Les aminosides en 2003

Quels sont les objectifs du bon usage des antibiotiques ? 6 objectifs principaux: un diagnostic précis et précoce une bonne indication thérapeutique, un traitement adapté, réévalué cliniquement et microbiologiquement, de durée appropriée. le meilleur rapport bénéfice/risque individuel et collectif par le choix du traitement (effets indésirables les plus faibles à efficacité égale; impact écologique le plus faible). une décision médicale fondée sur les meilleures preuves scientifiques disponibles. la prise en compte des préférences du patient La maîtrise de l’émergence des bactéries multirésistantes

Qu’est-ce que “le mauvais usage” ? Traitement inutile Absence de prélèvement avant traitement Non prise en compte de l'écologie locale Choix de molécule inapproprié (spectre insuffisant ou trop large) Traitement mal conduit doses insuffisantes / trop élevées intervalles trop courts / trop longs voie d’administration inadaptée Risques toxiques non pris en compte Pas d'adaptation aux résultats bactériologiques Durée de traitement incorrecte PK/PD

Pharmacologie d’un antibiotique RELATION PK/PD pharmacocinétique absorption distribution élimination pharmacodynamique relation entre concentration et effet anti-bactérien antibiotique bactérie hôte cinétique des concentrations modalités d’administration

Paramètres microbiologiques et pharmacodynamiques P. microbiologiques CMI CMB EPA résistance adaptative P. pharmacodynamiques Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C > CMI [T (%24h) > CMI]

Paramètres pharmacodynamiques concentrations Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI] C max ASC CMI Cmin temps T > CMI ( %24h)

Deux grandes familles d’antibiotiques A. concentration- dépendants aminosides fluoroquinolones métronidazole Cmax/CMI ASC 24h/CMI Cmax A. temps-dépendants bêtalactamines glycopeptides clindamycine macrolides T (% 24h) > CMI

Aminosides Paramètres pharmacodynamiques concentrations Cmax/CMI accessoirement ASC 24h/CMI En pratique: Cmax (première +++) C max ASC CMI temps 24 h

DOSE UNIQUE JOURNALIERE DES AMINOSIDES Rendue possible par les propriétés pharmacodynamiques des AG: vitesse de bactéricidie fortement concentration - dépendante EPA majeur, prolongé, concentration - dépendant résistance adaptative les données toxicologiques Bénéfice en terme d’efficacité et de tolérance difficile à démontrer par les essais cliniques

EFFICACITE CLINIQUE ET BACTERIOLOGIQUE DE LA DUJ 300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg p < 0.005 33/57 57.8% 52/64 81.2% 96/145 66% 129/155 83% p < 0.001 % Marick et al, JAC, 1991,28,753-64

ECHECS CLINIQUES DE LA DUJ 300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg p < 0.05 11/14 7/17 p < 0.01 8/20 1/21 7/36 3/31 % Marick et al, JAC, 1991,28,753-64

DOSE UNIQUE JOURNALIERE EFFICACITE - TOLERANCE 9 meta-analyses publiées entre 1995 et 1997 Galloe AM Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995;48,39-43 Blaser J Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995;14,1029-38 Hatala R Ann. Intern. Med. 1996;124,717-25 Barza M BMJ. 1996;312,338-45 Ferriols-Lisart R Am. J. Health Syst. Pharm. 1996;53,1141-50 Munckhof WJ J. Antimicrobial Chemother. 1996;37,645-63 Bailey TC Clinical Infect. Dis.1997;24,786-95 Ali MZ Clinical Infect. Dis. 1997;24,796-809 Hatala R Clinical Infect. Dis. 1997;24,810-5. 4O études et moins de 3500 patients Nétilmicine, amikacine, gentamicine

