EPU Senlis: Gammapathie monoclonale Juin 2009 Laurent Garderet Hôpital Saint Antoine Service d’hématologie

Question 1: Dans quelles circonstances cliniques faut il demander une électrophorèse des protéines sériques?

Réponse 1: Douleurs osseuses rachidiennes permanentes (60ans) Asthénie (AEG) Infections à répétition

Question 2: Dans quelles circonstances biologiques faut il demander une électrophorèse des protéines sériques?

Réponse 2: VS élevée Hyperprotidémie Anémie normo/macrocytaire arégénérative Hypercalcémie Insuffisance rénale

Question 3: Bilan à réaliser devant une gammapathie monoclonale?

Réponse 3: Immunofixation sérique Dosage pondéral des immunoglobulines NFS, réticulocytes Calcémie, albuminémie, β2 microglobulinémie Urée, créatininémie Protéinurie des 24h, électrophorèse des protéines urinaires, PBJones Cliché du squelette corps entier

Question 1: Quand faut il traiter un myélome?

Réponse 1: Dans au moins une des circonstances suivantes: Hypercalcémie (> 2.9 mmol/L) Insuffisance rénale (créat > 177 μmol/L) Anémie (Hb < 10g/dl) Lésions osseuses radiologiques

Question 2: Quels sont les traitements classiques du myélome?

Réponse 2: Les corticoïdes Les chimiothérapies Type alkylant: melphalan (alkeran), le cyclophosphamide (endoxan) Les anthracyclines

Question 3: Quelles sont les 3 nouvelles molécules thérapeutiques?

Réponse 3: Le Thalidomide Le bortézomib: Velcade® Le lénalidomide: Revlimid®

Question 4: Citer les principaux effets secondaires des nouvelles molécules

Réponse 4: Thalidomide: Velcade: Revlimid Neurotoxicité périphérique sensitive irréversible Thrombose Velcade: Neurotoxicité périphérique sensitive Thrombopénie Zona Revlimid Myélotoxicité, Thrombose

Question 5: Quelles sont les urgences thérapeutiques dans le myélome?

Réponse 5: Hypercalcémie aiguë Insuffisance rénale aiguë Compression médullaire

Les gammapathies monoclonales dites de signification indéterminée = MGUS (Monoclonal Gammapathy of Unknown Significance)

MGUS > 50 years: 3% have MGUS! MM is consistently preceded by MGUS MGUS > Myeloma: 1% per year Poor prognosis 1/ M protein > 15g/L 2/ non IgG isotype 3/ abnormal FLC ratio

Le myélome

Plan 3 cas cliniques A/ Physiopathologie B/ Critères diagnostiques C/ Les facteurs pronostiques D/ Le traitement E/ Bibliographie

Md P.. 68 ans Douleurs vertébrales lombaires, dyspnée IgGk = 84 g/L, Hb = 8g/dl, creat = Nl, Alb = 28 g/L, β2μ = 7,6 , forme ostéocondensante, stade III A

Traitement Initial: MP, transfusion de CG, Aranesp 300 μg/s, Lytos 500: 2cp/j Après 2 cycles: pancytopénie à J19 (PNN = 104, Hb = 7.8, Pq = 28 000)  2 jours d’alkéran au lieu de 4  FA augmente A partir de C3, MP + Thalidomide = 100mg/j + Lovenox: 40 mg/j

Efficacité MP MP + Thal Epo: stop Transfusion CG

Toxicité Alkéran (Melphalan): cytopénie Thalidomide: - neurologique: paresthésies des extrémités, EMG au 6 ième mois: nerf médian sensitif diminué de 50%, - ralentissement psychomoteur, - constipation

Md V.. 86 ans Douleurs vertébrales lombaires, asthénie IgAλ, FA: 65 g/L, Pt: 117g/L, plasmocytose médullaire: 28%, déminéralisation osseuse diffuse + fractures branches ilio et ischiopubiennes

Traitement Initial: Endoxan iv + corticothérapie/ 3 semaines pendant 2 ans Juin 06: MP + Néorecormon + Zometa + morphine, 4 cures: echec Octobre 06: Velcade 1.3 mg/m2 J1, J4, J8, J11, cycle de 3 semaines avec dexaméthasone: 20 mg par injection de Velcade

Efficacité Velcade + Dex Epo : stop Marche sans canne

Toxicité Infectieux: Zona après 2 cures de Velcade + Dex Neurologique: Troubles sensitifs modérés des 2 membres inférieures

