Occlusion de la veine centrale de la retine Hôpital Charles Nicolle, service d’ophtalmologie

INTRODUCTION Les OVR : 2ème cause de path vasculaires rétinienne Il ne s’agit pas d’une seule maladie mais de 6 entités cliniques distinctes par leurs pathogénie, tableau clinique, pronostique et ttt : OVCR : Ischémique Non ischémique OVHR : OBVR : Majeure Maculaire

INTRODUCTION Survient à tout âge ; Moyenne 60 – 70 ans H=F Physiopathologie mal connue Présentation clinique très variable Sub-aigue et chronique plutôt qu’un accident aigu 2 complications : OM : la plus fréquente Non perfusion étendue et ischémie : la plus grave TTT symptomatique+++ devant la non compréhension de la cause de la maladie

FACTEURS DE RISQUE Locaux : VCR et ACR situés au centre de la tête du NO entouré d’un tissu fibreux  modifications scléreuse de la paroi artérielle ou tissu fibreux vont conduire à une compression veineuse Hypertonie et glaucome Tissu fibreux VCR ACR

FACTEURS DE RISQUE Locaux Systémiques : HTA Diabète Athérosclérose Dysthyroidie Dyslipidémie

FACTEURS DE RISQUE Locaux Systémiques Hématologiques : ‘incertains’ Thrombophilie : APL, hyperhomocystéinémie, contraceptifs oraux,… Hyperviscosité : polyglobulie, leucémie, myélome,…

PHYSIOPATHOLOGIE Constitution de l’obstacle veineux Développement de la rétinopathie Passage à la forme ischémique

PHYSIOPATHOLOGIE L’ŒDÈME MACULAIRE Soit par rupture de la BHR+++ ou par œdème ischémique intracellulaire. Double mécanisme : augmentation de la pression hydrostatique en amont de l’obstacle veineux responsable d’une endothéliopathie avec stress tissulaire  inflammation secondaire avec ↑ VEGF et IL6 Phase initiale OM très dépendant des conditions hémodynamiques, plus tardivement une incompétence endothéliale s’installe et rend l’OM indépendant des conditions circulatoires

PHYSIOPATHOLOGIE Migration et activation des leucocytes sous l’action de médiateurs libérés par le tissu rétinien Les leucocytes activés vont libérer des cytokines inflammatoires qui vont aggraver la perméabilité vasculaire et amplifier la réponse inflammatoire

LA NON PERFUSION CAPILLAIRE PHYSIOPATHOLOGIE LA NON PERFUSION CAPILLAIRE Toujours présente+++ Irréversible+++ même si restauration de la perméabilité veineuse Non perfusion ‘cause’ ≠ ischémie ‘effet’ Non perfusion  ischémie des couches rétiniennes internes  libération des facteurs angiogénique VEGF+++  néovascularisation

CLINIQUE Signes d’appels : Ex segment antérieur : FO : BAV progressive ou brutale Métamorphopsie Scotome central Ex segment antérieur : RI Ex de l’AIC : NV PIO FO : Fait le dg d’OVCR Identifie la cause de BAV

CLINIQUE Dilatation veineuse +++ Hémorragies dans les 4 quadrants et allant jusqu’à en périphérie +++ Œdème maculaire Œdème papillaire Nodules cotonneux HIV

EX PARACLINIQUE Aucun examen n’est indispensable au dg + AGF : OCT : Confirmer le ralentissement circulatoire Quantifier les territoires de non perfusion Recherche un OMC Recherche une ischémie maculaire Identifier les NV prérétiniens OCT : Quantifier l’OM + suivie Rechercher une atrophie maculaire

CLASSIFICATION Ischémique 1/5 ≠ non ischémique 4/5  étape fondamentale dans la prise en charge thérapeutique ‘10 DP de non perfusion capillaire sur l’AGF’  gold standard pour la majorité des études Compter sur l’AGF seule? Fiabilité de l’AGF est de 50-60% au cours de la phase précoce Des études multicentriques on retrouvé que des sujet ayant <30DP et sans autres FDR sont à faible risque de développer une néovascularisation et que les sujet ayant >75DP sont à haut risque

CLASSIFICATION Hayreh propose 4 examens fonctionnels et 2 examens morphologiques qui sont, par ordre de fiabilité décroissante : Altération du RPM (déficit pupillaire afférent) ERG : amplitude de l’onde b <60% CV Goldmann : constriction périphérique AV <1/10 AGF Ophtalmoscopie

COMPLICATIONS Œdème maculaire : Complication la plus fréquente dans les 2 formes Si persiste des mois  dégénérescence kystique de la macula , prolifération localisé de l’EP fovéolaire  dégâts irréversibles.

