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ACTUALITES DANS LA MALADIE DE CHARCOT-MARIE-TOOTH Rencontres franco-chiliennes de neurologie Valparaiso, 14 mars 2008 Dr Odile Dubourg Consultation de.

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1 ACTUALITES DANS LA MALADIE DE CHARCOT-MARIE-TOOTH Rencontres franco-chiliennes de neurologie Valparaiso, 14 mars 2008 Dr Odile Dubourg Consultation de pathologie neuro-musculaire, GHPS, Paris, France

2 Introduction La plus fréquente des maladies neuromusculaires héréditaires Groupe de maladies très hétérogènes au plan génétique Le phénotype clinique est relativement homogène Les gènes en cause codent pour des protéines impliqués dans des fonctions cellulaires très diverses La conséquence commune est une perte axonale longueur- dépendante

3 La classification prend en compte… Le mode de transmission Les résultats de lexamen électroneuromyographique Le gène muté

4 Plusieurs groupes de CMT Mode de transmission ElectrophysiologieDésignationSous-types en fonction du gène muté ADDémyélinisantCMT1A - F ADAxonalCMT2A – L ADIntermédiaireDI-CMTA - C D lié à lXIntermédiaire, axonal ou démyélinisant CMTDX ARDémyélinisantCMT4A - J ARAxonalAR-CMT2A - B

5 Les difficultés de la classification Certains gènes sont associés à des formes démyélinisantes, intermédiaires ou axonales Certains gènes sont associés à des formes axonales sensitivo-motrices ou purement motrices Certains gènes sont associés à un mode de transmission autosomique dominant ou autosomique récessif

6 Les CMT démyélinisants autosomiques dominants ou CMT1

7 Classification des CMT1 ClassificationGènesPhénotype CMT1ADuplication de la région chromosomique 17p11.2 CMT démyélinisant CMT1APMP22CMT démyélinisant Dejerine-Sottas – Hypomyélinisation congénitale CMT1BMPZ/ P0CMT démyélinisant Dejerine-Sottas – Hypomyélinisation congénitale CMT1CSIMPLECMT démyélinisant CMT axonal CMT1DEGR2CMT démyélinisant Dejerine-Sottas – Hypomyélinisation congénitale CMT1FNF-LCMT axonal CMT démyélinisant

8 Les patients CMT1A ont 3 copies du gène PMP22 Effet de dosage génique Le CMT1A 17p (Normal) 17p (Dupliqué) 3 Mb 1,5 Mb PMP22

9 Modèle murin de CMT1A Lignées de souris transgéniques C22 (7 copies de PMP22) (Huxley et al., Hum Mol Genet, 1996) Phénotype : motricité réduite, tremblement dès lâge de un mois et demi chez la souris hétérozygote Souris C22 : 80% (Robaglia-Schlupp et al., Brain, 2002)

10 Effet de lacide ascorbique sur les souris C22 (Passage et al., Nature Medecine, 2005) Traitement à partir du 2 ème mois avec une dose équivalente à 4 g pour un homme de 70 kg Amélioration dès un mois de traitement sur : - mesures de coordination motrice (Rotarod) - mobilité (test de la poutre) - force musculaire (grip test) Nerf sciatique (3 mois): remyélinisation Diminution dexpression de PMP22 chez souris traitées.

11 Le premier essai thérapeutique dans la maladie de CMT Objectif : - Etudier les effets de lacide ascorbique sur les symptômes de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type1A Essai clinique de phase III Schéma de létude : - Etude randomisée en double aveugle versus placebo sur 180 patients - Etude nationale multicentrique : Paris – Lyon – Marseille - 3 groupes (60/groupe) : placebo, AA 1g/J, AA 3g/J

12 Critère principal de jugement CMT Neuropathy Score CMT Neuropathy Score (Shy, Neurology 2005) Score composite de 9 items Fonctionnel (3 items), examen neurologique (4 items) et paramètres électrophysiologiques (2 items) Echelle de 5 points [0-4] Score total entre 0 (asymptomatique) et 36 Validée chez des patients CMT

