item 162 : Leucémies aiguës Diagnostiquer une leucémie aiguë Module 10 – DCEM2 Janvier 2005

leucémies aiguës définition : proliférations malignes monoclonales de cellules hématopoiétiques immatures Hématopoïèse normale : Cellules souches Progéniteurs hématopoïétiques Cellules matures

* leucémies aiguës : physiopathogénie anomalies chromosomiques acquises très fréquentes, souvent récurrentes translocation délétion * trisomie / monosomie hyper / hypodiploidie mutation ( non détectable sur le caryotype)

* leucémies aiguës : physiopathogénie Conséquences moléculaires des remaniements chromosomiques : modification de gènes cibles gène de fusion normal : 2 allèles surexpression d'un gène * remaniements mutation : activatrice ou inactivatrice amplification haplo-insuffisance ou inactivation 2ème allèle ► activation d’oncogènes ► inactivation de gènes suppresseurs de tumeur

leucémies aiguës 2 grandes catégories: LAL pro-B LAL pré-B LAL B (Burkitt) 2 grandes catégories: ► leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) environ 80% des leucémies aiguës de l’enfant LAL T ► leucémies aiguës myéloïdes (LAM) environ 70 à 80% des leucémies aiguës de l’adulte distinction morphologique (cytologie sang et moelle) + phénotype (cytométrie en flux) + cytogénétique (caryotype, FISH) + biologie moléculaire ponction sternale

leucémies aiguës myéloïdes (LAM) : épidémiologie ♦ incidence ≈ 2,5/100.000 habitants augmente avec l’âge : - 20/100.000 au-delà de 80 ans - âge médian des patients au diagnostic : 64 ans augmentation du ration H/F avec l’âge : 2/1 au-delà de 65 ans ♦ LAM de novo LAM secondaire - syndromes myélodysplasiques - syndromes myéloprolifératifs LAM induites - toxiques : benzène, solvants, produits pétroliers - radiations ionisantes - antécédents de chimiothérapie ou de radiothérapie

leucémies aiguës myéloïdes (LAM) induites Type « alkylants » alkylants, cisplatine dose cumulative, âge avancé délai de 2 à 5 ans phase préleucémique (SMD induit) anomalies des chromosomes 7 et/ou 5 Type « inhibiteurs de la topo-isomérase II » anthracyclines, étoposide délai plus court (1 à 2 ans) pas de phase préleucémique translocations équilibrées : 11q23, 21q22, inv(16), t(15;17)

leucémies aiguës myéloïdes : classification FAB classification FAB = classification morphologique LAM0 myéloïde très peu différenciée LAM1 myéloïde peu différenciée (rares CA) LAM2 myéloïde avec différenciation (±CA) LAM3 promyélocytaire (fagots CA), variants LAM4 myélo-monocytaire (mono dystrophiques sanguins, myéloblastes médullaires) LAM5A B: monoblastes ± différenciées LAM6 érythroblastique (>30% Mb sans les Eb) LAM7 mégacaryocytaire French American British classification : Ann Intern Med 1985;103:620-9, Br J Haematol 19891;78:325-9

leucémies aiguës myéloïdes : classification OMS 2001 LAM avec translocations cytogénétiques récurrentes: LAM avec t(8;21), AML1/ETO LA promyélocytaire avec t(15;17) et variants, PML/RAR-alpha LAM avec éosinophile médullaires anormaux (inv(16) CBFb/MYH LAM avec myélodysplasie (SMD connu avant ou non) LAM secondaire à un traitement (alkylant ou VP16) LAM non « catégorisées »: myéloblastiques non, peu ou bien différenciées; myélo-monocytaire, monoblastique, erythroblastique, mégacaryoblastique, basophile, « panmyélose avec myélofibrose » LA biphénotypique

leucémies aiguës lymphoblastiques : aspect morphologique

leucémies aiguës lymphoblastiques : aspect immunologique immunologie plutôt que morphologie LAL « pro-B » CD10+, CD19+ LAL « pré-B » CD10+, CD19+, Ig intracyt. LAL « Burkitt » CD19+, SIg LAL T CD2+,CD5+, CD7+ L1 L2 L3

leucémies aiguës : marqueurs utiles pour l’étude immunophénotypique cellules immatures CD34, TdT, HLA-DR LAL B CD19, cCD79a, cCD22, CD10, cIgM, sIg LAL T CD3(c/s), CD7, CD2, CD5, CD1a, CD10, CD4, CD8, TCR cellules NK CD16, CD56 LAM MPO, CD33, CD13, CD117, CD65s, CD14, CD15, CD64, CD41, CD42, CD61 Gly A

