat high blood pressure? Female Male No Yes Developed for use in general population Thought to be reasonable predictor in HIV-infected population However, does not include HIV-specific factors Immune status Increased inflammatory markers Insulin resistance National Cholesterol Education Program. Available at: Accessed March 10, 2008. 67

68 Framingham Underpredicts MI Risk in HIV-Infected Patients
Observed and Predicted MI Rates According to ART Exposure (D:A:D Study) 1 2 3 4 5 6 7 8 Duration of cART Exposure (Yrs) Rates per 1000 Person-Yrs < 1 1-2 2-3 3-4 > 4 Observed rates Best estimate of predicted rates None For more information, see the capsule summary at: D:A:D investigators developing HIV-specific cardiovascular risk equation Law MG, et al. HIV Med. 2006;7: Friis-Moller N, et al. CROI Abstract 808. 68 68

69 5. Prise en charge du risque CV

70 Prise en charge du risque cardiovasculaire
Conduite à tenir chez les patients à risque cardiovasculaire : Sevrage tabagique Règles hygiéno-diététiques dont exercice physique régulier Administration d’aspirine à faible dose ( mg/j) en prévention primaire chez les patients à haut risque Traitement de l’HTA* : même recommandations que dans la population générale Traitement d’une dyslipidémie* : objectif LDL-Chol < 1,9 g/l chez les patients sans facteur de risque * Interactions médicamenteuses potentielles en particulier les IP avec certaines statines (voie 3A4 du cyt P450)

71 Prise en charge lipidique

72 Prise en charge du risque cardiovasculaire
Adaptation des recommandations de l’Afssaps pour la prise en charge du LDL-cholestérol chez les patients infectés par le VIH Niveau de risque Facteur de risque (FDR) Objectif de LDL-cholestérol à atteindre Patient à risque intermédiaire Infection par le VIH sans aucun autre FDR < 1,9 g/l (> 4,9 mmol/l) Infection par le VIH avec 1 FDR < 1,6 g/l (< 4,1 mmol/l) Infection par le VIH avec > 2 autres FDR < 1,3 g/l (< 3,4 mmol/l) Patient à haut risque Infection par le VIH avec antécédents cardiovasculaires avérés* ou diabète de type 2 à haut risque < 1,0 g/l (> 2,6 mmol/l) * Antécédents coronaires (angor stable ou instable, infarctus du myocarde, infarctus du myocarde silencieux documenté) ; accident vasculaire cérébrale ischémique ; artériopathie oblitérante des membres inférieurs à partir du stade II

73 Prise en charge thérapeutique
Rechercher les erreurs alimentaires et inciter à l’exercice musculaire site internet mangerbouger.com Modification du traitement ARV (Substitution de l’IP/r au profit d’un IP/r moins lipido-toxique, comme l’atazanavir ou le saquinavir, ou au profit d’un INNTI si celui-ci n’a pas été utilisé) Traitement hypolipémiant (fibrates, statines), non dénué en raison des interactions possibles (voie 3A4 du cytochrome P450) et du risque accru de rhabdomyolyse et d’hépatite Classe ou produit Mécanisme d’action Principales modifications lipidiques Statines Inhibition de la synthèse du cholestérol ↓LDL p.100 ↓TG p.100 Fibrates Agoniste PPAR-a ↓TG p. 100  HDL 5-15 p.100 ↓ LDL p.100 Résines Colestyramine Diminution de la réabsorption des acides biliaires ↓ LDL p.100 ( ↓TG) Ézétimibe Inhibition de l’absorption digestive du cholestérol ↓ LDL p. 100 Acide nicotinique Diminution de la lipolyse périphérique ↓TG p. 100 HDL p.100

74 Amélioration des lipides avec traitement hypolipémiant versus stratégie de switch d’IP
Triglycerides 250 200 150 100 50 3 6 9 12 Mois 350 300 TGs Plasmatiques moyens (mg/dL) Mois 3 6 9 12 Total Cholesterol Cholesterol Total moyen (mg/dL) 300 250 200 150 100 50 350 12-month, open-label study (N=130); 60% male; mean age 39 Stable on first HAART regimen but with mixed hyperlipidemia. Randomized to: This study had uncommon pravastatin decreases – decreases are usually not as substantial. This study evaluated the effects of simplified PI-sparing ART versus the use of lipid-lowering therapy for the management of HAART-induced hyperlipidemia. This was a randomized, open-label clinical trial assessing the effect on hyperlipidemia of switching therapy from a PI to an NNRTI, NVP, or EFV, compared with treatment with pravastatin or bezafibrate added to the patient’s current, unchanged ART combination. All HIV+ patients were on their first HAART regimen, and were immunologically and virologically stable. Patients had to be NNRTI-naïve and have mixed hyperlipidemia. 134 were evaluated: 29 patients were randomized to NVP (Group A), 34 to EFV (Group B), 36 to receive pravastatin (Group C), and 31 to receive bezafibrate (Group D). At the end of the 12-month follow-up, a reduction of 25.2%, 9.4%, 41.2%, and 46.6% in mean triglyceridemia vs. respective BL values was reported in groups A, B, C, and D, respectively. Reductions in triglyceridemia in the groups receiving pravastatin or bezafibrate were significantly compared with those switching therapy from a PI to either NVP or EFV (p<0.01). Similar results were reported for TC and LDL-C levels. Virologic and immunologic efficacy and tolerability profile were comparable in all arms. The authors concluded from these data that switching therapy to an LLA was more effective in improving dyslipidemia in HIV patients than switching therapy from a stable PI regimen to an NRTI. PI  NVP PI  EFV + pravastatine + bezafibrate Calza L et al. AIDS. 2005;19:

75 Prise en charge de l’HTA
Dépistage et surveillance de l’HTA Pression artérielle (mmHg) Groupe à risque A pas de facteur de risque, ni de maladie CV Groupe à risque B un facteur de risque, pas de diabète, pas de maladie CV Groupe à risque C maladies CV et/ou diabète ± autre facteur de risque Haute-normale ( /85-89) Modification du style de vie Traitement médicamenteux Stade 1 ( /90-99) (pendant 12 mois) (pendant 6 mois) Stades 2 & 3 (> 160 / > 100) Les recommandations actuelles considèrent un patient comme hypertendu quand sa pression artérielle systolique est supérieure ou égale à 140 mmHg et/ou que sa pression artérielle diastolique est supérieure ou égale à 90 mmHg. Un traitement antihypertenseur est cependant proposé chez des patients présentant des chiffres entre de systolique et/ou de diastolique s’ils sont diabétiques ou s’ils présentent une maladie cardiovasculaire symptomatique ou une atteinte d’un organe cible.

76 Cas pratique d’évaluation du risque CV chez un patient VIH + contrôlé
Modification des habitudes hygénio-diététiques et traitement efficace par hyoplipémiants : diminution du risque de Maladies CV à 10 ans d’un facteur 3.2 Calcul du risque absolu de développer une maladie CV au cours des 10 prochaines années à partir de l’équation de Framingham Résultats du score de risque Âge 45 Sexe Homme Cholestérol total 6,3 mmol/l Cholestérol HDL 0,8 mmol/l Fumeur oui Tension artérielle systolique 160 mm/Hg En traitement pour la TA élevée Non Score du risque* 31,6 % Résultats du score de risque Âge 46 Sexe Homme Cholestérol total 5,8 mmol/l Cholestérol HDL 0,9 mmol/l Fumeur Non Tension artérielle systolique 130 mm/Hg En traitement pour la TA élevée Score du risque* 10.2 % Diminution de 320 % du risque à 10 ans 76 76