Experts scientifiques : Pr Philippe MOREAU Dr Anne-Marie STOPPA Dr Murielle ROUSSEL

Abréviations OS = SG : survie globale PFS = SSP : survie sans progression CR = RC : réponse complète sCR = RCs : réponse complète stricte VGPR = TBRP : très bonne réponse partielle PR = RP : réponse partielle MR = RM : réponse minime SD = MS : maladie stable PD : progression de la maladie NA : non évaluée ORR : taux de réponse globale CBR : bénéfice clinique

Chapitre I Traitement intensif 3

Traitement intensif - Induction avant autogreffe 1 Comparaison prospective et randomisée de bortézomib-dexaméthasone (VD) versus bortézomib-thalidomide-dexaméthasone (VTD) avant autogreffe chez des patients de novo âgés de moins de 65 ans (1) IFM 2007-02 Réponses après 4 cycles, intention de traitement Myélome au diagnostic, moins de 66 ans Stratification sur b2mic et del13 (FISH) VD VTD p > RP > VGPR RC + RCn RC 81 % 35 % 22 % 12 % 90 % 51 % 32 % 13 % 0,079 0,037 0,104 0,74 R VD (IFM 2005/01) 4 cycles de 21 jours VTD 4 cycles de 21 jours Bortézomib : 1,3 mg/m2 J1, 4, 8, 11 Dexaméthasone : 40 mg J1-4, 9-12 Cycles 1 et 2d 1-4, cycles 3 et 4 Bortézomib : 1 mg/m2 J1, 4, 8, 11 Thalidomide : 100 mg/j Dexaméthasone : idem Les doses pouvaient être augmentées à 1,3 mg/m2 et 200 mg/j si réponse < RP après 2 cycles + HBPM ASCO 2010 - D’après Moreau P et al., abstr. 8014 actualisé

Traitement intensif - Induction avant autogreffe 2 Comparaison prospective et randomisée de bortézomib-dexaméthasone (VD) versus bortézomib-thalidomide-dexaméthasone (VTD) avant autogreffe chez des patients de novo âgés de moins de 65 ans (2) Réponse après autogreffe, intention de traitement Neuropathie périphérique (%) VD VTD p Tous grades Grade > 2 Grade > 3 Effets indésirables graves entraînant l’arrêt de traitement 63 28 6 4 55 15 3 0,24 0,03 0,34 0,12 VD (n = 99) VTD (n = 100) p > RP > VGPR RC + RCn RC 84 % 59 % 54 % 33 % 90 % 73 % 61 % 30 % 0,23 0,037 0,35 0,65 ASCO 2010 - D’après Moreau P et al., abstr. 8014 actualisé

Traitement intensif - Induction avant autogreffe 3 Comparaison prospective et randomisée de bortézomib-dexaméthasone (VD) versus bortézomib-thalidomide-dexaméthasone (VTD) avant autogreffe chez des patients de novo âgés de moins de 65 ans (3) Conclusion VTD plus efficace que VD : taux de RC/VGPR supérieur après induction et après autogreffe Des doses de bortézomib et de thalidomide abaissées ne font pas perdre d’efficacité Difficultés de collecte dans le bras VTD : nécessité d’une mobilisation par cyclophosphamide Faible toxicité du bras VTD L’incidence de neuropathies dans le bras VTD est très abaissée VTD à doses abaissées : nouvelle association avec excellent ratio toxicité/efficacité Cette étude randomisée montre qu’une dose plus faible de bortézomib, 1 mg/m2 au lieu de 1,3 mg/m2, associée à une dose plus faible de thalidomide, 100 mg/j au lieu de 200 mg/j, permet comparativement à l’association bortézomib-dexaméthasone classique d’augmenter le taux de réponse avant et après autogreffe, tout en réduisant la toxicité. ASCO 2010 - D’après Moreau P et al., abstr. 8014 actualisé

Traitement intensif - Induction avant autogreffe 4 Étude prospective et randomisée de bortézomib-thalidomide-dexaméthasone (VTD) versus bortézomib-thalidomide-dexaméthasone-cyclophosphamide (VTDC) avant autogreffe chez des patients de novo âgés de moins de 70 ans (1) Effets indésirables (%) VTD 4 cycles de 21 jours R VTDC Bortézomib : 1,3 mg/m2 J1, 4, 8, 11 Thalidomide : 100 mg/j Dexaméthasone : 40 mg J1-4, 9-12 Bortézomib : 1,3 mg/m2 J1, 4, 8, 11 Dexaméthasone : idem Cyclophosphamide : 400 mg/m2 J1, 8 VTD VTDC Tous grades Grade > 3 EIG avec arrêt de traitement Neuropathie périphérique Thrombose veineuse profonde (TVP) 98 47 6 35 10 2 96 57 29 8 Étude multicentrique non comparative, Date de point avril 2009, 98 patients randomisés. Caractéristiques équilibrées dans chaque bras. Les toxicités sont globalement identiques et attendues. EHA 2010 - D’après Ludwig H et al., abstr. 0371 actualisé

Traitement intensif - Induction avant autogreffe 5 Étude prospective et randomisée de bortézomib-thalidomide-dexaméthasone (VTD) versus bortézomib-thalidomide-dexaméthasone-cyclophosphamide (VTDC) avant autogreffe chez des patients de novo âgés de moins de 70 ans (2) Réponses après autogreffe Réponses après 4 cycles, intention de traitement VTD (n = 49) VTDC (n = 48) > RP > VGPR RC + RCn 100 % 69 % 51 % 44 % VTD (n = 38) VTDC (n = 27) > RP > VGPR RC + RCn 100 % 87 % 76% 85 % 68 % Le taux de réponse postinduction est surprenant (70 % de VGPR), peut-être seulement dû au nombre de patients dans chaque bras. Les réponses post-greffe sont données sur une partie des patients puisqu’à la date de point, normalement 48 patients dans le bras VTD et 35 patients dans le bras VTDC ont reçu la greffe. Les résultats sont prometteurs. Le suivi médian est trop court pour commenter la survie sans progression. Trois progressions et 4 décès sont à rapporter. Une étude de MRD est également jointe à cet essai. Des taux de réponses avant et après greffe très prometteurs EHA 2010 - D’après Ludwig H et al., abstr. 0371 actualisé