COMPLICATIONS Néovascularisation : Complication la plus redoutable Spécifique des formes ischémiques Forme ischémique ≠ néovaisseaux NV  segment antérieur Période critique les 1er 7- 8 mois Risque de GNV est de 50% au max 1/3 RI et ¼ RI+NV angle ne font pas de GNV Sachant que la forme ischémique ne représente que 1/5 des OVCR  le GNV ne complique que 10% des OVCR Pas toutes les rétine ischémiques vont developper une neovx Si nvx se developpent 1er site SA Les 1er 7-8mois critique:developpement de la neoVx Le risque de GNV est de50% maximum 1/3 RI + ¼ RI+NVAIC ne font pas GNV

COMPLICATIONS Hémorragie intravitréenne : HIV ne veut pas tjrs dire NV pré papillaire ou prérétinien Elle peut faire suite au passage de sang à travers la MLI Occlusion d’une artère ciliorétinienne : Blocage hémodynamique Perte visuelle définitive Conversion vers l’ischémique : Brutale ou progressive BAV Complications NVx

TRAITEMENT Buts : Améliorations des conditions hémodynamiques Réduction de l’œdème maculaire Traitement des complications néovasculaires Traitement des FDR systémiques associés

Améliorations des conditions hémodynamiques Anticoagulants, fibrinolytiques et anti aggrégant plaquettaires : aucun intérêt ni thérapeutique ni pour la prévention secondaire ou même primaire Hémodilution : effet bénéfique rapporté dans quelques études randomisées mais reste controversée : pas de gain d’intérêt Anastomose choriorétinienne induite par LASER : technique peu pratiquée, risques++ Neurotomie radiaire: complications++

TRAITEMENT DE L’OM

Central Vein Occlusion Study CVOS 1995 Ophthalmology  1995 Oct

BUT Étude prospective, multicentrique, randomisée, contrôlée Parmi ses objectifs était de déterminer l’efficacité d’un traitement par grille maculaire sur la baisse de l’acuité visuelle au cours des OVCR secondaire à un OMC.

Pourquoi la grille maculaire? Grille maculaire rétablissement de la BHR par stimulation de la réabsorption de liquide extracellulaire 1980 BVOS  grille maculaire ttt de choix de l’OM secondaire à l’OBVR 1985 EDTRS grille maculaire ttt de choix de l’OM diabétique

Groupe M (œdème maculaire) : Ont été inclus : OVCR + PIO<30mmHg + possibilité d’avoir des photo FO et AGF de bonne qualité Groupe M (œdème maculaire) : OVCR >3mois OM englobant la fovéa AV entre 4/10 et 0.3/10 Phaque avec milieux transparents Pas d’amélioration de l’Av 155 yeux : 77 grid maculaire / 78 sans traitement Ex tous les 4 mois pendant 3ans : mesure de l’AV

RÉSULTATS Aucune différence entre le ttt laser et le groupe contrôle en terme d’AV en aucun moment du suivi Par ailleurs le ttt laser a réduit les signes angiographiques de l’OM  pas d’indication au ttt laser par grille maculaire pour l’OM secondaire à l’OVCR  surveillance obs grille AV initiale 1.6/10 1.3/10 AV finale 1/10

The standard care vs corticosteroid for rvo score Arch Ophthalmol. 2009 September

2 études séparées(SCORE-CRVO et SCORE-BRVO) prospectives, multicentriques, randomisées, contrôlées Comparer l’efficacité et sécurité de 1mg et 4mg de triamcinolne en IVT Vs la simple surveillance dans les OM secondaire à une OVCR Ttt efficace si gain en terme d’AV de 2lignes à 12mois

Pourquoi les stéroïdes? Stabilisation de la membrane hémato rétinienne par : Augmentation de l’expression des protéines des jonctions serrées Inhibition de l’expression des gènes des VEGF Effet anti-VEGF s’oppose à l’augmentation de la perméabilité vasculaire liée aux VEGF

