Les MICI à l’AGA Los Angeles, États-Unis, 20-25 mai 2006 Rectocolite hémorragique Thérapeutique La Lettre de l’hépato-gastroentérologue

Taux de rémission clinique (%) Tolérance similaire dans les 3 groupes Le SPD 476 dans l’induction de la rémission des rectocolites hémorragiques minimes à modérées 57 Rationnel le SPD 476 est une mésalazine à libération prolongée permettant une seule prise par jour sous forme de comprimés multimatriciels facilitant une libération dans tout le côlon Méthode compilation des résultats de deux études multicentriques, randomisées, double aveugle contre placebo (n = 171) comparant deux doses de SPD 476 (2,4 g [n = 172] et 4,8 g [n = 174]) Résultats Taux de rémission clinique (%) Le SPD 476 est une nouvelle mésalazine qui permet d’avoir un effet sur 24 heures et d’obtenir pharmacologiquement une libération tout au long du cadre colique. Ce travail compare deux doses de SPD 476 à un placebo. Les patients porteurs de RCH avec un UCDAI entre 4 et 10 étaient randomisés en trois bras : 2,4 g en une à deux prises quotidiennes, 4,8 g en deux prises, ou placebo. Les taux de rémission clinique (UCDAI < ou = 1) à S8 étaient comparables dans les deux groupes de SPD 476 et supérieurs au placebo. Les taux d’effets indésirables étaient identiques dans les trois bras. À la surprise générale (même de W.J. Sandborn !) les taux de rémission clinique étaient significativement plus élevés chez la femme. Dans ces résultats, il est dommage d’avoir poolé les prises uniques ou en deux fois de SPD 476 à 2,4 g per os. Les auteurs concluent que cette molécule améliore l’observance, et donc leurs résultats. Le problème est que cette étude ne le montre pas. En clair, le SPD 476 est efficace dans les RCH modérées, mais sera-t-il supérieur aux autres 5-ASA ? Rien n’est moins sûr ! Tolérance similaire dans les 3 groupes AGA 2006 – Sandborn WJ et al. Gastoenterology 2006;4(suppl.2):A119.

5 activités endoscopiques (8,2 %) Signification pronostique de la rémission endoscopique obtenue sous mésalazine orale et en lavement dans les rectocolites hémorragiques minimes à modérées 58 Rationnel l’importance de la cicatrisation muqueuse est toujours discutée dans la prise en charge des RCUH étude prospective, multicentrique ayant inclus des rectocolites hémorragiques (RCH) étendues au-delà du sigmoïde, minimes à modérées et traitées uniquement par mésalazine 4 g/j per os et 2 g/j en lavement pendant 6 semaines puis, en cas de rémission, 2 g/j per os Méthodologie Risque de rechute à un an 81 patients inclus 6 perdus de vue 75 évalués à S6 61 rémissions cliniques (75,3 %) 14 évolutifs coloscopie 56 rémissions endoscopiques 5 activités endoscopiques (8,2 %) 0,4 0,6 0,8 1 0,2 2 4 Mois Rémission endoscopique Patients en rémission clnique Activité endoscopique 6 8 10 12 G. Meucci et al. ont cherché à savoir si l’obtention d’une rémission clinique et endoscopique sous mésalazine était de meilleur pronostic que l’obtention d’une rémission clinique seule. Les auteurs ont inclus 81 patients porteurs de RCH minimes à modérées, étendues au-delà du sigmoïde et traitées pendant 6 semaines par mésalazine 4 g/j per os et lavement de 2 g/j. Les taux de rémission clinique étaient de 75,3 %, et 88 % de ces patients étaient en rémission endoscopique. Le suivi de ces patients pendant un an sous 2 g/j de mésalazine montrait qu’en cas de rémission endoscopique, une rémission clinique à un an était présente dans plus de 80 % des cas, contre 20 % en absence de rémission endoscopique. Ces résultats sont importants car non seulement ils confirment l’importance de la cicatrisation muqueuse dans la RCH, mais ils peuvent nous imposer, en cas de non-réponse endoscopique, de discuter d’un changement thérapeutique, ce qui serait nouveau dans nos pratiques. p < 0,0001 AGA 2006 – Meucci G et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A197.