Traitement intensif 6 Lénalidomide + bortézomib + dexaméthasone pour myélome au diagnostic : analyse finale d’un essai de phase I/II Jusqu’à 8 cycles de traitement 1 2 4 5 8 9 11 12 14 21 BTZ BTZ BTZ BTZ Dex Dex Dex Dex Dex Dex Dex Dex Lénalidomide Dose maximum tolérée : lénalidomide 25 mg, bortézomib 1,3 mg, dexaméthasone 20 mg dans phase II (35 patients) Cet essai a déjà été publié cette année (Blood 2010). Le taux de réponse avec cette association triple incluant bortézomib et lénalidomide est élevé, avec notamment 100 % de réponses partielles et peu de toxicités. La survie sans progression (SSP) n’est pas interprétable car la moitié des patients ont été greffés après lénalidomide + bortézomib + dexaméthasone, et l’autre moitié n’a pas été greffée (choix de greffe ou non laissé aux patients). Néanmoins, il ne semble pas y avoir de différence entre les patients traités par lénalidomide + bortézomib + dexaméthasone puis autogreffe et ceux traités par lénalidomide + bortézomib + dexaméthasone seul. Taux de réponse globale (66 patients) : 100 % RC : 29 % RC + VGPR : 67 % SSP à 2 ans : 68 % Survie estimée à 2 ans : 95 % Les patients en réponse pouvaient soit recevoir une greffe (42 %), soit entrer dans une phase de maintenance ASCO 2010 - D’après Anderson KC et al., abstr. 8016 actualisé

Induction : cycles de 21 jours Maintenance : cycles de 35 jours Traitement intensif 7 Étude de phase III UPFRONT chez les patients non éligibles à l’intensification : comparaison de 3 schémas incluant du bortézomib (1) 2e analyse intermédiaire après 8 cycles de traitement 300 patients inclus, 100 par bras, 257 analysables pour la réponse au critère principal = SSP Induction : cycles de 21 jours Cycles 1-4 Cycles 5-8 VD Bortézomib : 1,3 mg/m2 ; J1, J4, J8, J11 Dexaméthasone : 20 mg/m2 ; J1, J2, J4, J5, J8, J9, J11, J12 Bortézomib : 1,3 mg/m2 ; J1, J4, J8, J11 Dexaméthasone : 20 mg/m2 ; J1, J2, J4, J5 VTD Bortézomib : 1,3 mg/m2 ; J1, J4, J8, J11 Thalidomide : 100 mg ; J1-J21 VMP Melphalan : 9 mg/m2 ; J1, J2, J3, J4 Prednisone : 60 mg/m2 ; J1, J2, J3, J4 Maintenance : cycles de 35 jours Cycles 9-13 Première analyse intermédiaire présentée à l’ASH 2009 après 4 cycles sans différence d’efficacité entre les trois bras. Demande du monitoring committee de poursuivre l’étude. Bortézomib : 1,6 mg/m2 J1, J8, J15, J22 Repos : J23-35 RANDOMISATION 1:1:1 EHA 2010 – D’après Niesvizky R et al., abstr. 0358

Traitement intensif 8 Étude de phase III UPFRONT chez les patients âgés : comparaison de 3 schémas incluant du bortézomib (2) Résultats d’efficacité et de toxicité après 8 cycles VD (n = 87) VTD (n = 81) VMP (n = 89) ORR (%) 69 79 72 RC/RCn (%) 24 36 30 ≥ VGPR (%) 44 39 Nombre de cycles reçus (médiane) 8 6 7 VD (n = 99) VTD (n = 93) VMP (n = 99) Taux d’arrêt de traitement (%) 44 66 58 Neuropathie périphérique (tous grades) [%] 41 59 43 Neuropathie périphérique grade 3-4 (%) 14 25 19 TVP/embolie pulmonaire (EP) [%] 8 5 3 Seuls les patients du bras VTD ont reçu une prophylaxie antithrombotique ce qui explique les taux de TVP du VD. Plus de neuropathie dans le bras VTD avec le bortézomib à 1,3 mg/m2 (et non 1 comme dans l’essai 2007-02). Efficacité identique. Pas de comparaison donnée. On attend la suite… EHA 2010 – D’après Niesvizky R et al., abstr. 0358

Traitement intensif - Autogreffe versus nouveaux agents 9 Comparaison prospective et randomisée de MPR versus melphalan 200 mg/m2 et autogreffe chez des patients porteurs d’un myélome de novo, après 4 cycles de Rd Étude de phase III première analyse intermédiaire Consolidation Induction n = 202 MPR (6 cycles de 28 jours) Melphalan 0,18 mg/kg, J1-4 Prednisone 2 mg/kg, J1-4 Lénalidomide 10 mg, J1-21 n = 402 Rd (4 cycles de 28 jours) Lénalidomide 25 mg, J1-21 Dexaméthasone basses doses 40 mg, J1, 8, 15, 22 R n = 200 Melphalan 200 Double autogreffe melphalan 200 mg/m2 Rd induction : ≥ RP 86 %, ≥ VGPR 37 %, RC 6 % Il s’agit de la première étude randomisée comparant chez des patients jeunes une autogreffe en première ligne et un traitement incluant un nouvel agent thérapeutique plus MP sans autogreffe. Le follow-up est trop court pour émettre une conclusion et seule la moitié des patients a été analysée. Le bras conventionnel sans autogreffe n’est peut-être pas optimal. De nombreuses réserves sont à déplorer pour un protocole présenté trop prématurément. Événements indésirables grade 3/4 MPR (n = 117) Melphalan 200 (n = 122) p RC 13 % 16 % 0,82 ≥ VGPR 55 % 53 % 0,63 SSP à 14 m 86 % 0,49 SG à 14 m 96 % 98 % 0,13 MPR Melphalan 200 Neutropénies (%) 34 97 Thrombocytopénies (%) 16 Infections (%) 3 21 Complications gastro-intestinales (%) 1 17 ASCO 2010 - D’après Palumbo AP et al., abstr. 8015 actualisé

Évaluation 90 jours post- autogreffe Traitement intensif 10 CALGB 100104 : essai de phase III de maintenance par lénalidomide versus placebo après autogreffe (1) Évaluation 90 jours post- autogreffe Inclusion Stade 1-3, < 70 ans Au moins 2 cycles d’induction Maladie stable au minimum  1 an après début du traitement 2 x 106 CD34 cellules/kg Mel 200 + Autogreffe Placebo RC RP SD R Lénalidomide* 10 mg/j avec ↑↓ (5-15 mg) Cet essai important a été arrêté prématurément, en raison d’un avantage significatif du bras maintenance par lénalidomide sur l’objectif principal : le temps jusqu’à progression (TTP). La maintenance par lénalidomide est tout à fait tolérable (13 % d’arrêt du lénalidomide pendant la maintenance pour effet indésirable, ce qui est faible). Il n’y pas de différence en termes de survie, mais le suivi médian est court (1 an). À l’arrêt précoce de l’essai, les patients du bras placebo ont pu recevoir du lénalidomide. Stratification selon B2M et utilisation d’imids en induction au diagnostic. ASCO 2010 - D’après McCarthy PL et al., abstr. 8017 actualisé