13 Paramètre01234Score Symptômes sensitifs AbsLimités aux doigts/orteils Au niv poignets/chevilles Au niv coudes/genoux Au dessus coudes/genoux Symptômes moteurs : mb inf AbsSteppageOrthèseCanne ou déambulateur, chirurgie Fauteuil roulant Symptômes moteurs : mb sup AbsDifficultés pour boutons et fermetures éclairs Boutons et fermetures impossibles mais peut écrire Ne peut écrire ou utiliser un clavier Symptômes moteurs proximaux Sensibilité à la piqûre NlRéduite au niv doigts/orteils Jusquaux poignets/chevilles Jusquaux coudes/genoux Au dessus coudes/genoux Sensibilité aux vibrations NlRéduite au niv doigts/orteils Au niv poignets/chevilles Au niv coudes/genoux Au dessus coudes/genoux Force : mb infNleDorsiflexion du pied : 4 Dorsiflexion du pied 3 Dorsiflexion et flex. Plant. 3 Faiblesse proximale Force : mb supNleMuscles intrinsèques ou ext des doigts : 4 Muscles intrinsèques ou ext des doigts 3 Extenseurs poignets < 5 Faiblesse au dessus coude CMAP nerf ulnaire (médian) > 6 mV (>4 mV) 4-5,9 mV (2,8-3,9 mV) 2-3,9 mV (1,2-2,7 mV) 0,1-1,9 mV (0,1-1,1 mV) Abs SNAP nerf ulnaire (médian) 9 µV (> 22 µV) 6-8,9 µV (14-21,9 µV) 3-5,9 µV (7-13,9 µV) 0,1-2,9 µV (0,1-6,9 µV) Abs Score CMT Neuropathy Score (CMTNS)

14 Le gène responsable a dabord été identifié en 2000 dans une grande famille russe avec un CMT2 (Mersiyanova et al, Am J Hum Genet); âge début variable : enfance à 5ème décennie évolution lente et progressive : CMT « classique » Il code pour la protéine NF-L correspondant à la chaîne légère des neurofilaments ; Par la suite, plusieurs familles ont été décrites avec un phénotype CMT1 (Jordanova et al., Brain, 2003); âge de début précoce, toujours < 15 ans parfois retard à la marche correspond à un CMT sévère fréquence : 2% des CMT Le CMT1F/CMT2E

15 Mutation de NF-LPhénotypeRéférence Glu7LysNon précisé Jordanova et al (2003) Pro8ArgCMT1/2/Intermédiaire De Jonghe et al (2001) ; Jordanova et al (2003) ; Miltenberger-Miltenyi, 2007 Pro8LeuCMT1 Jordanova et al (2003) Pro8GlnCMT1 Jordanova et al (2003) Pro22ThrCMT1 Yoshihara et al (2002) Pro22SerCMT1/2 Fabrizi et al (2004) ; Georgiou et la (2002) Gly89LysCMT1 Jordanova et al (2003) L93PCMT Intermédiaire Miltenberger-Miltenyi, 2007 Asn97SerCMT1 Jordanova et al (2003); Yoshihara et al (2002) Ala149ValNon précisé Yoshihara et al (2002) Gln333ProCMT2 Mersiyanova et al (2000) Leu334ProCMT2 Choi et al (2004) Glu396LysCMT1/2 Choi et al (2004) ; Zuchner et al (2004) Glu527DelCMT1/polymorphisme Yoshihara et al (2002) ; Jordanova et al (2003) ; Yamamoto et al (2004) Les mutations du gène NEFL : plusieurs phénotypes

16 Les neurofilaments : constituants majeurs du cytosquelette axonal Les neurofilaments font partie des filaments intermédiaires cytoplasmiques. Ils sont formés par la copolymérisation de trois protéines : NF-L (62 kD), NF-M (160 kD) et NF-H (200 kD). Ils sont synthétisés dans le corps cellulaire et transportés dans laxone. Ils régulent le calibre axonal et la vitesse de conduction des nerfs périphériques. Dans les GDR en culture, les protéines NF-L mutées : - perturbent lassemblage et le transport axonal des neurofilaments - perturbent le transport des mitochondries vers les segments distaux de laxone (Brownless et al., Hum Mol Genet, 2002)

