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Dépistage de la trisomie 21 en 2008… G. BENOIST CHU Caen Octobre 2007.

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1 Dépistage de la trisomie 21 en 2008… G. BENOIST CHU Caen Octobre 2007

2 Généralités sur le dépistage Tous les examens m é dicaux sont imparfaits et g é n è rent Des vrais positifs (V +) Des faux positifs (F +) Des vrais n é gatifs (V -) Des faux n é gatifs (F -) La valeur informative d un test (ou valeur pr é dictive) d é pend de la r é partition de ces diff é rents r é sultats et de la PREVALENCE de la maladie.

3 Rapport de vraisemblance Risque absolu probabilit é d avoir la maladie dans une population donn é e. -> risque absolu de T 21 à 14 SA à 29 ans: 1/1000 Le rapport de vraisemblance = facteur de vraisemblance = likelihood ratio ou LR est pour une valeur le rapport de l incidence de malades sur l incidence de sujets sains ayant la même valeur.

4 En clair … Pour une femme de 20 ans à 16 SA Risque lié à lage: Risque lié à lage: 1/1500 Age + aFP Age + aFP = 1/1500x5 =1/300 Age+aFP+HCG Age+aFP+HCG =1/1500x5x4 =1/75

5 Odds a posteriori = Odds a priori x RV1 x RV2 x… x RVn (pour n tests) Si chaque test est INDEPENDANT En moins clair … THEOREME DE BAYES

6 Seuil de positivité Recherche dun compromis entre sensibilité et taux de faux positifs (source damniocentèses potentiellement foeticides). SOIT % maximum de T21 dépistées Pour % de prélèvements minimum –Coût –FCS

7 Choix du seuil de positivité des tests de dépistage 5% de tests positifs et donc de caryotype par considération économique donc calibrage de chaque outil de dépistage pour générer 5% de test +, pour un rendement variable selon les tests En pratique= 1/250 (0.004)…EN France !!!

8 Le risque a priori Il est lié: –À lage de la femme –Au terme de la grossesse –À ses ATCD

9 Lage maternel La fréquence de la T21 augmente avec lage De façon non linéaire Choix du seuil à 38 ans en France pour des raisons économiques 5% de caryotype (UK 35 ans) Les femmes < 38 ans sont les plus nombreuses !!!

10 Dépistage par âge maternel Taux Amnio 5% Age Risque Trisomie 21 75%25% 5%95% Taux de Detection 25%

11 Le risque davoir que le fœtus soit trisomique diminue avec lage gestationnel Quel que soit lage maternel Age gestationnel

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13 Snijders et al % Trisomie % Trisomie 13 12% Trisomy 18 <1% Triploidie <1% Triploidie 95% 47xxx/xxy/xyy 20% 45x % Age Gestationnel

14 ATCD et risque danomalie chromosomique Antécédent Personnel dAnomalie Chromosomique Trisomie 21 Trisomie 18 Trisomie 13 45XO47XXY/XXXTriploidie }

15 Antécédent de Trisomie K Sundbergh, Denmark; G Henry, Denver W Holzgreve, Basel; B Brambati, Milan K Nicolaides, UK Risque: R.Initial % Age Maternel (ans) Taux pour 1000 Age R.Initial R.Calculé 20 1 sur sur sur sur sur sur sur sur sur sur sur sur sur 70 1 sur sur 70 1 sur 45 Risque Initial Risque Initial

16 Les outils de dépistage La CN Les MSM T1 Les MSM T2 Les autres signes écho du T1 Les signes écho du T2 et le genetic scan

17 (1) CN BMJ 304, april 1992, fetus 28/827 (3%) anomalies chromosomiques 51/827 (6%) NT 3-8mm 18 (35%) anomalies chromosomiques 776/827 (94%) NT<3mm 10 (1%) anomalies chromosomiques

18

19 lélasticité de la peau est déficiente trop grande pour le corpslélasticité de la peau est déficiente trop grande pour le corps Langdon Down Observations on an ethnic classification of idiots. Clinical Lecture Reports, London Hospital 1866;3:259.