Temps jusqu’à progression (TTP) Traitement intensif 11 CALGB 100104 : essai de phase III de maintenance par lénalidomide versus placebo après autogreffe (2) Temps jusqu’à progression (TTP) 1,0 Lénalidomide (n = 210) Médiane TTP : non atteinte Placebo (n = 218) 0,8 0,6 Probabilité 0,4 Médiane TTP : 25,5 mois 0,2 p < 0,0001 0,0 200 400 600 800 1 000 1 200 1 400 Suivi médian : 12 mois Délai depuis autogreffe (jours) ASCO 2010 - D’après McCarthy PL et al., abstr. 8017 actualisé

Traitement intensif 12 IFM 2005-02 : essai de phase III de maintenance par lénalidomide versus placebo après autogreffe (1) Phase III randomisée, étude contrôlée versus placebo n = 614 patients (307 sous placebo et 307 sous lénalidomide), 78 centres, inclusion entre juillet 2006 et août 2008 Objectif principal : SSP Objectifs secondaires : taux de RC, TTP, survie globale, toxicité, etc. Patients < 65 ans, maladie non progressive,  6 mois après autogreffe en 1re ligne Randomisation : stratifiée selon β2-M, del13, VGPR Consolidation : lénalidomide seul 25 mg/j p.o. J1-21 (cycle de 28 jours) pendant 2 mois Bras B = lénalidomide (n = 307) 10-15 mg/j jusqu’à progression Bras A = placebo (n = 307) Jusqu’à progression ASCO 2010 - D’après Attal M et al., abstr. 8018 actualisé

Survie sans progression Traitement intensif 13 IFM 2005-02 : essai de phase III de maintenance par lénalidomide versus placebo après autogreffe (2) Survie sans progression 614 patients randomisés (307 placebo, 307 lénalidomide), 78 centres, entre juillet 2006 et août 2008 Avec un délai à partir du diagnostic de 10 mois Stratification à la randomisation sur le taux de β2-M, del13 par FISH, et réponse après l’autogreffe 1,0 0,75 Lénalidomide 0,50 Placebo Médiane : 24 mois versus non atteinte 0,25 0,0 p < 10–7 6 12 18 24 30 36 Mois Réalisé à partir d’un grand nombre de patients, cet essai est d’une importance majeure, avec un suivi médian important. Le bénéfice de la maintenance par lénalidomide en termes de survie sans progression (SSP), objectif primaire de ce travail, est impressionnant, même s’il n’y a pas de bénéfice identifié pour le moment sur la survie. Ce bénéfice s’observe pour tous les sous-groupes de patients : β2-M haute ou basse, del13 positive ou non, quelle que soit la réponse post-greffe. Bénéfice de la maintenance observé quel que soit le sous-groupe de patients défini par la stratification : β2-M haute ou basse, réponse après greffe au moins VGPR ou plus, del13 positive ou non Très bonne tolérance du traitement, très peu d’arrêts dans le bras lénalidomide par toxicité, et très peu de cas de thrombose dans le bras lénalidomide 3 ans après randomisation, la survie dans le bras lénalidomide maintenance est de 88 % ASCO 2010 - D’après Attal M et al., abstr. 8018 actualisé

Traitement intensif 14 IFM 2005-02 : essai de phase III de maintenance par lénalidomide versus placebo après autogreffe (3) Toxicité (grade 4) Placebo Lénalidomide Anémie 0 % 3 % (2 %) Thrombopénie 3 % 8 % (3 %) Neutropénie 6 % (1 %) 31 % (7 %) Neutropénie fébrile 0,1 % Infections 4 % 8 % Thrombose veineuse profonde 0,3 % 0,6 % Désordre cutané 1 % Fatigue 2 % Neuropathie périphérique 0,4 % Néoplasie 0,9 % Réalisé à partir d’un grand nombre de patients, cet essai est d’une importance majeure, avec un suivi médian important. Le bénéfice de la maintenance par lénalidomide en termes de survie sans progression (SSP), objectif primaire de ce travail, est impressionnant, même s’il n’y a pas de bénéfice identifié pour le moment sur la survie. Ce bénéfice s’observe pour tous les sous-groupes de patients : β2-M haute ou basse, del13 positive ou non, quelle que soit la réponse post-greffe. Arrêt de l’étude pour toxicité : placebo = 4 % versus lénalidomide = 6 % (NS) ASCO 2010 - D’après Attal M et al., abstr. 8018 actualisé

Pourcentage de patients Traitement intensif 15 Essai anglais MRC IX : étude randomisée acide zolédronique versus clodronate dans le myélome de novo - impact sur la survie Essai incluant des patients jeunes (n = 1 111) et des patients âgés (n = 849), 1 960 patients au total Randomisation zolédronate 4 mg q21-28 jours versus clodronate 1 600 mg/j Suivi médian : 3,7 ans Bénéfice de survie significatif dans le bras zolédronate (p = 0,04) Diminution du risque osseux de 24 % en faveur de zolédronate versus clodronate Le bénéfice de survie lié au zolédronate est indépendant des autres facteurs La toxicité est faible Survie globale 100 80 60 Zolédronate Pourcentage de patients 40 Clodronate La survie est améliorée dans le bras acide zolédronique, mais en poolant malades jeunes et malades âgés, pour un bénéfice qui semble modeste. Il sera important de savoir si le bénéfice est observé autant chez les patients jeunes que chez les patients les plus âgés. De même, on ne sait pas si les patients en RC ont besoin d’un traitement prolongé par biphosphonates. Le groupe allemand dirigé par O. Sezer (poster 0361) a rapporté à l’EHA les résultats de l’étude acide zolédronique versus contrôle chez des patients atteints de myélome indolent ou de stade I. Après avoir inclus 140 patients sur les 220 prévus, l’étude a été arrêtée. L’acide zolédronique tendrait à réduire l’incidence des événements osseux (0 % versus 6 %) et la progression en myélome de stade II ou III (27 % versus 38%). 20 *p = 0,04 Δ 5,5 mois 1 2 3 4 5 6 7 Années Patients à risque Zolédronate 981 806 675 418 222 79 3 Clodronate 979 776 642 399 208 69 0 ASCO 2010 - D’après Morgan G et al., abstr. 8021 actualisé

Survie sans événements Traitement intensif 16 Leucémie à plasmocytes : présentation clinique, biologique et devenir au cours des TT1, TT2 et TT3 n = 21, TT1 : 2, TT2 : 10, TT3 : 9 Présentation plus fréquente ISS 3, LDH élevées, anomalies cytogénétiques, moléculaires péjoratives (mais lésions TEP identiques) Survie globale : 1,8 an ; survie sans événement : 1,8 an ; durée de réponse : 1 an Pas d’amélioration évidente au cours des développements thérapeutiques, malgré l’introduction de nouveaux agents 100 Survie globale 100 Survie sans événements 80 80 TT3-noPCL : 120/566 TT3-noPCL : 154/566 60 60 Pourcentage de patients Protocole LAP IFM PAD/CYVD autogreffe ± allogreffe et entretien par lénalidomide. Pourcentage de patients TT2-noPCL : 200/658 40 40 TT2-noPCL : 415/658 TT3-PCL : 7/9 TT3-PCL : 7/9 TT1-noPCL : 163/229 20 20 TT2-PCL : 9/10 TT1-noPCL : 205/229 TT2-PCL : 10/10 TT1-PCL : 2/2 p < 0,0001 TT1-PCL : 2/2 p < 0,0001 5 10 15 20 Années 5 10 15 20 Insoluble ! ASCO 2010 - D’après Nair BP et al., abstr. 8116 actualisé