Pourquoi les stéroïdes? Études Patients Yeux Résultats Greenberg et al 1 CLD20/50 Ip et al 13 20/50020/180 Jonas et al 2 Gain en AV Park et al 9 10 20/12820/50 Williamson et al 18 20/30020/150 Cekic et al 24 20/16720/91 Ozdek et al 22 >3lignes de gain Bashshur et al 20 20/13220/37 Goff et al 29 20/25020/125

Critères de choix Ont été inclus : AV entre 5/10 et 0.5/10 secondaire à un OMC par OVCR EM à l’OCT >250µ Bonne dilatation pupillaire Milieux transparents

Caractéristiques de base Age moyen 68ans AV moyenne 20/200 (1/10) : 37% : 20/40 – 20/63 21% : 20/80 – 20/100 42% : 20/125 – 20/400 Durée moyenne d’OM 4mois EMC moy 659µ

271 yeux : 88 pas de ttt, 92 1mg triamcinolone(2 271 yeux : 88 pas de ttt, 92 1mg triamcinolone(2.2), 91 4mg triamcinolone(2): Une 1er injection au début Contrôle 4mois + nouvelle injection Pas de réinjection si : Ttt efficace : EM<225µ ou AV>8/10 Ttt contre indiqué Ttt jugé inutile : si au bout de 8mois avec 2 IVT le gain en AV <=1ligne ou diminution de l’EM <50µ

RÉSULTATS Fonctionnels : obs 1mg 4mg Gain>15lettres 7% 27% 26% Comparaison Odds ratio Valeur p 1mg Vs obs 4mh Vs obs 1mg Vs 4mg 5.0 1.0 0.001 0.97

RÉSULTATS Anatomique :

RÉSULTATS Complications oculaires durant 12mois de suivi obs 1mg 4mg Endophtalmie infectieuse Endophtalmie non infectieuse DR RI ou GNV 2 9 4 NV rétiniens HIV

Collyres hypotonisants RÉSULTATS Complications oculaires durant 12mois de suivi: Hypertonie / Glaucome Différence non significative entre obs et 1mg (p=0.2) Différence significative entre obs et 4mg (p<0.0001) Différence non significative entre 1mg et 4mg (p=0.2) obs 1mg 4mg Collyres hypotonisants 8% 20% 35% PIO >35mmHg 1% 5% 9% ↑ de 10mmHg 2% 16% 26% IP laser yag 1 Chirurgie filtrante Implant de dérivation 2

Développement ou progression d’une cataracte RÉSULTATS Complications oculaires durant 12mois de suivi: Cataracte Différence non significative (p=0.14) 0 à 12mois obs 1mg 4mg Développement ou progression d’une cataracte 18% 26% 33% Chirurgie de catarcte 4 Entre 12 et 14 mois 3 21

RÉSULTATS Triamcinolone 1 ou 4mg > groupe observation en terme d’efficacité sur l’ ↑ de l’AV Pas de différence entre 1mg et 4mg en terme d’efficacité Sur l’OCT, dans les 3groupes diminution de l’EMC Pas de différence en terme d’incidence de l’HTO et cataracte entre 1mg et le groupe contrôle, par ailleurs elle était plus élevée avec 4mg  une IVT de 1mg de triamcinolone avec possibilité de retraitement selon les critères de la SCORE peut être proposé pour traiter l’OM secondaire à une OVCR

Ozurdex geneva study 2010 Ophthalmology Volume 117, Number 6, June 2010

Étude prospective, multicentrique, randomisée, contrôlée , double aveugle Évaluer l’efficacité et la sécurité d’un implant intravitréen de dexaméthasone dans le ttt de l’OM secondaire aux OVR Critère d’inclusion : >18 ans OM secondaire à OVCR ou OBVR OM < 9mois MAVC entre20/200 et 20/50 EMC >300µ

À J0 les patients ont été randomisés pour recevoir : 0.7mg dexaméthasone 0.35mg dexaméthasone Sham Si MAVC < 20/200 ou EMC > 250µ au bout de 6mois: Injection de 0.7mg dexaméthasone

Caractéristiques de base 1256 yeux OBVR + OVCR Sous groupe OVCR: 136 : 0.7mg dexamethasone 154 : 0.35mg dexamethasone 147 : sham