20 Toujours présente entre 11 & 14 SA Clarté nucale malformation Image échographique fugace Toujours mesurable (ou presque) Toujours présente entre 11 & 14 SA Clarté nucale malformation Image échographique fugace Toujours mesurable (ou presque)

21 Nicolaides BMJ 304, april 1992, 867

22 Méthodologie échographique stricte ++ Méthodologie échographique stricte ++

23 Terme SA Terme SA LCC mm LCC mm Coupe Sagittale Médiane Stricte Coupe Sagittale Médiane Stricte Taille>75% image Taille>75% image Position Neutre Position Neutre Distant de lamnios Distant de lamnios Clarté Maximale Clarté Maximale Curseurs on-to-on Curseurs on-to-on

24 1 - Z O O M

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26 2 - PLACEMENT DES CURSEURS

27 50% de détection

28 La Clarté Nucale Test Efficient! 72% de détection pour le groupe de la FMF

29 Quel Seuil ? Variations du taux de faux + 98°Perc à 11sa 95°Perc à 12sa 90°Perc à sa Variations du CV CV à 4 à 11sa CV à 0,8 à sa CV à 2 à 12sa

30 Le 95ème Percentile? Taux de faux + Stable 95°Perc à 11sa 95°Perc à 12sa 95°Perc à 14sa Stabilité relative du RV 2,1 2,5 2,7

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33 (2) Les MSM du T2 : aFP Synthèse par sac vitellin jusqu13SA puis par foie fœtal Croit lentement de 7 à 10SA Puis rapidement de 10 à 13SA Puis décroit jusquà terme MERKATZ et al 1984: 25% des T21 aFP<0.5MOM

34 E3 Synthèse par unité foeto placentaire Origine strictement fœtale Taux augmente dès 12SA Taux trop bas chez les T21 CANICK et al. 0.8MOM

35 HCG et βHCG Synthèse par syncitiotrophoblaste Augmentation au T1 Pic à 9-10SA puis chute jusquà plateau à 20SA Taux élevé et T21 βHCG (Spencer 1991)Meilleure sensibilité pour taux similaire de FP avec βHCG (Spencer 1991)

36 MSM du T2: association de marqueurs 17 études prospectives (triple test) Sensibilité=60-70% Pour tests + = 5% Nicolaides lancet 1992

37 Ajout Inhibine A Quadruple test Sensibilité=75% pour 5% de tests + MSM du T2: association de marqueurs

38 Facteurs modifiant les taux de MSM: –Poids maternel (+20Kg diminution 17% aFP, 7% E3, 16% HCG) –Diabete (apres ajustement sur le poids, pas dinfluence) –Ethnie (pas de modification) –Tabac (-18% HCG) –PMA (pas de modification notable) MSM du T2: association de marqueurs

39 Intérêt pour le dépistage danomalies hors T21: –Spina aFP>2.5MOM –T18 aFP et hCG <0.5MOM –Triploïdie hCG très élevés –SLO E3 effondré –PE hCG élvée MSM du T2: association de marqueurs

40 (3) MSM du T1: PAPP A Pregnancy-Associated Plasma Protein A Synthèse par syncitio et la cellule déciduale Détection dès 5SA (Kristensen) T21 anomalie de glycosylation de la molécule effondrement des concentrations plasmatiques maternelles (Brizot, Snijders 1994) Perte du pouvoir discriminant après 11SA

41 HCG libre et PAPP A au T1 MA + hCG libre 42% / 5% (Macri 1993) MA + PAPP-A 60% / 5% (Wald 1995) MA + PAPP-A + hCGlibre 3 études Sensibilité= 60-67% pour 5% de tests + (=MSM T2)