Traitement intensif 17 Survie après thérapie totale 3 comparée à TT2 : rôle du risque génétique (GEP 70 haut risque) associé à amplification 1q21 Réponse à l’induction par PAD des myélomes en 1re ligne associée à l’amplification de 1q21 L’amplification de 1q21 est classiquement un facteur pronostique péjoratif pour la survie et la survie sans rechute des patients traités dans les programmes de chimiothérapie intensive L’analyse du devenir des patients à haut risque (GEP defined) après TT3 incluant le bortézomib montre une amélioration de la survie par comparaison avec TT2 sans bortézomib L’induction par 4 cycles de PAD (bortézomib, doxorubicine, dexaméthasone) avant melphalan/autogreffe confère un taux de réponse globale identique chez les patients présentant (100 %) – ou non (92 %) – une amplification de 1q21 Pourcentage de réponse selon le statut 1q21 Total (n = 71)* 1q21 NOT amplified (n = 48) 1q21 amplified (n = 15) 20 40 60 80 100 Ces deux présentations suggèrent que l’utilisation du bortézomib en induction et consolidation autour de la chimiothérapie intensive attenue au moins partiellement le caractère péjoratif associé à l’amplification de 1q21. On connaissait déjà l’impact bénéfique du bortézomib dans les T(4;14) [Avet-Loiseau et al. 2010] chez les patients recevant une autogreffe. Pourcentage de réponse SD RP VGPR CR sCR ASCO 2010 - D’après Shaughnessy JD et al., abstr. 8027 et Joshua DE et al., abstr. 8028, actualisés

Chapitre II Sujets âgés 21

Au moins 8 jusqu’au plateau Sujets âgés 18 Méta-analyse melphalan-prednisone (MP) / melphalan-prednisone-thalidomide (1) 1 682 patients : 814 MP-thalidomide, 868 MP sans thalidomide Hétérogénéité : âge médian, ISS III, PS, dose thalidomide (ratio 1,9), dose melphalan oral, nombre de cycles souvent variables GIMEMA IFM I IFM II NMSG HOVON TMSG Melphalan 4 mg/m2 J1-7 0,25 mg/kg J1-4 0,20 mg/kg J1-5 9 mg/m2 Prednisone 40 mg/m2 2 mg/kg 100 mg 1 mg/kg 60 mg/m2 Nombre de cycles 6 12 Jusqu’au plateau Au moins 8 jusqu’au plateau 8 (12 mois) Intervalle 4 sem. 6 sem. Thalidomide Max. toléré 400 mg 400 mg 200 mg Durée thalidomide Jusqu’à 2e rechute 12 cycles Jusqu’au plateau, Au moins 8 cycles 12 mois Maintenance 100 mg jusqu’à 2e rechute Pas plus de 12 cycles 200 mg jusqu’à 2e rechute 50 mg jusqu’à 2e rechute Poster à l’ASCO (présenté par A. Palumbo), session orale à l’EHA (présentée par A. Waage). EHA 2010 - D’après Waage A et al., abstr. 8130 actualisé

Survie sans progression Sujets âgés 19 Méta-analyse melphalan-prednisone (MP) / melphalan-prednisone-thalidomide (2) Survie globale Survie sans progression Étude HR (IC95) Étude HR (IC95) FR < 75 0,61 (0,45-0,81) FR < 75 0,50 (0,39-0,65) FR ≥ 75 0,68 (0,48-0,96) Turquie 0,59 (0,35-0,99) HOVON 0,75 (0,57-1,00) FR ≥ 75 0,61 (0,46-0,82) Turquie 0,87 (0,46-1,67) Italie 0,62 (0,48-0,80) Italie 1,04 (0,75-1,44) HOVON 0,79 (0,62-1,00) NMSG 1,12 (0,85-1,47) NMSG 0,89 (0,70-1,13) Malgré de grandes différences dans les résultats selon les groupes, le bénéfice MP-Thal est établi ; la survie sans progression est à comparer à l’étude VISTA procurant un impact favorable similaire à l’association MP + bortézomib (SSP : 21 mois versus 18 mois). Total (I-squared = 60,6 %, p = 0,026 0,82 (0,66-1,02) Total (I-squared = 61,7 %, p = 0,023 0,67 (0,55-0,80) 0,5 0,75 1 1,25 1,5 0,5 0,75 1 1,25 1,5 Augmentation significative de la survie sans progression (20 mois versus 15 mois) Augmentation de la survie globale à la limite de la significativité (39 mois versus 32 mois) ASCO 2010 - D’après Waage A et al., abstr. 8130 actualisé

Sujets âgés 20 Comparaison prospective et randomisée de VMPT suivi d’une maintenance par VT versus VMP en 1re ligne (1) MP n’est plus le traitement de référence des sujets âgés MPT > MP (Palumbo, Blood 2008 ; Facon, Lancet 2007 ; Hulin, J Clin Oncol 2009) MPV > MP (San Miguel, N Engl J Med 2008) lénalidomide/faible dose dexaméthasone > lénalidomide/forte dose dexaméthasone (Rajkumar, Lancet Oncology 2010) Maintenance par faible dose de lénalidomide améliore la SSP chez les patients âgés (Palumbo, ASH 2009) VMPT-VT versus VMP : objectifs principaux (ASCO, abstr. 8013) prouver l’intérêt de l’addition d’un 4e agent à l’induction prouver l’intérêt d’un traitement de maintenance Objectif secondaire confirmer l’efficacité et la tolérance d’un schéma de bortézomib hebdomadaire (amendement au protocole en mars 2007) [EHA, abstr. 0369] À partir de mars 2007, le schéma d’administration du bortézomib a été modifié pour une injection par semaine dans les deux bras de l’essai. ASCO 2010 - D’après Boccadoro M et al., abstr. 8013 EHA 2010 - D’après Bringhen S et al., abstr. 0369, actualisés