17 Les CMT axonaux autosomiques dominants ou CMT2

18 Le CMT2 La plupart des gènes ont été identifiés au cours des 5 dernières années Une forme fréquente se dégage : le CMT2A et les mutations du gène MFN2 Plusieurs gènes sont associés à des phénotypes chevauchants entre CMT2 et neuropathies motrices distales héréditaires Certaines particularités phénotypiques permettent dorienter lanalyse génétique

19 Classification des CMT2 ClassificationGèneProtéineRôle de la protéinePhénotypeParticularités CMT2A KIF1B- Kinesin family member 1BTransport axonalCMT21 seule famille japonaise CMT2AMFN2Mitofusine 2Fusion mitochondrialeCMT2Atrophie optique Signes pyramidaux CMT2BRAB7Ras-associated protein 7Trafic des endosomesCMT2Ulcères, Infections, Amputations CMT2CInconnu CMT2Atteinte des CV, du diaphragme CMT2DGARSGlycyl-tRNA synthetaseAccrochage de lAA glycine sur son ARNt CMT2 dHMN Atteinte prédominante des mains CMT2ENF-LNeurofilament light chainCytosquelette axonalCMT2 CMT1 CMT2FHSPB1Heat shock protein 27Chaperonne mitochondrialeCMT2 dHMN CMT2GInconnu CMT2 CMT 2H/KGDAP1Ganglioside-induced differentiation-associated protein 1 Glutathion transférase mitochondriale CMT2 ou intermédiaire Cordes vocales CMT2 I/JMPZProtéine 0Myéline compacteCMT2 ou intermédiaire Pupille dAddie CMT2LHSPB8Heat shock protein 22Chaperonne mitochondrialeCMT2 dHMN

20 Le CMT2A Le gène responsable est identifié en 2004 (Züchner et al, Nature Genet) dans 7 familles dorigine géographique diverse ; actuellement, 50 mutations décrites ; Il code pour la protéine MFN2 ; cest une GTPase mitochondriale transmembranaire qui régule le réseau des mitochondries par fusion des mitochondries Il représente la cause la plus fréquente de CMT2 La neuropathie peut-être associée : à des signes pyramidaux (Zhu et al, Neurology, 2005) à une atrophie optique (Züchner et al, Ann Neurol, 2006)

21 RéférenceNb PatientsAge de débutÉvolutionParticularités Muglia et al JNNP – 5 décennieVariableClinique et ENMG normaux chez une de 70 ans porteuse de la mutation Chung et al Brain % des familles CMT2 testées 1 – 50 ansSévère (début < 10 ans) Bénigne à modérée (début > 10 ans) Atrophie optique (3) Hypoacousie (3) Voix rauque (2) Engelfried et al, BMC Med Genet % des individus testés Enfance à 62 ans Non précisée_ Verhoeven et al Brain % des familles CMT2 testées 1 à 45 ansSévérité du phénotype liée à lâge de début 28% en FR Atrophie optique (3) Hypoacousie (1) Kijima et al Hum Genet /81 patients avec CMT2 ou non classé 10 ansNon précisée_ Lawson et al Neurology % des familles CMT2 testées 5 – 28 ansNon précisée_ Mutations de MFN2 : les grandes séries

22 C GTPase C TM Structure de MFN2 V69F L76P L92P R94W R94Q A100G T105M P123L G127V G127D H165D H165R H165Y T206I I213T F223L T236M V244M R250W R250Q P251A S263P V273G R274Q Q276R H277R R280H F284Y E347V K357N H361Y T362M R364W M376I M376T L379_M381 del A383V R400X R418X E424G R468H V705I L710P L753fs W740S Q751X Mutation associée à une atrophie optique Mutation associée à des signes pyramidaux

23 Hypothèses physiopathologiques Mutants MFN2 dans des GDR en culture : agrégation des mitochondries dans les corps cellulaires et les portions proximales des axones Altération de la mobilité des mitochondries Taux dATP intracellulaire normal : pas de dysfonction de la chaîne respiratoire La liaison des mitochondries à leur transporteurs pourrait être affectée Ceci explique la susceptibilité des portions les plus distales de laxone (Baloh et al, J Neuroscience, 2007)

24 Formes chevauchantes CMT2/dHMN : des formes rares

25 « dHMN » Neuropathie motrice distale héréditaire Amyotrophie spinale distale CMT2 Signes sensitifs cliniques et/ou électrophysiologiques