RÉSULTATS Fonctionnels : sham 0.35mg 0.7mg À 1mois % ayant ↑ de 3lignes 7% 20% p<0.001 21% p<0.001 À 2mois 9% 33% p<0.001 29% p<0.001 À 3mois 10% 24% p<0.002 18% À 6mois 12% 17%

RÉSULTATS Effets secondaires : Cataracte : Hypertonie : %des yeux avec ↑PIO >10mmHg 1injection sham 0.35mg 0.7mg Cataracte 7.6% 7.7% 5.7% 2injections Sham/0.7mg 0.35mg/0.7mg 0.7mg/0.7mg Cataracte 10.5% 19.8% 29.8%

RÉSULTATS  récupération visuelle rapide  effet semble être transitoire Peu d’effets secondaires sauf pour la progression de la cataracte

A Study of the Efficacy and Safety of Ranibizumab Injection in Patients With Macular Edema Secondary to Central Retinal Vein Occlusion  CRUISE 2010 Ophthalmology Volume 118, Number 12, December 2011

Critères d’inclusion : Étude prospective, multicentrique, randomisée, contrôlée , double aveugle But est de tester l’efficacité de 0.3mg et 0.5mg de ranibizumab dans le ttt de l’OM dans l’OVCR Critères d’inclusion : >18 ans OVCR <12mois + OM englobant la fovéa EMC >250µ + MAVC entre 5/10 et 0.6/10 Critères d’exclusion : Épisode antérieure de OV RPM aboli PPR ou ttt focal<3mois ou IVT<3mois AVC ou IDM <3mois

Résultats à court terme Pourquoi antiVEGF? La non perfusion capillaire constante dans l’OVCR Non perfusion  ischémie  VEGF VEGF facteur principal d’ ↑ de la perméabilité vasculaire Étude Patients Yeux Résultats à court terme Rosenfeld et al 1 20/20020/50 Iturralde et al 15 16 20/60020/138 Pai et al 21 20/38120/178 Spandau et al 20/20020/25 Stahl et al Gain de 2lignes

Période de suivie 28jours (392) OVCR avec OM Période de suivie 28jours (392) Période de TTT Randomisation 1:1:1 0.3mg (132) 0.5mg(130) Sham(130) Injections mensuelles j0, M1, 2, 3, 4, 5 Reinkjection si AV < 20/40 ou EMC>250µ Possibilité de réinjection mensuelle par ranibizumab 0.3mg(56.1) 0.5mg(49.2) 0.5mg(76.9) Période de suivi Fin du ttt à M11, dernier contrôle à M12

Caractéristiques de base sham 0.3mg 0.5mg Moy âge 65.4 69.7 67.6 Hommes 55% 54% 61.5% Femmes 45% 46% 38.5% Durée d’évolution de l’OM 2.9 3.6 3.3 MAVC médiane 20/100 EMC 687 680 689

RÉSULTATS Fonctionnel : À 6mois sham 0.3mg 0.5mg ↑moy en MAVC 0.8 12.7 14.9 % ayant ↑ de 3lignes 16.9% 46.2% 47.7% À 12mois Sham/0.5mg 0.3mg 0.5mg ↑moy en MAVC 7.3 13.9 % ayant ↑ de 3lignes 33.1% 47% 50.8%

RÉSULTATS Fonctionnel :

RÉSULTATS Anatomique :

RÉSULTATS Complications sur le plan oculaire : sham 0.3mg 0.5mg Endophtalmie DR HIV 1 Cataracte 2 RI 7% 1.5% GNV

RÉSULTATS Complications d’ordre général pouvant être liées aux antiVEGF sham 0.3mg 0.5mg AVC AIT 1(0.8%) IDM 1 (0.8%) Angor OACR HTA

RÉSULTATS Ranibizumab 0.3mg et 0.6mg donne une amélioration rapide dès j7 de l’AV et OM et maintenue jusqu’à 12mois avec un von profil de sécurité Les réinjection de Ranibizumab permettent de préserver les gains en AV et EMC Le ttt par Ranibizumab 0.5mg démarré 6mois après le dg permet une amélioration de l’OM comparable au ttt précoce et aussi un gain en AV mais inférieur au tt précoce TTT efficace et sûr de l’OM secondaire à l’OVCR