La rectocolite hémorragique grave : quels facteurs prédictifs de réponse favorable aux stéroïdes ? Quel intérêt de la ciclosporine et de l’infliximab ? 59 Rationnel la colectomie est un des traitements majeurs de la colite grave, avec une mortalité < 2 % le traitement médical alternatif doit être efficace, bien toléré et efficace à long terme Étude ouverte, prospective, non randomisée ayant inclus tous les patients porteurs de la rectocolite hémorragique (RCH) grave, hospitalisés de 1996 à 2004 Résultats Facteurs prédictifs de réponse à l’hydrocortisone n = 63 R NR p Diarrhée à J3 5 10 < 0,001 Hb à l’admission 12 g 11,8 g 0,03 Albumine à l’admission 35 31 0,015 Évolution sous infliximab (n = 7) ou ciclosporine (n = 27) Ciclosporine Infliximab Colectomie d’urgence 48 % 14 % Colectomie à 12 mois 70 % 43 % Ce travail australien avait deux buts : Apprécier les facteurs prédictifs de non-réponse à l’hydrocortisone au cours des RCH. Sur ce point, après inclusion de 63 patients, les résultats rapportés sont ceux déjà décrits dans d’autres séries, comme l’importance du nombre de selles à J3, les taux d’Hb et d’albumine à l’admission. Il est dommage qu’aucun résultat concernant l’endoscopie n’ait été rapporté. F. Carbonnel et al. (1) avaient ainsi évoqué le caractère très péjoratif des ulcérations creusantes dans la réponse à la corticothérapie au cours des RCH graves. Apprécier l’évolution sous ciclosporine ou infliximab chez les patients ne répondant pas aux stéroïdes. Les résultats sont plutôt favorables à l’infliximab, mais ce travail n’était pas randomisé, comparatif, d’où l’importance du travail du GETAID coordonné par D. Laharie. 1. Carbonnel F, Lavergne A, Lemann M et al. Colonoscopy of acute colitis. A safe and reliable tool for assessment of severity. Dig Dis Sci 1994;39(7):1550-7. AGA 2006 – Walsh A et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A84.

Heures travaillées (score HPWA W) Productivité (score NDW) La mise en rémission par infliximab au cours de la rectocolite hémorragique est associée à une amélioration de l’activité professionnelle 60 Rationnel au cours de la maladie de Crohn, les essais ACCENT 1 et 2 avaient montré une amélioration de l’activité professionnelle des patients en rémission But de l’étude à partir de patients inclus dans ACT 1 et 2, apprécier l’évolution des temps de travail et de la productivité en fonction de la rémission clinique Résultats Heures travaillées (score HPWA W) Rémission Non-rémission Nombre de patients 208 290 Score avant infliximab 22,8 21,1 Changement + 4,4 + 0,2 Productivité (score NDW) Rémission Non-rémission 68 63 68,5 67,6 + 23,6 + 13,3 Les auteurs rapportent dans la cohorte de patients traités dans les essais ACT 1 et 2 les conséquences socioprofessionnelles, tant sur les heures de travail que sur la productivité. Sans ambiguïté, les patients en rémission travaillent plus et mieux ! Ce dernier point est intéressant car peu souvent analysé. Ces données ont des conséquences dans les analyses coût-efficacité, car si l’infliximab a des coûts directs élevés, il diminue nettement les coûts indirects, qui représentent 60 % des coûts totaux au cours des MICI ! Les résultats de l’effet favorable de l’infliximab, et donc de la mise en rémission clinique sur l’activité professionnelle, sont superposables à ceux rapportés lors des essais ACCENT 1 et 2 au cours de la maladie de Crohn. Ainsi, G. Lichtenstein, à l’AGA 2005, montrait que les taux de reprise de travail étaient significativement plus élevés en cas de rémission que chez les non-répondeurs (31 % versus 15 % ; p < 0,05). p < 0,001 p < 0,05 AGA 2006 – Sandborn WS et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A650.