26 Il est localisé sur le chromosome 7 en 1996 Le gène responsable est identifié en 2003 (Antonellis et al, Am J Hum Genet) Il sagit du gène GARS, codant pour la glycyl-ARNt synthétase, qui lie lAA glycine à son ARN de transfert 4 mutations faux sens ont été trouvées dans 5 familles avec atteinte sensitivo-motrice : phénotype CMT2 ou atteinte motrice pure : phénotype dHMN Cette forme de CMT est caractérisée par une atteinte inaugurale des mains (muscles 1 er IOD et thénariens) une évolution très lente Le CMT2D

27 NH2 _ C _ _ _ C _ _ O H OH _ H ARN de transfert spécifique de la glycine (ARNt Gly ) Aminoacyl-ARNt synthétase spécifique de la glycine Acide aminé (glycine) La protéine mutée

28 Le CMT2D : mécanismes ? Un modèle murin de CMT2D développe une neuropathie sensitivo-motrice sévère (Seburn et al, Neuron, 2006) Ces souris ont des anomalies des terminaisons nerveuses motrices avec dénervation partielle des sites post-synaptiques Ce processus est dégénératif et prédomine au niveau des jonctions neuromusculaires des muscles distaux Elles ont une perte en fibres myélinisées de grand diamètre au niveau des nerfs moteurs et sensitifs prédominant dans les portions distales Il ny a pas de diminution de lactivité daminoacylation ; les auteurs suggère un nouvelle fonction – pathogène - de la protéine mutante.

29 Le CMT2F Il est localisé sur le chromosome 7q11-q21 Le gène responsable, HSPB1, est identifié en 2004 (Evgarov et al, Nature Genet) Il code pour la protéine HSP27 (small heat-shock protein 27) 5 mutations faux sens sont trouvées : 1 famille avec CMT2 4 familles avec dHMN Les lignées cellulaires neuronales transfectées avec des protéines HSP27 mutées ont une viabilité diminuée ; les cotransfections HSP27 mutée et NF-L WT perturbent lassemblage des neurofilaments.

30 Le CMT2L Il est localisé sur le chromosome 12q24.3 Le gène responsable, HSPB8, est identifié en 2004 (Irobi et al, Nature Genet) Il code pour la protéine HSP22 (small heat-shock protein 22) 2 mutations décrites (2 familles dHMN, 1 famille CMT2) En culture, les protéines HSP22 mutées favorisent la formation dagrégats cellulaires.

31 Les petites protéines heat-shock Elles peuvent former des dimères, des hétérodimères ou des structures oligomériques plus complexes ; Les mutations de HSP22 et HSP27 induisent des interactions anormalement augmentées avec la protéine WT et avec les autres protéines heat-shock ; Ceci pourrait favoriser la formation dagrégats intracellulaires Et la dégénérescence axonale progressive... (Fontaine et al, FASEB Journal, 2006)

32 Les formes intermédiaires Pendant longtemps, la notion de CMT intermédiaire a été associée au CMTDX, causé par les mutations de la Connexine 32. Le concept tend à désigner maintenant les familles où le spectre des vitesses de conduction nerveuses est très étendu. Dautres gènes peuvent être responsables de formes intermédiaires : DNM2 YARS MPZ NF-L GDAP1

33 Classification des CMT intermédiaires ClassificationLocalisation chromosomique GènesProtéine Autosomique dominant DI-CMTA10q24Inconnu DI-CMTB19p13-12DNM2Dynamine 2 DI-CMTC1p34-35YARSTyrosyl-ARNt synthétase DI-CMTD1q22MPZProtein 0 CMT2E8p21NF-L Dominant lié à lX CMTX1XGJB1Cx 32 Autosomique récessif RI-CMTA8q21.1GDAP1

34 DI-CMTB Initialement localisé sur le chromosome 19 ; Le gène responsable, DNM2, a été identifié en 2005 (Züchner et al, Nature Genet) dans 4 familles avec CMT intermédiaire (3) ou CMT2 (1) Il code pour une GTPase, la dynamine 2, associée aux microtubules et impliquée dans les phénomènes d endocytose et de mobilité cellulaire. Dans des lignées cellulaires transfectées, les mutations de DNM2 diminuent sa liaison aux membranes cellulaires Les mutations du gène DNM2, affectant un autre domaine de la protéine, sont également associées à des myopathies centro- nucléaires de transmission AD.