Sujets âgés 21 Comparaison prospective et randomisée de VMPT suivi d’une maintenance par VT versus VMP en 1re ligne (2) VMP VMPT-VT p Nombre de patients 257 254 Âge moyen 71 BTZ bi-hebdomadaire 63 RC (%) 24 38 0,008 RC + VGPR (%) 50 59 0,03 SSP après 3 ans (%) 40 54 0,006 SG après 3 ans (%) 84 86 0,6 Schéma de traitement Melphalan 9 mg/m2 Prednisone 60 mg/m2 + thalidomide 50 mg Pré-amendement v v v v v v v v 1 4 Il s’agit ici de meilleurs taux de réponse et non post « induction ». A. Palumbo, qui a présenté cette étude à l’oral à l’ASCO et à l’EHA, précise que 90 % des réponses sont obtenues avant la maintenance. Même s’il présente des courbes qui ne cessent de croître. À la mise en route de l’essai, les 134 premiers patients ont reçu du bortézomib 2 fois par semaine, puis le protocole a été amendé et le bortézomib a été donné une fois par semaine. 8 11 22 25 29 32 Post-amendement v v v v 1 8 15 22 ASCO 2010 - D’après Boccadoro M et al., abstr. 8013 EHA 2010 - D’après Bringhen S et al., abstr. 0369, actualisés

Sujets âgés 22 Comparaison prospective et randomisée de VMPT suivi d’une maintenance par VT versus VMP en 1re ligne (3) Bortézomib administré de façon hebdomadaire pour la majorité des patients Median follow-up 26,5 months Temps jusqu’au prochain traitement Survie sans progression VMP : TTNT à 3 ans = 55 % VMPT  VT : TTNT à 3 ans = 69 % VMP : SSP à 3 ans = 40 % VMPT  VT : SSP à 3 ans = 54 % 1,00 1,00 0,75 VMPT  VT 0,75 VMPT  VT Patients 0,50 Patients 0,50 L’association VMPT suivi d’une maintenance par VT est supérieure à l’association VMP. Le taux de réponse complète est important après l’induction, et la survie sans progression est bonne grâce à la maintenance. Dans les 2 bras de l’essai, le bortézomib est donné de façon hebdomadaire. Le taux de neuropathie est considérablement réduit. La survie sans progression du bras VMPT-VT est très haute, avec un follow-up médian de 26,5 mois, faisant penser qu’avec un suivi plus long, la médiane de survie sans progression sera de l’ordre de 6 ans, ce qui serait le meilleur résultat jamais obtenu chez des patients âgés de plus de 65 ans. VMP 0,25 0,25 VMP p = 0,006 p = 0,006 0,00 0,00 10 20 30 40 50 Mois 60 10 20 30 40 50 60 Les résultats de VMPT-VT sont impressionnants ASCO 2010 - D’après Boccadoro M et al., abstr. 8013 actualisé

Sujets âgés 23 Essai MM015 : melphalan-prednisone-lénalidomide chez les sujets âgés de plus de 65 ans (1) n = 459, 82 centres en Europe, Australie et Israël Cycles (28 jours) 1-9 Cycles 10+ MPR-R M : 0,18 mg/kg, J1-4 P : 2 mg/kg, J1-4 R : 10 mg/j p.o., J1-21 Lénalidomide Traitement continu Progression de la maladie Lénalidomide (25 mg/j) ± dexaméthasone 10 mg/j J1-21 Primary Comparison MPR-R vs. MP MPR M : 0,18 mg/kg, J1-4 P : 2 mg/kg, J1-4 R : 10 mg/j p.o., J1-21 R Placebo Phase III multicentrique, randomisée, comparant MPR suivi de lénalidomide en maintenance versus MPR suivi de placebo en maintenance versus MP + placebo. 459 patients inclus. Prophylaxie TVP systématique par aspirine 100 mg/j. 25 % des patients dans chaque bras ont plus de 75 ans. 50 % des patients dans chaque bras ont un ISS 3. Il s’agit de la deuxième analyse intermédiaire, avec un suivi plus long, et des événements pour 70 % des malades. Secondary Comparison MPR-R vs. MPR Addition of MPR arm per EMEA advice MP M : 0,18 mg/kg, J1-4 P : 2 mg/kg, J1-4 PBO : J1-21 Placebo Phase de traitement en double aveugle Phase d’extension en ouvert/ phase de suivi M : melphalan ; P : prednisone ; R : lénalidomide ; PBO : placebo Stratification par l’âge (≤ 75 versus > 75 ans) et stade ISS (1,2 versus 3) EHA 2010 – D’après Palumbo A et al., abstr. 0566

Sujets âgés 24 Essai MM015 : melphalan-prednisone-lénalidomide chez les sujets âgés de plus de 65 ans (2) Deuxième analyse intermédiaire présentée avec 70 % des événements Suivi médian de 21 mois, au 1er décembre 2009, pas de levée d’aveugle MPR-R (n = 152) MPR (n = 153) MP (n = 154) p (MPR-R versus MP) ORR (EBMT) [%] 77 68 50 < 0,001 RC (%) 16 11 4 ≥ VGPR (%) 32 33 12 RP (%) 45 35 38 - SSP médiane (mois) Non atteinte 14,1 13 Vitesse d’apparition de la 1re réponse (mois) 2 3 Les réponses s’améliorent avec le temps pendant les 9 premiers cycles et sont très en faveur des bras MPR. EHA 2010 – D’après Palumbo A et al., abstr. 0566

Sujets âgés 25 Essai MM015 : melphalan-prednisone-lénalidomide chez les sujets âgés de plus de 65 ans (3) Survie sans progression MP versus MPR versus MPR-R 2e analyse intermédiaire SSP à 2 ans médiane MPR-R 55 % Non atteinte MPR 24 % 14,1 mois MP 16 % 13,0 mois 100 75 MPR-R Patients (%) HR : 0,423 p < 0,001 50 MPR 58 % de réduction du risque de SSP entre MP et MPR-R, objectif principal de l’essai, avec une médiane non atteinte dans le bras MPR-R, versus 13 mois dans le bras MP. On remarque que les courbes MP et MPR sans entretien ne sont pas différentes en prenant en compte la totalité des malades. 25 MP HR : 0,850 p = 0,307 5 10 15 20 25 30 35 40 Mois Patients à risque MPR-R 152 115 89 66 35 17 2 – MPR 153 120 90 36 7 MP 154 112 85 43 19 EHA 2010 – D’après Palumbo A et al., abstr. 0566

Sujets âgés 26 Essai MM015 : melphalan-prednisone-lénalidomide chez les sujets âgés de plus de 65 ans (4) Survie sans progression MP versus MPR versus MPR-R 2e analyse intermédiaire – Analyse des patients de 75 ans et moins SSP à 2 ans SSP médiane MPR-R 61 % Non atteinte MPR 27 % 14,7 mois MP 10 % 12,4 mois 5 10 15 20 25 30 35 40 50 75 100 Patients (%) Mois MPR-R HR : 0,315 p < 0,001 MPR Il existe un problème de toxicité du MPR, surtout chez les plus de 75 ans : 34 % d’arrêt de traitement MPR chez les plus de 75 ans contre 16 % dans le bras MP et diminution de la dose-intensité cumulée de melphalan et lénalidomide par rapport au placebo. MP HR : 0,675 p = 0,031 Patients à risque MPR-R 116 91 75 57 31 15 2 – MPR 97 77 16 7 MP 82 62 29 13 1 EHA 2010 – D’après Palumbo A et al., abstr. 0566