Les perfusions de fer sont efficaces et sans risque en cas d’anémie par carence martiale 61 Rationnel la carence martiale est fréquente au cours des MICI l’apport de fer oral est souvent mal toléré avec une faible efficacité But de l’étude apprécier l’efficacité et la sécurité d’emploi de perfusion de fer (200 mg par perfusion) Résultats Efficacité % de patients 87,8 % 95,2 % 29,2 % 28,6 % 20 40 60 80 100 Prétraitement Post-traitement Hb < 9,5 g/dl Ferritine < 50 µg/l Sécurité d’emploi 65 patients 695 perfusions Deux effets indésirables mineurs une hypotension transitoire une hyperthermie inexpliquée L’anémie par carence martiale est fréquente au cours des MICI. Elle est responsable d’une asthénie vécue comme très invalidante par les patients (1). L’apport de fer per os présente deux inconvénients fréquents : d’abord une mauvaise tolérance digestive et, ensuite, une amélioration lente du bilan ferrique. Cela est responsable d’abandons thérapeutiques fréquents. Inversement, l’apport en fer par voie intraveineuse est perçu pour beaucoup comme associé à des risques d’effets indésirables non négligeables. S. Garcia Lopez et al. rapportent les résultats sur l’apport de fer par voie intraveineuse chez 70 patients porteurs de MICI et présentant une anémie par carence martiale. Ces patients devaient présenter au moins un des trois critères suivants : Hb < 10 g/dl, résistance ou intolérance au fer per os, nécessité de rétablir un taux d’hémoglobine rapidement. Les patients avaient des apports de 200 mg de fer par voie intraveineuse une à trois fois par semaine. La moyenne d’apport en fer par séquence thérapeutique était de 920 mg et permettait une augmentation moyenne de l’hémoglobinémie de 1,89 g/dl. Bref, une efficacité claire et un médicament sans risque : un mieux évident pour la qualité de vie de nos patients. Ces éléments pourront sans doute nous permettre de mettre en place ces perfusions à domicile avec des prestataires de service évitant des hospitalisations de jour coûteuses. 1. Wells CW, Lewis S, Barton JR, Corbett S. Effects of changes in hemoglobin level on quality of life and cognitive function in inflammatory bowel disease patients. Inflamm Bowel Dis 2006;12(2):123-30. AGA 2006 – Garcia Lopez S et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A84.

Visilizumab et rectocolite hémorragique : importance des CD8 62 Rationnel anticorps anti-CD3 humanisé ayant montré son efficacité en phase 1-2 dans les rectocolites hémorragiques actives avec un effet durable à 30 jours après 2 injections Importance des CD8 circulants dans la cicatrisation muqueuse à 30 jours (J. Woo et al.) Évolution du nombre des CD3 tissulaires à 30 jours (L Zhang et al.) Sujets avec taux circulants de CD8 bas 0/21 5/21 8/21 200 300 400 500 100 Répondeurs Nombre de cellules par champ Non-répondeurs % de patients Le visilizumab est un anticorps anti-CD3 humanisé ayant montré son efficacité en phase 1-2 dans les RCH actives. Son effet en termes de réponse clinique reste prolongé, avec 50 % de réponse clinique à 90 jours (1) après deux injections à J0 et J1. J. Woo et al. ont analysé les facteurs pronostiques associés à une cicatrisation muqueuse. Ainsi, sur 76 patients inclus, les auteurs retrouvaient 51 patients répondeurs. Des taux de CD8 circulants initialement élevés étaient des facteurs de très bon pronostic pour obtenir une cicatrisation muqueuse. Ces données pourront aider à mieux comprendre le mécanisme d’action de la molécule. La même équipe a regardé l’évolution de la muqueuse colique 30 jours après deux perfusions de visilizumab dans la cohorte princeps de phase 1-2 (1). Ces résultats montrent que le nombre de CD3 dans la muqueuse intestinale était diminué chez les répondeurs, contrairement aux non-répondeurs. De plus, les auteurs retrouvaient en cas de réponse une diminution de prolifération de cellules mononucléées au niveau de la lamina propria. Ainsi, le mécanisme d’action de cette molécule commence à être mieux cerné au cours de la RCH. Attendons maintenant sur le plan clinique des essais de phase 3 pour mieux apprécier l’avenir de cette molécule sur le plan thérapeutique. 1.Targan SR et al. Gastroenterology 2005;128(suppl.2):A75.1. Sujets avec taux circulants de CD8 élevés 7/41 22/48 14/48 5/48 Score endoscopique AGA 2006 – Woo J et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A201 ; Zhang L et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl 2)A204.