Md F.. 51 ans Myélome révélé par une pneumopathie 15% plasmocytes dysmorphiques, IgGk, anémie, os et reins: Nl, B2m: 3.2, délétion du chromosome 13

Traitement Juillet 2005 - Velcade + Dex: 4 cures - DCEP puis 2 cures de DT-PACE - Melphalan: 200 mg/m2 avec autogreffe de CSP le 02/06/06 Aout 2006: Revimid - 25 mg/j 21 jours par mois avec Dex 40 mg/j J1-J4, J9-J12, J17-J20, pas de traitement pendant 2.5 mois, reprise à 15 mg/j, 21 jours par mois en novembre

Efficacité 4 Velcade + Dex Rev + Dex (1 cure) Rev DCEP + 2 DT-PACE Mel 200 + auto CSP Rev + Dex (1 cure) Rev

Toxicité Infectieuse +++ Hématologique: Cytopénie Après 3 cycles de Revimid à 15 mg/j, 21 jours par mois GB: 2230, 981 PNN, Hb: 10.5, pq: 121 000

A/ Physiopathologie

Multiple Myeloma Epidemiology 15,200 new cases, 50,000 total cases, 2% cancer deaths in U.S. High incidence in African Americans, Pacific Islanders Mean age 62 yrs men, 61 yrs women MGUS, irradiation or petroleum products, farmers, paper producers, furniture manufacturers, wood workers Greenlee RT. CA Cancer Clin 2004;51:15 Bergsagel DE. Blood 1999;94:1174

Le plasmocyte tumoral

Interaction of MM Cells and Their BM Microenvironment Hideshima T & Anderson KC Nat Rev Cancer 2002 2:927-937

Signaling Cascades Medating Growth, Anti- Apoptosis (Drug Resistance) and Migration in MM Hideshima T & Anderson KC Nat Rev Cancer 2002 2:927-937

Lytic lesions Pathologic fractures Hypercalcemia Anemia Marrow infiltration Bone destruction Multiple Myeloma Monoclonal antibodies Reduced globulin Urine: kidney failure Blood: hyperviscosity cryoglobulin cold agglutinin Tissue: neuropathy amyloidosis Infection

La maladie osseuse

Les biphosphonates dans le myélome    -        Myélome et lésions osseuses : 85%     -        Ostéoclastes ––––––––––> lésions osseuses     -        Biphosphonates –––––––> Anti-ostéoclastes Anti-myélome ?     -        Acide Zolédronique >> Pamidronate (> 100)   ·     corrige plus vite et plus longtemps l’hypercalcémie maligne ·     prévient les complications osseuses ostéolytiques malignes ·     aussi bien avec aussi bonne tolérance ·     15’ au lieu de 4 heures IVL ·     augmenterait l’apoptose des plasmocytes tumoraux

B/ Critères diagnostiques

Critères diagnostiques: 1/ Plasmocytose médullaire > 10% et/ou présence d’un plasmocytome(prouvé histologiquement) 2/ Une gammapathie monoclonale sanguine et/ou urinaire 3/ Atteinte d’au moins un organe liée au myélome: C: Hypercalcémie R: Insuffisance rénale (>2 mg/dl) A: Anémie (< 10g/dl) B: Une lésion osseuse

C/ Les facteurs pronostics

Classification de Salmon et Durie                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          

Myeloma Prognostic Factors Plasmablastic morphology Serum 2 microglobulin Plasma Cell Labeling Index (PCLI) Interleukin-6, C-reactive protein Karyotype (incl. chromosone 13 del; other translocations) Cell surface phenotype, serum cytokine/receptor levels Peripheral blood PC Combinations:  2 microglobulin, PCLI (6 mo) vs  2 microglobulin, PCLI (54 mo);  2 microglobulin + Albumin Greipp P. Blood 1985;65:305 Durie B. Blood 1990;75:823 Bataille R. Blood 1992;80:733 Greipp P. et al, IMMW 2003 Witzig T. Blood 1996;88:1780 Kuehl M. Nat Rev Cancer 2002;2:175

PROGNOSTIC FACTORS RISK GROUPS IFM (Facon 2001) b2 M + chr 13 abnormalities (FISH) Nb adverse PF (20%) 1 (50%) 2 (30%) Median SV 111 m 47 m 25 m

Overall survival according to the number of unfavorable prognostic factors (b2m ³ 2.5 mg/L, D13) # factors O/N Survival time median ± se (month) 0 2/22 > 111. 1 29/55 47.3 ± 4.6 2 22/33 25.3 ± 3.2 P < .0001 time from diagnosis (month)

D/ Traitement étiologique

Survie après rechute d’ autogreffe Blood 2008;111:2516

INDICATIONS FOR STARTING THERAPY Therapy is indicated for symptomatic MM Therapy should be delayed in asymptomatic (smoldering / indolent) MM Asymptomatic patients with at least one lytic lesion should be treated immediately Asymptomatic patients with abnormal MRI ?