Intérêt de la maintenance Sujets âgés 27 Essai MM015 : melphalan-prednisone-lénalidomide chez les sujets âgés de plus de 65 ans (5) MPR Intérêt de la maintenance 100 MPR-R 75 HR : 0,314 p < 0,001 Patients (%) 50 Autre conclusion de l’essai : si l’on se place à la fin des 9 cycles de MPR, le lénalidomide au long cours en entretien permet une réduction du risque de récidive. 25 MPR Mois 5 10 15 20 25 30 Patients à risque MPR-R 88 66 40 18 5 1 – MPR 94 41 13 6 2 EHA 2010 – D’après Palumbo A et al., abstr. 0566

Sujets âgés 28 Essai MM015 : melphalan-prednisone-lénalidomide chez les sujets âgés de plus de 65 ans (6) Survie globale MP versus MPR versus MPR-R 2e analyse intermédiaire – pas de différence 5 10 15 20 25 30 35 40 50 75 100 Mois Patients (%) MPR-R MPR MP Suivi médian : 21 mois SG 1 an : 92-93 % SG 2 ans : 75-82 % Pas de différence de survie entre les 3 groupes. EHA 2010 – D’après Palumbo A et al., abstr. 0566

Sujets âgés 29 Essai MM015 : melphalan-prednisone-lénalidomide chez les sujets âgés de plus de 65 ans (7) Toxicités de grade ≥ 3 Induction MPR-R MP Neutropénie (%) (G-CSF administré) Fébrile 71 66 7 30 31 Thrombopénie (%) 38 14 Anémie (%) 24 17 Infection (%) 10 8 Fatigue (%) 5 3 Neuropathie (%) Arrêt du traitement dû à un effet indésirable (%) 20 Arrêt du traitement dû à un effet indésirable hématologique (%) 2 Problème important de neutropénie dans les bras MPR lié bien évidemment à l’association de deux molécules cytopéniantes. Maintenance : aucun effet indésirable de grade 3 rapporté chez plus de 5 % des patients EHA 2010 – D’après Palumbo A et al., abstr. 0566

Essai de phase III de l’ECOG : RD versus Rd (1) Sujets âgés 30 Essai de phase III de l’ECOG : RD versus Rd (1) 147 patients de plus de 70 ans sur 445 inclus dans l’étude Résultats finaux publiés en 2010 (Rajkumar V et al., Lancet Oncol) Sous-analyse de bénéfice et de toxicité chez les patients + âgés Toxicités grade 3/4 RD (n = 76) Rd (n = 71) Grade 3 ou plus (%) 77,6 59,2 Décès (%) 9,2 1,4 TVP/EP (%) 30,3 19,7 Infections (%) 9,9 Hyperglycémie (%) 5,4 1,0 Fatigue (%) 22,4 12,7 Faiblesse musculaire (%) 14,5 8,5 Anémie (%) 6,0 10,9 Thrombopénie (%) Neutropénie (%) 28,2 Meilleures réponses RD (n = 71) Rd (n = 65) RC (%) 4,2 3,1 ≥ VGPR (%) 42,3 47,7 ≥ RP (%) 74,7 73,9 Durée médiane ttt 4 mois 10 mois* Toutes les caractéristiques sont identiques dans les deux bras. Âge médian de la cohorte : 74 ans (70-87). ISS II/III pour 77 % des patients. B2M médiane : 4,5 mg/l (0,8-64,4). Créatinine > 15 mg/l chez 18 % des patients. RD plus efficace également chez les sujets de plus de 70 ans (réponses identiques avec une durée de traitement + courte), mais surtout plus toxique. RD : lénalidomide + forte dose de dexaméthasone Rd : lénalidomide + faible dose de dexaméthasone EHA 2010 - D’après Jacobus S et al., abstr. 0370 actualisé

Essai de phase III de l’ECOG : RD versus Rd (2) Sujets âgés 31 Essai de phase III de l’ECOG : RD versus Rd (2) Suivi médian : 36 mois Pas de différence significative de SSP mais SG meilleure dans le bras Rd Survie globale Survie sans progression 10 20 30 40 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Probabilité Mois p = 0,0275 Rd RD N°of subjects 70 71 Event 39 % (30) 25 % (18) Censored 61 % (46) 75 % (53) Median (IC95) NA (29,77 NA) NA (38,93 NA) p = 0,1050 75 67 59 % (44) 48 % (32) 41 % (31) 52 % (35) 16,93 (9,46 24,51) 22,34 (14,69 NA) Confirmation que Rd est meilleur pour la survie (moins toxique que RD), et bénéfice à la limite de la significativité pour la SSP. À 3 ans, 43 rechutes ou décès dont 30 décès dans le bras RD contre respectivement 32 et 16 dans le bras Rd. EHA 2010 - D’après Jacobus S et al., abstr. 0370 actualisé

Nouvelles molécules, nouvelles associations Chapitre III Nouvelles molécules, nouvelles associations

Nouvelles molécules, nouvelles associations 32 Étude de phase I carfilzomib + lénalidomide + dexaméthasone chez les patients atteints d’un myélome en rechute ou réfractaires (1) 44 patients (36 en phase I + 8 en phase d’extension à 27 mg/m2), âge médian : 62 ans, 79 % traités antérieurement par bortézomib et 67 % par lénalidomide Dose maximum tolérée (MTD) non atteinte ; effets indésirables modérés Taux de réponse élevé (67 % > réponse partielle [RP]) indépendant du risque cytogénétique Survie sans progression non atteinte à 12 mois Remarquable tolérance et efficacité pour un programme de phase I L’absence de neuropathie significative suggère que la neuropathie n’est pas un effet de classe des inhibiteurs du protéasome Cohortes Carfilzomib* mg/m2 Lénalidomide mg Dexaméthasone 1 (n = 6) 15 10 40 2 (n = 6) 3 (n = 8) 20 4 (n = 6) 5 (n = 6) 25 6 (n = 8) 20/27* Extension (n = 44) Jours d’administration Cycles 1-12 1, 2, 8, 9, 15, 16 1-21 1, 8, 15, 22 Cycles 13-18 1, 2, 15, 16 * Carfilzomib 20 mg/m2 i.v. pendant 10 mn aux J1 et J2 pendant le 1er cycle ; puis 27 mg/m2. ASCO 2010 - D’après Bensinger W et al., abstr. 8029 actualisé