Copernicus study 2009-2011 galileo study 2009-2011 Bayer HealthCare and Regeneron Pharmaceuticals

2études multicentriques, randomisée, contrôlée, double aveugle. Déterminer l’efficacité d’un VEGF trap-eye Aflibercept dans le ttt de l’OM secondaire à l’OVCR

COPERNICUS GALILEO OVCR avec OM Randomisation 3:2 ( 187 / 172 ) 2mg aflibercept 114 / 104 Sham 73 / 68 Injections mensuelles j0, M1, 2, 3, 4, 5 Reinkjection si AV < 20/40 ou EMC>250µ Possibilité de réinjection mensuelle 2mg aflibercept 2mg aflibercept sham

RÉSULTATS COPERNICUS GALILEO Résultats à 6mois % ayant eu un gain> 15lettres Gain moyen en AV 2mg Aflibercept 56.1% (p<0.0001) 17.3 (p<0.001) Groupe contrôle 12.3% -4 GALILEO Résultats à 6mois % ayant eu un gain>3lignes Gain moyen en AV 2mg Aflibercept 60.2% (p<0.0001) 18 (p<0.0001) Groupe contrôle 22.1% 3.3

TRAITEMENT DE L’ISCHÉMIE RÉTINIENNE

Central Vein Occlusion Study CVOS Une PPR prophylactique prévient elle l’apparition de complications néovasculaire dans les OVCR ischémiques? Une PPR précoce est elle plus efficace qu’une PPR tardive dans la prévention du risque de GNV?

OVCR ischémique = 10DP de non perfusion capillaire

Groupe N = 181 yeux : 90 PPR immédiate 91 surveillance rapprochée : ex SA + gonio+++ La PPR a été démarrée chaque fois où une RI ou NV dans l’AIC apparait dans 2quadrants horaires.

RÉSULTATS Fiabilité de l’AGF seule dans la ≠ ischémique ou non AV +++ facteur pronostic dans le développement NV Surface de non perfusion capillaire Nbre 714 Nbre d’yeux ayant développé une NV 117 (16%) <10DP 538 56 (10.4%) 10-30DP 69 178 15 (21.7%) 63 (35%) >30DP 57 27 (54%) Indéterminée 50 20 (40%) Nbre Nbre d’yeux ayant développé une NV AV > 20/40 209 11 (5.2%) AV entre 20/50et 20/200 304 45 (14.8%) AV <20/200 201 62 (30.8%)

RÉSULTATS 2facteurs prédictifs de NV : AV<1/10 et surface de non perfusion capillaire >30 DP

RÉSULTATS Un patient qui n’a pas développé des NV dans les 1er 8mois a très peu de chance d’en développer par la suite

RÉSULTATS 20% des yeux ayant eu une PPR préventive ont développé des NV Vs 35% du groupe contrôle DNS (p=0.17) la PPR ne prévient pas les complications néovasculaires au cours de l’OVCR La régression des NV a été constaté chez 56% des sujets traité du groupe contrôle Vs 22% des sujets ayant eu un traitement additionnel après la PPR préventive pas de groupe contrôle la PPR rapide dès le dg de NV permet de réduire le risque d’évolution vers le GNV (?)

Recommandations de la CVOS : Surveillance régulière et rapprochée pendant les premiers mois : IRIS et AIC +++ Pas d’indication à la PPR prophylactique PPR rapide dès le dg de NV Selon Hayreh : OM  perte de la vision centrale + PPR  perte de la vision périphérique = cécité totale

Rechercher et traiter des facteurs de risques systémiques OVCR Rechercher et traiter des facteurs de risques systémiques Évaluer le degré d’ischémie (AV, RPM, AGF) Rechercher les complications menaçants la f° visuelle (NV, GNV, OM) Surveillance AV, FO, OCT Non ischémique Ischémique AV > 5/10 Surveillance 1, 2, 3 mois puis tous les 2 mois pendant 1an : AV, FO, OCT, +/- AGF (conversion) AV < 5/10 Rechercher l’OM -IVT corticoides ou anti VEGF AV<5/10 Recherche OM -IVT corticoides ou anti VEGF Si ischémie maculaire aucun ttt Surveillance mensuelle ou bimensuelle *6mois puis /2mois pdt un an Si NV PPR