35 Mutation de DNM2 PhénotypeRéférence Glu368GlnMyopathie centro- nucléaire + CMT2 Echaniz-Laguna et al (2007) Gly533CysCMT2 Fabrizi et al (2007) Asp551_Glu533 del;Asp551fs CMT Intermédiaire Züchner et al (2005) Lys558delCMT Intermédiaire Züchner et al (2005) Lys558GluCMT Intermédiaire Züchner et al (2005) Leu566HisCMT2 Fabrizi et al (2007) K599delCMT2 Bitoun and Stojkovic et al, sous presse Les mutations du gène DNM2

36 Une patiente avec mutation du gène DNM2 naissance à terme Strabisme, ptôsis gauche opérés à 18 mois, 6 ans et 14 ans Cataracte congénitale petite enfance : difficultés pour le saut adolescence : difficultés pour grimper à la corde, se tenir sur les talons et les pointes, entorses de cheville gauche, difficultés pour se tenir sur les talons et les pointes e pieds examinée à lâge de 17 ans : pieds creux, déficit distal des MI affectant les JA et PL, rétractions achilléennes, discrète atteinte faciale, aréflexie ostéo-tendineuse aux MI, hypoesthésie superficielle distale des MI Neutropénie chronique

37 Un exemple de CMT autosomique récessif

38 Localisé en 1993 sur le chromosome 8q21 Le gène GDAP1 (ganglioside-induced differentiation-associated protein 1 gene) est découvert en 2002 dans des familles avec CMT de transmission autosomique récessive : - 4 familles tunisiennes avec CMT démyélinisant ( Baxter et al, Nature Genet) - 3 familles espagnoles avec CMT axonal et atteinte des cordes vocales (Cuesta et al, Nature Genet) Par la suite, la plupart des familles décrites ont un mode de transmission autosomique récessif (près de 30 mutations décrites) Par la suite, la plupart des familles décrites ont un mode de transmission autosomique récessif (près de 30 mutations décrites) Mais les vitesses de conduction sont variables, parfois intermédiaires Mais les vitesses de conduction sont variables, parfois intermédiaires Le gène GDAP1 : CMT autosomique récessif et vitesses de conduction variables

39 Age de début : avant 3 ans Atteinte distale des quatre membres sévère, précoce (<10 ans) Atteinte des muscles proximaux (prédominant aux MI) Signes associés : atteinte diaphragmatique atteinte des cordes vocales (plutôt formes axonales ?) diplégie faciale dysphagie Perte de la marche chez ladolescent ou ladulte jeune Quelques patients peuvent avoir une évolution plus lente Le gène GDAP1 : un CMT sévère

40 Le gène GDAP1 : Quelques familles avec transmission autosomique dominante Claramunt et al, Am J Med Genet 2005 Une mutation de novo dominante chez un patient sans antécédent familial et deux familles Le phénotype est moins sévère que dans les formes autosomiques récessives : début vers lâge de 20 ans, évolution lente, atteinte axonale Chung et al, J Hum Genet 2008 Une famille coréenne de deux patients : début à 16 et 25 ans, évolution lente, atteinte axonale

41 Quel rôle joue la protéine ? La protéine GDAP1 est exprimée dans les neurones et les cellules de Schwann (Niemann et al, J Cell Biol 2005 ; Pedrola et al, Hum Mol Genet 2005) Elle est ancrée sur la membrane externe des mitochondries Cest un régulateur du réseau mitochondrial qui favorise la fission mitochondriale Une bonne régulation du réseau mitochondrial et des évènements de fusion –fission apparaît indispensable au bon fonctionnement du nerf périphérique.

42 Protéines de la myéline périphérique : PMP22, MPZ/P0, Cx32 Protéines du cytosquelette axonal : NF-L Protéines impliquées dans la synthèse, le triage, la dégradation : DNM2, SIMPLE, GARS Protéines impliquées dans la dynamique mitochondriale : MFN2, GDAP1 Facteur de transcription : EGR2 La diversité des processus physiopathologiques


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