leucémies aiguës myéloïdes avec anomalies de CBF ► LAM2 avec t(8;21) ► LAM4Eo avec inv(16)

leucémies aiguës myéloïdes avec anomalies de CBF LAM2 avec t(8;21) LAM4Eo avec inv(16)

leucémies aiguës myéloïdes avec anomalies de CBF : LAM2 avec t(8;21) CBF (core binding factor) = gène de transcription indispensable à l’hématopoïèse hétérodimère composé de 2 sous-unités CBFa (AML1, chromosome 21q22) et CBFß (chromosome 16q22) (GM-CSF, IL3) LAM2 avec t(8;21)(q22;q22) AML1/ETO ETO fixe N-CoR et inhibe la transcription (HDAC) N-CoR = nuclear receptor co-repressor

leucémies aiguës myéloïdes avec anomalies de CBF : LAM4Eo avec inv(16) activité normale de CFB (GM-CSF, IL3) LAM4Eo : inversion péricentrique du chromosome 16 - inv(16)(p13q22) MYH11 : chaîne lourde myosine La protéine chimérique CBFß/MYH11 interrompt l’activité transcriptionnelle de CBFa/AML1

leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3)

leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3) - 8% des leucémies aiguës myéloïdes - translocation récurrente t(15;17) - bon pronostic depuis l’introduction de l’ATRA dans la stratégie thérapeutique ATRA = acide tout trans-rétinoïque Protocole APL93 (chimio + ATRA) (Fenaux P et al., Blood 1998)

leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3) translocation t(15;17)(q22;q21) impliquant le récepteur à l’acide rétinoïque RARa sur le chromosome 17 et PML (promyelocytic leukemia) sur le chromosome 15. translocation alterne rare t(11;17)(q23;q21) impliquant PLZF (promyelocytic leukemia zing finger) rétinoïdes : rôle dans différenciation myéloïde normale récepteur RARa = facteur de transcription / hétérodimères avec récepteurs RXR

leucémie promyélocytaire (LAM3) : effets de l’ATRA concentrations physiologiques concentrations pharmacologiques

leucémie promyélocytaire avec t(11;17) : inefficacité de l’ATRA PLZF-RARa : 2 sites de fixation pour complexe co-répresseur N-Cor

différenciation des cellules leucémiques en présence d’ATRA

leucémies aiguës myéloïdes: circonstances diagnostiques (1) Syndrome d’insuffisance médullaire Cytopénies (le plus souvent associées) Anémie normocytaire normochrome arégénérative Signes fonctionnels Thrombopénie Signes hémorragiques Neutropénie Infections Hyperleucocytose Présence de blastes au frottis sanguin Hémogramme systématique Sujets âgés

leucémies aiguës myéloïdes : circonstances diagnostiques (2) Syndrome tumoral extra-médullaire Peau (hématodermie), Muqueuses (gencives) LAM4/5 Neuro-méningée (SNC, Méningite blastique) LAM4/5, LAM hyperleucocytaires PL systématique Prophylaxie des rechutes neuro-méningées Rate LAM7 (myélofibrose associée) Chlorome = sarcome granulocytaire LAM2 avec t(8;21) Complication initiale

leucémie aiguë myéloïde (LAM5) : hypertrophie gingivale

leucémie aiguë myéloïde (LAM5) : hématodermie

leucémies aiguës myéloïdes : complications initiales Fièvre, infection bactérienne Leucostase (LAM4/5) Pulmonaire Neurologique Troubles métaboliques (LAM4/5, LAM hyperleucocytaires) Syndrome de lyse : hyperkaliémie, hyperuricémie, hyperphosphatémie/hypocaliémie, LDH augmentées Insuffisance rénale : précipitation d’urates, de phosphates de calcium, de lysosyme Troubles de l’hémostase CIVD (LAM3/4/5) et/ou fibrinogènolyse (LAM3) Thromboses veineuses

leucémies aiguës : hypothèses diagnostiques initiales devant des cytopénies syndromes myélodysplasiques hypoplasie / aplasie médullaire cancer métastasé à la moelle osseuse maladie de Biermer hypersplénisme leucémie à tricholeucocytes devant une hyperleucocytose infections bactériennes syndromes myéloprolifératifs (LMC, PV, Myélofibrose) syndromes lymphoprolifératifs (LLC, lymphomes) NFS, Frottis sanguin, Myélogramme voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)

leucémies aiguës myéloïdes de l’adulte : pronostic Survie globale environ 35% à 3 ans Mortalité liée au traitement environ 10% plus élevée si allogreffe (20-25%) plus élevée chez les sujets âgés (25-30% après 65 ans) Incidence des rechutes environ 60% à 3 ans variable selon les sous-groupes pronostiques