Nouvelles molécules, nouvelles associations 33 Étude de phase I carfilzomib + lénalidomide + dexaméthasone chez les patients atteints d’un myélome en rechute ou réfractaires (2) Réponse au CRd 100 3 % 10 % 8 % PD SD 80 15 % 26 % 44 % PR VGPR 60 42 % CR/sCR Pourcentage de patients 33 % 19 % 40 Taux de réponse à comparer à phase I VRD OR 40 % (Richardson 2009). Phase III ASPIRE : lénalidomide/dexaméthasone ± carfilzomib 20 28 % 27 % 28 % 6 % 6 % 6 % Cohorte-5 (n = 32) Cohorte 6+ Extension (n = 48) Tous patients (n = 80) ASCO 2010 - D’après Bensinger W et al., abstr. 8029 actualisé

Nouvelles molécules, nouvelles associations 34 Étude de phase Ib panobinostat + lénalidomide + dexaméthasone chez les patients atteints d’un myélome en rechute ou réfractaires (1) Doses de panobinostat Panobinostat : prise orale 3 fois par semaine Cohorte 3 20 mg Cohorte 5 Cohorte 1 5 mg Cohorte 2 10 mg Cohorte 4 25 mg Lénalidomide Dexaméthasone Panobinostat : 5, 10, 20, 25 mg phase I Lénalidomide : 25 mg/j J1 à 21, cycles de 28 jours Dexaméthasone : 40 mg jours 1-4, 9-12, 17-20 pour les cycles C1-4 puis jours 1-4 pour les cycles C5+, cycles de 28 jours 46 patients toxicités limitantes : allongement QT asymptomatique, cytopénie, sepsis MTD : la dose de panobinostat 20 mg a été étendue pour évaluer la dose maximale tolérée Cohortes et niveaux de doses ASCO 2010 - D’après Mateos M et al., abstr. 8030 actualisé

Nouvelles molécules, nouvelles associations 35 Étude de phase Ib panobinostat + lénalidomide + dexaméthasone chez les patients atteints d’un myélome en rechute ou réfractaires (2) Taux de réponse > RP : 56 % > réponse minime : 62 % (pas de réponse chez les 4 sujets réfractaires au lénalidomide) Réponse par cohortes Réponse globale % 12 70 NA 60 10 PD 50 8 SD 40 MRa Nombre de patients 6 RP 30 4 VGPR 20 RC 2 10 RCs Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 3 Cohorte 4 Cohorte 5 Cohorte 1-5 (n = 46) a MR is defined according to updated IMWG criteria ASCO 2010 - D’après Mateos M et al., abstr. 8030 actualisé

Nouvelles molécules, nouvelles associations 36 Étude de phase I vorinostat + lénalidomide + dexaméthasone chez les patients atteints d’un myélome en rechute ou réfractaires Réponses Vorinostat J1 à 7, 15 à 21 : 300 à 400 mg Lénalidomide : 10 à 25 mg J1 à J21 Dexaméthasone : 40 mg hebdomadaire n = 30 65 % ttt antérieur par bortézomib 68 % ttt par thalidomide 45 % ttt par lénalidomide Réponses objectives 16/30 (5/13 chez sujets réfractaires) MTD non atteinte (médiane cycles administrés/en cours : 16) 50 RC/VGPR Patients (%) 40 30 20 10 n = 4* RP n = 12 MR n = 4 SD n = 6 PD Nouvelle combinaison thérapeutique orale efficace, y compris chez les patients réfractaires au thalidomide et/ou à la lénalidomide RC : réponse complète ; MR : minimal response ; PD : progressive disease ; RP : réponse partielle ; SD : stable disease ; VGPR : very good partial resopnse. * Incluant 2 CR + 2 VGPR ASCO 2010 - D’après Richardson PG et al., abstr. 8031 actualisé

Nouvelles molécules, nouvelles associations 37 Étude de phase II PX17004 carfilzomib chez les patients atteints d’un myélome en rechute ou réfractaires n = 155 ; 36 traités antérieurement par bortézomib ; 119 bortézomib naïfs (59 dans la cohorte 20 mg/m²- 60 dans la cohorte 27 mg/m² après C1) J1, 2, 8, 9, 15, 16 /28 jours i.v. Exclusion : clairance de la créatinine < 30 ml/mn Neuropathies émergentes/bortézomib naïfs : 25 % grade 1-2 et 2 % grade 3-4 Patients bortézomib-naïfs* Réponse Cohorte 1 20 mg/m2 (n = 53)* Cohorte 2 20/27 mg/m2 CR VGPR PR MR SD PD 2 % 13 % ORR 30 % 45 % CBR 13 % 58 % 30 % 9 % 0 % 17 % ORR 38 % 55 % CBR 8 % 62 % 26 % 11 % * Population avec une réponse évaluable Patients antérieurement exposés au bortézomib Réponse Cohorte 1 20 mg/m2 (n = 34)* CR VGPR PR MR SD PD 0 % 9 % ORR 12 % 21 % CBR 12 % 33 % 35 % 32 % * Population avec une réponse évaluable À comparer à l’étude APEX : bortézomib en monothérapie (RO 43 % et TTP 6,2 mois). Administration carfilzomib chez les patients avec insuffisance rénale (abstr. 8128, Badros et al.). 50 patients med 65 ans med 6 ans > diagnostic med ≥ 5 lignes 18/50 clairance < 30 ml/mn – 96 % > bortézomib (56 % dernier traitement), 86 % > thalidomide, 88 % > lénalidomide, 68 % > autogreffe. – Événements indésirables pas de différence selon clairance. – 33 SAE dont 5 associés au carfilzomib, 2 décès // progression. – Pas d’aggravation de neuropathie grade 1 + 2 = 10 %, grade 3 + 4 = 0 %. – Pharmacocinétique pas de différence d’élimination selon clairance. – Inhibition protéasome 75 à 96 % > 15-20 g/m². – Bénéfice clinique 30 % (PR 22 % MR 8 %). Pas de nécessité d’ajustement de posologie. 21 % de réponse chez les patients exposés antérieurement au bortézomib 55% chez les patients bortézomib-naïfs à la dose de 27 mg/m2 Traitement bien toléré, escalade de dose souhaitable à 27 mg/m² ASCO 2010 - D’après Vij R et al., abstr. 8000 actualisé

Nouvelles molécules, nouvelles associations 38 Devenir en cas de rechute résistante au bortézomib et aux -imids (thalidomide et/ou lénalidomide) n = 291, time 0 = évaluation à partir de la date de dernière rechute qui résiste au bortézomib et aux -imids Survie médiane : 9 mois Survie sans événement (médiane) : 5 mois Survie globale et survie sans progression Survie globale en fonction des stades ISS % % 100 100 Médiane Événements/mois Survie globale 173/291 9 (7,11) Survie sans progression 222/291 5 (4,6) Médiane Événements/mois a ISS I 15/31 12 (7, 21) b ISS II 50/83 8 (6, 14) c ISS III 47/61 4 (3, 7) p = 0,0003 80 80 60 60 IFM0902 pomalidomide dédiée aux doubles réfractaires. 40 40 20 20 12 24 36 48 60 12 24 36 48 Mois 60 Mois Nécessité de molécules alternatives, par exemple, pomalidomide ASCO 2010 - D’après Kumar S et al., abstr. 8125 actualisé