Critères de traitement: il faut les 3 1/ Plasmocytose médullaire > 10% et/ou présence d’un plasmocytome(prouvé histologiquement) 2/ Une gammapathie monoclonale sanguine et/ou urinaire 3/ Atteinte d’au moins un organe liée au myélome: C: Hypercalcémie R: Insuffisance rénale (>2 mg/dl) A: Anémie (< 10g/dl) B: Une lésion osseuse

On dispose de: I/ Les corticoïdes II/ Les cytotoxiques (alkylant, anthracycline) III/ Inhibiteur du proteasome: Velcade IV/ IMID: Revlimid, Thalidomide

Le thalidomide

Le Velcade

X Bortezomib 1

Le Revlimid

Modes of action of lenalidomide in MM Lenalidomide targets MM cells in the bone marrow microenvironment Blocks Bone marrow vessels Stimulates Bone marrow stromal cells VEGF Lenalidomide Lenalidomide IL-6 VEGF Myeloma cells Cytolysis Lenalidomide Growth arrest IL-2 IFN- T cells Lenalidomide NK cells Davies FE, et al. Blood 2001;98:210-6. Gupta D, et al. Leukemia. 2001;15:1950-61. Hideshima T, et al. Blood. 2000;96:2943-50. Richardson PG, et al. Blood. 2002;100:3063-7.

Deux essais majeurs

> 75 ans

Myélome > 75 ans : traitement    - Médiane de survenue du myélome : 65 ans     - Traitement de référence : Prednisone + Alkéran (Alexanian 1969, JAMA) 50% de réponse survie globale : 2 ans   - Thalidomide : patients en rechute après intensification (Barlogie 1999, NEJM) réponse : 1/3 dose ?     - Effet additif de Thalidomide + Prednisone-Alkeran sur lignées cellulaires      - Effets secondaires de la thalidomide : 1/ somnolence 2/ neuropathie périphérique 3/ constipation 4/ thrombose

IFM 01-01, Cyrille Hulin (Nancy) MP Bras A: Placebo Bras B: Thalidomide: 100 mg/j

< 65 ans - Réduction tumorale : Velcade + Dexaméthasone (+/- IMID) - Melphalan à hautes doses (> 140 mg/m2) suivie d’une autogreffe de cellules souches périphériques - Traitement d’entretien?

> 65 ans Melphalan + Prednisone + Thalidomide (AMM) Melphalan + Prednisone + Velcade (AMM) MPThal vs Rev dex (First)

Preference for one MP-combination? Solid data: MP-T, MP-V Antecedent or risk of DVT: MP-V Antecedent of PN: MP-L Renal insufficiency: MP-V Distance from hospital: MP-L or MP-T Poor PS: MP-V Costs: MP-T

Tailored treatment: old patients Aggressive disease: MPV Non aggressive: MPT Renal failure: VD Poor cytogenetic: MPV Peripheral neuropathy: Len based Very elderly: MPT (Thal 100) Logistics: MPT/Len based

New agents New PI: Carfilzomib New IMIDS: Pomalidomide HDAC inhibitor: Vorinostat, Panobinostat AKT inhibitor: Perifosine HSP 90 inhibitor: Tanespimycin In combination?

Traitement symptomatique

Programme myélome (1) INDUCTION < 65 ans: VTD vs VD: IFM 2007-02 > 65ans: MPThal vs Rev Dex: IFM 2007-01 COLLECTE CSP Filgrastim vs Pegfilgrastim: Neumobil CONDITIONNEMENT À L’AUTOGREFFE Velcade + Melphalan PRÉVENTION DE LA MUCITE KGF: Amgen TRAITEMENT D’ENTRETIEN Revlimid vs Placebo: IFM 2005-02 LA RECHUTE VTD vs TD: IFM 2005-04 LA RECONSTITUTION IMMUNITAIRE KGF: Collaboration St Louis-St Antoine

Programme myélome (2) Bendamustine + Velcade + Dex Pomalidomide: ATU en septembre 2009? Tanespimycin +/- Velcade: fin 2009 Panobinostat?

E/ Bibliographie

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