leucémies aiguës myéloïdes de l’adulte : pronostic survie globale en fonction de l’âge pts <60 ans (398/279) pts ≥60 ans (300/267) N / O Baudard et al, Leukemia 1999; 13: 1481-1490

leucémie aiguë myéloïde : pas de progrès chez les sujets âgés - pas de progrès thérapeutiques depuis 25 ans chez les sujets âgés (≥ 55-60 ans) - augmentation de l’espérance de survie des adultes plus jeunes < 55 ans > 55 ans (leucémies aiguës promyélocytaires exclues)

leucémies aiguës myéloïdes de l’adulte : facteurs pronostiques AGE élevé moindre tolérance des traitements plus grande fréquence des LAM secondaires et/ou à cytogénétique défavorable CYTOGENETIQUE nombreuses classifications ANTECEDENTS LAM secondaires LAM induites

Bon pronostic (survie à 5 ans = 66%) leucémies aiguës myéloïdes de l’adulte : cytogénétique +++ Classification britannique (étude AML10 du MRC) Bon pronostic (survie à 5 ans = 66%) t(8;21) inv(16) : LAM4 éosino t(15;17) : LAM3 Mauvais pronostic (survie à 5 ans = 14%) anomalies 3q -7 del 5q/-5 caryotype complexe Pronostic intermédiaire (survie à 5 ans = 41%) caryotype normal autres anomalies

leucémies aiguës myéloïdes de l’adulte : autres paramètres pronostiques Expression de la P-gp phénotype mdr (« multidrug resistance ») Hyperleucocytose et/ou mutations du récepteur FLT3 souvent associées au LAM4/5 et à une cytogénétique normale Persistance de blastes médullaires à J14/J21 répondeurs « lents » Nécessité de 2 cures de chimiothérapie pour obtenir une rémission complète

leucémies aiguës myéloïdes de l’adulte : options thérapeutiques traitement d’induction Anthracycline + Aracytine ± 3ème agent traitements de consolidation (« post-induction ») Soit Chimiothérapie intensive 2-3 cycles fortes doses d’aracytine Soit Autogreffe Soit Allogreffe pas de traitement d’entretien

leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3) Résultats du protocole APL93 (Chimiothérapie + ATRA) survie globale Fenaux et al., Blood 1998

leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3) Arsenic (ATO) : taux élevé de rémission chez les patients en rechute après ATRA

effet immunologique de la greffe de moelle balance GVH (graft versus host) / GVL (graft versus leukemia)

greffe de moelle avec conditionnement atténué (« microgreffe »)

leucémie aiguë de l’adulte : prise en charge (1) diagnostic - décision de chimiothérapie Diagnostic de LA: en général facile (morphologie sang/moelle, cytochimie, immunophénotype). Rarement difficile. Enfant: neuroblastome. Adulte : KBP petites cellules. Exceptionnels chloromes. Bilan rapide : cœur, rein, poumons, tares pouvant se décompenser au cours du traitement/de l ’aplasie : juger de l ’aptitude du patient à recevoir une chimiothérapie. Traitement: selon le type cytologique (au moins LAM, LAM3, LAL, problème des « biphénotypiques »), selon le bilan des tares (FEV, insuff. rénale ou hépatique), selon les risques prévisibles de complication durant l’aplasie. Mise en route urgente (hyperleucocytose = hydroxyurée, CIVD) ou différée (réhydratation, contrôle d’une infection)

leucémie aiguë de l’adulte : prise en charge (2) type de traitement - complications Après information, obtenir son consentement pour inclure le patient dans des protocoles de chimiothérapie (randomisation de l’induction/ consolidation/entretien) LAM : anthracycline + Ara-C, (LAM3: +ATRA), intensité dépend de l’âge et du risque vital (minimum: 3 + 7). LAL : corticoïdes + VCR (+ anthracycline, L-Aspa, CPM, ..), stratification selon facteurs pronostiques + prophylaxie méningée Prévenir/corriger le syndrome de lyse : hydratation alcaline (pose cathéter central sauf CIVD), surveiller hémostase, K, Ca/P, créatinine) Complications immédiates de la chimiothérapie : syndrome de lyse; insuffisance cardiaque, troubles du rythme (anthracyclines); syndrome extrapyramidal, fièvre et rash cutanée (avec l’Ara-C)