Nouvelles molécules, nouvelles associations 39 Activité pomalidomide + dexaméthasone dans le myélome double réfractaire lénalidomide + bortézomib n = 35 double réfractaire c’est-à-dire progressant sous traitement ou < 60 jours après arrêt 2 mg/j 28j/28, augmentation à 4 mg si pas de réponse > C2 dex 40 mg hebdomadaire Âge médian : 62 ans, temps médian diagnostic-inclusion : 63 mois, traitements antérieurs médian : 6 (3-9) 45 % HSMART haut risque Toxicité hématologique grade 3-4 Neutropénie 34 % NB réponse partielle + MR 47 % chez haut risque NB 9 augmentation à 4 mg 2/9 amélioration de la réponse TTP 8 mois durée de réponse non atteinte Survie 86 % à 6 mois Taux de réponse confirmé (≥ PR) 26 % VGPR RP MR SD PD NE 5 (14 %) 6 (17 %) 54 % 8 (23 %) 11 (31 %) 2 (6 %) 3 (9 %) Phase I RO : 28 % + MR : 52 % ; MTD : 4 mg 28j/28. Phase II RO : 63 % + MR : 82 % ; si réfractaire lénalidomide RO : 32 % + MR : 47 % (ASH 2009). IFM0902 Double réfractaire et jamais de RO. 4 mg/j 21 ou 28 jours inclusions terminées 70 patients. Taux de réponse et survie sans progression encourageant pour cette population très précaire Analyse selon ISS souhaitable Dose de départ à 4 mg à tester ASCO 2010 - D’après Lacy M et al., abstr. 8002 actualisé

Nouvelles molécules, nouvelles associations 40 Activité élotuzumab (anti-CS1) + bortézomib en rechute (1) MoAB anti-CS1 (protéine de surface d’expression réduite aux plasmocytes et cellules NK) ADCC Phase I (ASH 2009) tolérable, quelques stabilisations n = 28, 63 ans (41-78) médiane 3,5 ans > diagnostic Med 2 lignes (39 % bortézomib 68 % Mel auto) 36 % en rechute réfractaire 15 patients phase I pas de dose limitante 13 patients supplémentaires à 20 mg, médiane 6 cycles de traitement Tolérance : syndrome de perfusion, frissons, mais modestes Dose limite de toxicité Évaluation de la réponse Évaluation de la réponse Évaluation de la réponse Élotuzumab Élotuzumab Dosage Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3 Cycle 4 Bortézomib Cycle jour 1 4 8 11 21 1 4 8 11 21 1 4 8 11 21 1 4 8 11 Traitement continu si la réponse est ≥ SD APEX bortézomib TTP 6 mois. 3 + 3 dose escalation with élotuzumab 2,5, 5, 10, and 20 mg/kg i.v. in combination with bortézomib 1,3 mg/m2 i.v. Expansion phase with 12 additional patients at élotuzumab 20 mg/kg Dexaméthasone 20 mg p.o. added at cycle 2 or 3 on days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 if disease progression noted. ASCO 2010 - D’après Jakubowiak AJ et al., abstr. 8003 actualisé

Nouvelles molécules, nouvelles associations 41 Activité élotuzumab (anti-CS1) + bortézomib en rechute (2) Saturation des sites CS1 avec l’élotuzumab dans les cellules myélomateuses de la moelle osseuse RP 56 % + MR : 70 % (y compris chez quelques patients réfractaires au bortézomib) TTP : 9,4 mois Saturation significative des cellules cibles CS1 aux doses de 10 et 20 mg/kg La concentration cible de 70 µg/ml d’élotuzumab a été atteinte avec des doses de 10 et 20 mg/kg 100 95 % Emax 80 60 Saturation (%) 40 2,5 mg/kg 5,0 mg/kg 20 10,0 mg/kg 20,0 mg/kg 0,01 0,1 1 10 100 1 000 10 000 Concentrations d’élotuzumab, µm/ml Emax : maximal effects Bonne tolérance, pas de toxicité limitante, saturation dès 10 mg, TTP 9,4 mois encourageante ASCO 2010 - D’après Jakubowiak AJ et al., abstr. 8003 actualisé

Nouvelles molécules, nouvelles associations 42 Étude de phase I/II élotuzumab + lénalidomide et faible dose de dexaméthasone chez les patients atteints d’un myélome en rechute ou réfractaires (1) Élotuzumab + lénalidomide/dexaméthasone phase Ib/II DLT Observation Évaluation de la réponse Élotuzumab Dosage CYCLE 1 CYCLE 1 CYCLE 2 CYCLE 2 CYCLE 3 CYCLE 3 CYCLE 4 CYCLE 5 CYCLE N-1 CYCLE 6 CYCLE N Lénalidomide dose quotidienne daily dose dose quotidienne dose quotidienne daily dose dose quotidienne daily dose dose quotidienne dose quotidienne daily dose Cycle jour : 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 1 8 15 22 28 1 8 15 22 28 Dexaméthasone DLT : dose-limiting toxicity Phase Ib 3 + 3 dose escalation cohorts evaluating élotuzumab 5, 10 et 20 mg/kg i.v. in combination with lénalidomide 25 mg p.o. and low-dose dexaméthasone p.o. Phase II randomizing (1:1) approximately 60 patients to either 10 or 20 mg/kg élotuzumab ASCO 2010 - D’après Lonial S et al., abstr. 8020 actualisé

Nouvelles molécules, nouvelles associations 43 Étude de phase I/II élotuzumab + lénalidomide et faible dose de dexaméthasone chez les patients atteints d’un myélome en rechute ou réfractaires (2) Phase Ib : élotuzumab + lénalidomide/dexaméthasone Meilleure réponse confirmée (IMWG Criteria) Patients (%) Patients lénalidomide-naїfs (%) Population totale (ITT) 28 22 ORR (≥ PR) 23 (82) 21 (95) RC 1 (4) 1 (5) VGPR 7 (25) 6 (27) RP 15 (54) 14 (64) SD 4 (14) PD La dose maximum tolérée n’a pas été atteinte à 20 mg/kg, et le taux de réponse chez des patients très avancés dans leur maladie est intéressant, plus important que l’association lénalidomide/dexaméthasone seule ; l’adjonction d’Huluc n’apporte aucune toxicité supplémentaire. La phase II randomisée Huluc 10 versus 20 mg/kg est en cours chez 60 patients. Cette association est prometteuse. Association intéressante : taux de réponse supérieur à l’association lénalidomide/dexaméthasone ASCO 2010 - D’après Lonial S et al., abstr. 8020 actualisé