42 Les différentes combinaisons de test CN + MSMT1 Pas de corrélation CN / MSM T1 = indépendance Th de BAYES applicable 11-14SA Sensibilité=80-86% pour 5% de tests +

43 Stratégies de dépistage 1) dépistage séquentiel indépendant 2) dépistage séquentiel en 2 temps 3) dépistage combiné du T1 4) dépistage intégré au T2 5) dépistage conditionnel

44 Stratégies de dépistage 1) dépistage séquentiel indépendant Risque T1: CN ± MSMT1 révélation du risque Risque T2: MSMT2 révélation du risque calculé sans tenir compte du risque T1 (stratégie actuellement prédominante)

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47 détection / faux positifs:Modélisation: 88% / 9.9% Hackshaw et al. 88.7% / 9.5% Herman et al. Études : % / % 98% / 17% (si MSMT1 associés)

48 Stratégies de dépistage 2) dépistage séquentiel en 2 temps Risque T1: CN ± MSMT1 révélation du risque Risque T2: MSMT2 révélation du risque calculé EN TENANT compte du risque T1

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50 détection / faux positifs: 80.6% - 88% / 4.8 – 5.3%

51 Stratégies de dépistage 3) dépistage combiné du T1 CN + MSM T1 25 études (2 françaises)

52 Muller et al. Prenatal diag centres prospective. interventionnelle. N=5694 T21=26

53 N=14380 T21=51

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55 détection / faux positifs: 73 – 100% / 2.1 – 9.4% N= études TD=86% FP=5.1%

56 Avantages: Peu complexe Performance sup IMG plus précoce Préférée par les femmes La plus efficiente en terme médico- économique Inconvénients: Dépend étroitement de la mesure de CN Fenêtre stricte de réalisation Perte de laFP et de lE3 Nintègre pas les pertes fœtales spontanées Nécessité CVS

57 Stratégies de dépistage 4) dépistage intégré au T2 CN + MSMT1 + MSMT2 calcul intégrant lensemble des données 4 études

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59 détection / faux positifs: Modélisation: 94-95% / 5% Études: 90-95% / 2.6-5% 85% / 1%

60 Avantages: La plus performante Permet les dépistage dAFTN Tient compte du biais de viabilité Inconvénients: Perte de la précocité du diagnostic Rétention dinformation sur le risque T1(éthique++) La plus coûteuse Dépendante des mêmes contraintes que le test combiné (CN) complexe

61 Stratégies de dépistage 5) dépistage conditionnel Risque T1: CN ± MSMT1 Détermination de niveaux de risque Risque T2: MSMT2 4 études Bénéfices théoriques les plus importants

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64 détection / faux positifs: Modélisation: 85-90% / 1-3% Pas détude !!!

65 Même méthodologie Prospective Non interventionnelles Au T1 Multicentriques et femmes Comparaison de différentes stratégies Stratégies de dépistage: SURUSS et FASTER

66 Stratégies de dépistage: SURUSS (2003)

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68 Stratégies de dépistage: FASTER (2005)

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70 Stratégies de dépistage: SURUSS (2003)

71 SURUSS et FASTER

72 Comparaison des stratégies de dépistage Les stratégies de dépistage intégrant la CN sont dépendantes des contraintes liées à cette mesure Les stratégies de dépistage sarrêtant au T1 privent des renseignements issus des MSMT2 (aFP, E3) La complexité est un obstacle à lobservance (origine géographique et niv socio-économique) La précocité du diagnostic est préférable Les stratégies de dépistage sarrêtant au T1 ne tiennent pas compte du biais de vitalité Les stratégies de dépistage sarrêtant au T1 contrainte dune fenêtre temporelle

73 Au total:

74 DEPISTAGE COMBINE DU T1Efficacité +sécurité + économique +acceptabilité et préférences des femmes DEPISTAGE COMBINE DU T1 Programme dassurance qualité –Formation –Audit (qualitatif et quantitatif) validation de logiciels de calculs de risque

75 PAS de suppression des MSMT2 (délai, qualité de CN) Dépistage séquentiel en 2 temps licite si MSMT1 non disponibles Dépistage intégré et caryotype systématique à > 38 ans NON RECOMMANDE

76 Dans la pratique… Support dinformation adapté Évaluation en population des modifications de la stratégie de dépistage Choix du logiciel de calcul de risque qui fait le calcul, quel logiciel?