Intérêt des lavements de probiotiques (Escherichia coli Nissle 1917 : EcN) dans la rectocolite hémorragique distale 63 Rationnel intérêt démontré des probiotiques au cours des pochites Étude randomisée, double aveugle, comparant l’EcN (108/ml en lavements selon 3 volumes : 10 ml, 20 ml, 40 ml quotidiens à un placebo en volume équivalent 88 patients inclus avec atteinte jusqu’à 45 cm de la marge anale maximale Pourcentage de rémission en analyse per protocole 60 40 20 % de patients Les probiotiques ont montré leur intérêt dans la rectocolite hémorragique, et notamment la pouchite. Dans ce travail, les auteurs utilisent Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) en lavement au cours de colites basses jusqu’à 30 cm de l’anus. Cette étude a observé trois doses de lavement 10 ml, 20 ml et 40 ml de E. coli à doses croissantes à un placebo de même volume. En analyse per protocole, les lavements de EcN à la dose de 20 ml et 40 ml en quotidien sont significativement plus efficaces en termes de rémission (score DAI dans cette étude) que le placebo et les lavements à 10 ml. De plus, les taux de rémission précoce sont significativement plus élevés dans ces groupes. En revanche, en intention de traiter, les auteurs ne retrouvaient pas de différences entre les quatre groupes ! En fait, il y a eu beaucoup d’arrêts thérapeutiques par intolérance des patients aux volumes les plus hauts ! En outre, il est difficile de savoir si l’EcN reste stable dans ces lavements au long cours. AGA 2006 – Mathes H et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A119.

Nouvelles perspectives au cours de la rectocolite hémorragique et de la pouchite : résultats très préliminaires 64 Glycine orale Acide aminé non essentiel cytoprotecteur But : intérêt et sécurité d’emploi dans la RCH minime à modérée Étude ouverte incluant 7 patients recevant 12 g x 3/j pendant 8 semaines Rifaximine Antibiotique non absorbable à large spectre But : intérêt et sécurité d’emploi de la rifaximine dans la pouchite réfractaire Étude ouverte incluant 16 patients porteurs de pouchite réfractaire (600 mg à 800 mg/j) amélioration significative du PDAI dans 81 % des cas à S3 persistance de la réponse clinique à S16 sous 400 mg/j aucun effet indésirable Score SCCAI Score IBDQ 7 4,2 2 4 6 8 S0 - S4 p = 0,045 La L-glycine est un acide aminé non essentiel présentant des propriétés cytoprotectrices. Chez l’animal, l’apport de L-glycine orale présente une action curative ou préventive au cours de la colite expérimentale. Le travail de S. Kuang et al. est, bien entendu, très préliminaire (ouvert, 7 patients), mais montre une amélioration du score d’activité et du score de qualité de vie. Une molécule de plus très bien tolérée cliniquement. À suivre. Concernant la rifaximine, les auteurs rapportent les premiers résultats dans la pouchite réfractaire à de nombreuses lignes thérapeutiques : métronidazole, ciprofloxacine, probiotiques et budésonide. Les résultats présentés sont bons, avec une amélioration très significative du score PDAI et une persistance de la réponse clinique à 16 semaines. De plus, la tolérance était parfaite. Intéressant ! Bien entendu, des études complémentaires s’imposent. AGA 2006 – Kuang S et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A659 ; Kornbluth A. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A658.

