Chronopharmacologie D. Chassard Hôpital mère enfant, Lyon

1. Il existe une horloge rythmique chez l’homme (+ animaux + plantes)

Au cours du nycthémère il y a une Variation importante des gènes (mARN) dans le NSC…

NSC et activités

2. Horloges des symptômes: Chronopathologie

Horloge interne dans cardiomyocytes: importance pour la pathologie et Tt

3. Horloge du médicament….Chronopharmacologie Pharmacocinétique Pharmacodynamique Une dose va produire des concentrations différentes car: Absorption Transport Liaison Dégradation elimination Pour une même dose un effet différent: Affinité récepteur Nombre récepteurs Phase de la cellule Résultats Chrono tolérance : risque toxique variable selon moment Chrono efficacité: résultat thérapeutique variable

Au cours d’une perfusion constante d’héparine on constate que les différents tests mesurant son efficacité sont variables au cours de la journée

Indométacine matin > soir

Gentamycine

Traitement de L’ostéoporose

Même dose de béta bloquant à différentes heures

Mécanismes ?

Evacuation gastrique plus lente l’après-midi

Absorption: rôle de la variation nycthémérale des récepteurs

Surgery 2007 Variation nycthémérale des transporteurs du glucose dans l’intestin

Fluctuation des gènes Fluctuation Des concentrations

Variation du taux de protéines Plasmatiques en fonction de l’age. Touitou et al. Distribution et transport Débit hépatique

Excrétion rénale

G6PD hépatique

La durée d’action des barbituriques est une fonction de l’activité oxydase hépatique qui varie au cours des 24 h.

Applications

Tolérance des antimitotiques selon le nycthémère chez la souris

Rythmes d’administration et optimisation d’un schéma chronothérapeutique théorique Exemple du traitement par l’oxaliplatine de l’ostéosarcome de Glasgow chez la Souris

Réalité actuelle de la chronothérapeutique Oxaliplatine Oxaliplatine (L-OHP) : une des rares cancer colorectal métastatique molécules actives dans le cancer colorectal métastatique, et qui doit son développement à la chronothérapie

Chronothérapeutique dans le cancer colorectal Débit d’injection Cancer colorectal métastatique (Ac. Folinique, 5-FU, Oxali) ChronoConstant 16%31% Neuropathie gr 2-3 Neuropathie gr %30% Taux de réponse Taux de réponse 14%74% Mucite gr 3-4 Mucite gr 3-4 Toxicité Toxicité <10 -3 <10 -2 <10 -4 p Lévi et al. JNCI 1994 ; Lancet 1997 ; Lancet Onc 2001 INSERM E0354 Chronothérapeutique des cancers

Dipping Non dipping 12h 22 6h

20 mg lent 5 mg rapide

Quelques exemples en anesthésie: Variation des effets des anesthésiques Mais peu d’explication sur les mécanismes…

Mesor  1.72 min Acrophase  2.21 h Amplitude 12.7  0.86 min Rhythm analysis: P< Appendix: Rhythm in analgesia after epidural injection of ropivacaine during labor. Results are expressed as mean ± S.D. These data were analysis by cosinor from those published in Anesthesiology 2002; 96: Ropivacaine péridurale 15h00

P. Pan et al Wake Forest Anesthesiology Sept min 67 min

Variation circadienne des récepteurs à la douleur La douleur

Beaucoup de donnée sur les variations des fonctions Quelques données sur la pharmacocinétique Quelques données sur pharmacodynamique Applications: cancérologie, cardiologie En anesthésie: encore à explorer… Implications pour traitement (PCA) Implications pour recherche sur PK/PD Conclusions

Polymorphisme d’une enzyme de catalyse selon les populations: Difficultés à établir des profils PK/PD en fonction de l’heure….