77 Dans la pratique… Assurance qualité: –Formation: DIU ECHOGRAPHIE

78 Dans la pratique… –Audit qualitatif: Par qui: national, régional, autonome? Quel score?

79 Dans la pratique… –Audit quantitatif: méthode statistique (CUSUM, Z-Score…)

80 Dans la pratique… –Audit quantitatif: par qui ?

81 - Lestimation du risque combiné est de 1/1000 ou moins (environ 85% de la population générale). Il nest alors pas conseillé denvisager dautres formes de dépistage que léchographie morphologique de 22SA qui sattachera au dépistage des malformations fœtales. - Le risque combiné est de 1/100 ou plus (environ 2% de la population). Il est alors légitime de proposer une biopsie de trophoblaste demblée afin détudier le caryotype fœtal et de permettre un diagnostic précoce daneuploïdie. - Le risque combiné est compris entre 1/100 et 1/1000 (environ 13% de la population générale). Cest précisément dans ce cas de figure que la réalisation dun dépistage conditionnel peut être proposé afin de préciser le risque daneuploïdie. Le dépistage conditionnel principe

82 Ce dépistage conditionnel au 1er trimestre consiste à examiner lors dune seconde échographie la présence ou labsence de marqueurs échographiques ayant une valeur dans le dépistage des aneuploïdies, mais dont la performance est grevée dun taux important de faux positifs et qui ne peuvent être réalisés que par des opérateurs très entraînés. Ces caractéristiques ne rendent pas ces tests souhaitables en population générale ni encore moins dans 1 groupe à très bas risque. Cependant, dans un groupe à risque intermédiaire représentant moins de 13% de la population, leur utilisation peut permettre de réduire lincertitude au prix de 1 à 2% de caryotype supplémentaires (10% de faux positifs). Le dépistage conditionnel principe

83 Ces tests de deuxième intention ont un rapport de vraisemblance supérieure ou égale à 10 et peuvent alors faire basculer la décision de réaliser un caryotype ou au contraire de sen abstenir. Dans ce dernier cas de figure, un examen normal divisant le risque précédant par 10, place la patiente dans un groupe à très faible risque et la dernière étape du dépistage sera lexamen échographique morphologique à réaliser au deuxième trimestre. Taux de détection 92,6% des trisomies 21, 88,5% des trisomies 18 ou 13 et 85,6% des fœtus atteints dautres anomalies chromosomiques avec un taux de faux positif de lordre de 2-3%. Le dépistage conditionnel résultats

84 Le dépistage conditionnel Les OPN

85 Absent 69% T21 FP=2.8% Technique de mesure rigoureuse Attention ethnie!! Le dépistage conditionnel Les OPN

86 Le dépistage conditionnel Angle fronto-maxillaire

87 Angle augmenté dans les T21 88° / 78° dans la population normale Sonek 2007 Le dépistage conditionnel Angle fronto-maxillaire

88 Le dépistage conditionnel Ductus venosus (1)

89 Anormal: –80% des T21 –5% fœtus normaux Nicolaides Am J OG 2004 Le dépistage conditionnel Ductus venosus (1)

90 Le dépistage conditionnel Ductus venosus (2)

91 Le dépistage conditionnel Régurgitation tricuspide

92 Présente: 59.4% des T21 8.8% des fœtus normaux Falcon UOG 2005 et 2006 Le dépistage conditionnel Régurgitation tricuspide


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