Évolution des scores d’activité clinique et endoscopique Le curcuma pourrait être une solution d’avenir dans le traitement d’entretien de la rectocolite hémorragique 65 Rationnel au cours de la colite expérimentale chez la souris, le curcuma est associé à une diminution de NF-k B et de l’infiltration muqueuse par CD4+ Étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contre placebo, étudiant l’intérêt du curcuma dans le maintien de la rémission au cours de la rectocolite hémorragique (RCH) et sous sulfasalazine ou 5-ASA Méthodologie Évolution des scores d’activité clinique et endoscopique 89 RCH Curcuma : 2 g/j 45 patients Randomisation 43 patients inclus 1 sortie 1 stéroïde Placebo 44 patients 2 stéroïdes 3 perdus de vue 39 patients inclus 6 mois 2 rechutes 8 rechutes p = 0,049 en ITT p = 0,003 p = 0,002 p = 0,04 p = 0,001 Le curcuma, bien connu comme plante médicinale, avec des effets anti-inflammatoires, antibactériens voire antitumoraux, a déjà été testé chez l’animal. Dans des modèles murins, il a été montré qu’au cours de colites expérimentales, cette molécule bloquait NF-k B et l’infiltration tissulaire TCD4+. H. Hanai et al. ont rapporté les résultats d’une étude randomisée multicentrique en double aveugle comparant l’association 5-ASA ou salazopyrine et curcuma (45 patients) au 5-ASA-salazopyrine et placebo (44 patients). Tous les patients à l’inclusion étaient porteurs de RCH quiescente. En analyse per protocole, l’association avec le curcuma était significativement plus efficace : 4,5 % de rechute à 6 mois contre 20,5 % dans le groupe sans curcuma ; p = 0,04. Ces résultats restaient significatifs en intention de traiter. De plus, les scores CAI (clinical activity index) et EI (endoscopic index) étaient significativement améliorés sous curcuma par rapport au placebo (p < 0,04). Cette étude impose une confirmation afin d’apprécier la place du curcuma au cours des rectocolites hémorragiques. On peut, bien entendu, regretter dans ce travail l’absence de bras associant curcuma-placebo (!) chez ces patients sous 5-ASA. AGA 2006 – Hanai H et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A84.

Place de la coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale dans la prise en charge d’une dysplasie de bas grade unifocale 66 Rationnel il existe actuellement un dilemme dans la prise en charge de la dysplasie de bas grade unifocale : coloproctectomie avec anastomose iléo-anale ou surveillance endoscopique rapprochée Étude analyse de coût/efficacité et qualité de vie par un modèle de Markov sur une cohorte fictive de patients atteints de rectocolite hémorragique et porteurs d’une dysplasie de bas grade (DBG) unifocale Résultats  Conclusion. En cas de DBG unifocale, l’indication de coloproctectomie totale devra être fortement discutée Coloproctectomie Surveillance Coût 98,114 $ 113,713 $ Qualité de vie (score QALY) 20,2 20,15 Si la présence d’un CCR, d’une dysplasie de haut grade et d’une dysplasie de bas grade multifocale doit nous faire proposer une coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale, la conduite à tenir en cas de dysplasie de bas grade unifocale reste discutée : colectomie ou surveillance ? Le travail rapporté est une analyse coût-efficacité et qualité de vie sur une cohorte fictive de patients porteurs de rectocolite hémorragique, analysée par un modèle de Markov. Les résultats en termes de coût et de qualité de vie (QALY) sont nettement en faveur de la colectomie. Bien entendu, ces résultats ne sont que des modélisations. Par conséquent, il est difficile d’en tirer clairement des conclusions définitives. Par ailleurs, on connaît la difficulté d’affirmer le caractère unifocal d’une DBG. Les nouvelles techniques endoscopiques (chromoendoscopie) pourraient diminuer le pourcentage de lésions unifocales. AGA 2006 – Nguyen G et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A84.