leucémie aiguë de l’adulte : prise en charge (3) complications du traitement neutropénie profonde et durable La neutropénie est profonde (0.1 x 109 GB), durant 14 à 28j: - fièvre infectieuse (non documentée dans 50% des cas, septicémie dans 30%, foyer dans 20%), nécessitant antibiothérapie à large spectre (blactamine + aminoside) immédiatement (après prélèvements); - risque létal si : choc endotoxinique (à gram (-), strepto, candida), -> surveillance++ pneumopathie extensive, cellulite extensive périnéale germes multi-résistants, Levures (candida, fusarium) aspergillose: si corticoide+aplasie prolongée. Nécessite un environnement protégé (air filtré et pression positive, flux laminaire) tare sous-jacente (BPCO, intervention récente, …) L’infection se corrige à la sortie d’aplasie, mais risque d’aggravation de foyers infectieux existants (afflux de polynucléaires): pneumopathie, abcès

localisations cutanées - septicémie à fusarium

leucémie aiguë de l’adulte : prise en charge (4) supportive care Anémie : maintenir à 80 g/l (culots phénotypés), seuil plus élevé si insuffisance cardiaque; Thrombopénie: maintenir taux de plaquettes à 20 (10?)x109/l avec des plaquettes d’aphérèses (CPA), sauf si immunisation HLA++ : plaquettes poolées devant signes hémorragiques. Toxicité digestive (abrasion muqueuse) : Mucite++ : arrêt alimentation, douleurs ++, infection strepto/candida Entérite/colite ± nécrosante (septicémie Gram (-)), clostridium… Hémorroïdes, fistules/fissures anales infectées => Nécessité d ’une alimentation parentérale précoce, de réhydratation (diarrhée). Une alimentation pauvre en germe (stérile en secteur stérile) est instauré avant l’aplasie (tests fréquents des aliments, éviter le poivre (aspergillose++)

leucémie aiguë lymphoblastique de l’adulte : caractéristiques LAL de la lignée B Second pic d’incidence à environ 40 ans correspondant aux LAL t(9;22) Biologie différente de celle des LAL de l’enfant fréquence des t(9;22) = chromosome Philadelphie rareté des t(12;21) autres caractéristiques …? LAL de la lignée T Adultes jeunes Biologie et pronostic proches des LAL de l’enfant

22 9 leucémie aiguë lymphoblastique Ph(+) de l’adulte types de fusion BCR-ABL très mauvaise réponse à la chimiothérapie meilleure option thérapeutique = allogreffe +++ efficacité du Glivec modérée, en cours d’évaluation 22 9 e1a2 p190 m-bcr b3a2 b2a2 p210 M-bcr e19a2 p230 m-bcr 5' BCR 3' ABL

leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant 4 cas pour 100 000 enfants < 15 ans et par an Sex ratio  1,2 80% de LAL ( lignée B: 85%, T: 15%) 20% de LAM 30-35% des cancers de l ’enfant Variations de l’incidence avec l'âge pic de 2 à 5 ans des LAL de la lignée B communes moins marqué dans les pays en voie de développement USA France adultes / enfants adultes / enfants LAL 1816 2076 # 250 350 LAM 7996 277 # 2000 70

leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant : pronostic Liés à la maladie - leucocytose ( ++ si > 50.000/mm3) - immunophénotype (B > T) - cytogénétique LAL B : hyperdiploïdie> t(1;19), t(12;21) > t(4;11)> t(9;22) - transcrits de fusion (équivalents moléculaires des translocations)

leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant cytogénétique et pronostic BON / TRES BON PRONOSTIC (30% des pts) - hyperdiploïdie > 50 chr. 85-90% - t(1;19) / E2A-PBX1 80-85% INDIFFERENT (20% des pts) - t(12;21)/ Tel-AML1 75-80% TRES MAUVAIS PRONOSTIC (< 10% des pts) - t(9;22) / BCR-ABL 20-30% - t(4;11) / MLL-AF4 / MLL-R 30-40% - Hypodiploïdie < 44 chr. 40%

< 1an Risque Haut 30-50% 85-90% 75-80% 55-75% leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant 4 grandes entités nourrissons LAL- B LAL-B T- ALL < 1an Risque Haut Standard Risque 1-10 ans > 10 ans GB < 50 ou GB > 50 ou cytogénétique défavorable 2-3% 55-60% 30% 12-15% 30-50% 85-90% 75-80% 55-75% % des cas survie à 5 ans

leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant : pronostic Liés à la maladie - leucocytose ( ++ si > 50.000/mm3) - immunophénotype (B > T) - cytogénétique LAL B : hyperdiploïdie> t(1;19), t(12;21) > t(4;11)> t(9;22) - transcrits de fusion (équivalents moléculaires des translocations) Liés au patient - compliance ++++ . adolescents . bas niveau socio-économique - polymorphismes génétiques (susceptibilité aux infections, métabolisme des chimiothérapies…)