DOSE UNIQUE JOURNALIERE 9 META-ANALYSES Mêmes publications sources (1966-1996) Hétérogénéité des méthodologies utilisées Mode de recherche Critères d’inclusion et d’exclusion Nombre d’infections urinaires tolérées Présence ou non de patients immunodéprimés Nombre d’études et de patients finalement retenus Critères de toxicité retenus AG majoritairement analysés Outils statistiques d’évaluation utilisés Conclusions parfois contradictoires

Medline et autres sources DUJ: EFFICACITE ET TOLERANCE Blaser et al, EJCMID, 1995, 14, 1029-38 METHODOLOGIE Compilation Medline et autres sources mots-clés once versus multiple daily dosing regimens netilmicin, amikacin, gentamicin, or tobramycin clinical trials, prospective, randomized same total daily dose / kg body weight at the start of therapy 36 études (1988-1995), 12 études rejetées 24 études retenues

EFFICACITE CLINIQUE 20 études, 11 N, 6 A, 3 G, 2260 patients n= 929 Blaser et al, EJCMID, 1995

EFFICACITE BACTERIOLOGIQUE 20 études, 12 N, 4 A, 4 G, 1486 patients n= 557 p < 0.01 n= 636 n= 668 n= 718 Blaser et al, EJCMID, 1995

définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation NEPHROTOXICITE 23 études, 13 N, 6 A, 4 G, 3181 patients définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation n= 86 NS n= 73 n= 1564 n= 1617 Blaser et al, EJCMID, 1995

définition: > 15-20 dB; 1 ou 2 fréquences (0.25 à 20 kHz) TOXICITE COCHLEAIRE 17 études, 9 N, 4 A, 4 G, 1310 patients définition: > 15-20 dB; 1 ou 2 fréquences (0.25 à 20 kHz) n= 34 NS n= 28 n= 636 n= 674 Blaser et al, EJCMID, 1995

Medline et autres sources DUJ: EFFICACITE ET TOLERANCE Munckhof et al, JAC, 1996, 37, 645-63 METHODOLOGIE Medline et autres sources mots-clés: once or single-daily, multiple-daily, aminoglycosides (dci) sélection: traitement curatif, étude randomisée, dose journalière équivalente en début de traitement, traitement > 72 h évaluation: efficacité clinique, bactériologique; toxicité rénale, cochléaire, vestibulaire 28 études (1988 – 1993), 9 études rejetées 19 études retenues 2881 patients 11 N (1087), 7A (1643), 2G (151)

EFFICACITE CLINIQUE* ET BACTERIOLOGIQUE** * 2821 patients; ** 1170 patients 81.5 % NS 85.0 % 81.4 % p = 0.027 84.9 % % Munckhof et al, JAC, 1996

NEPHROTOXICITE Dosage conventionnel DUJ 2 4 6 15 études, 2305 patients 5.9 % NS 4.7 % % 2 4 6 Munckhof et al, JAC, 1996

TOXICITE AUDITIVE CC: 1007 pts; CA: 597 pts; VC: 1277 pts 0.2 % p = 0.484, NS 0.2 % 5.5 % p = 0.845, NS 6.2 % 0.0 % p = 0.489, NS 1.4 % Munckhof et al, JAC, 1996

DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (I) Réponse clinique non évaluation : 1 réponse identique: 1 tendance non significative en faveur de la DUJ: 1 différence statistiquement significative en faveur de la DUJ ( 0.001 < p < 0.05 ): 6

DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (II) Réponse microbiologique non évaluation : 3 réponse identique: 3 tendance non significative en faveur de la DUJ: 2 différence statistiquement significative en faveur de la DUJ ( p < 0.01 ): 1

DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (III) Néphrotoxicité non évaluation : 0 réponse identique: 1 tendance non significative en faveur de la DUJ: 7 différence statistiquement significative en faveur de la DMJ ( p < 0.05 ): 1

DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (IV) Toxicité cochléaire (évaluation audiométrique) non évaluation : 0 réponse identique: 1 tendance non significative en faveur de la DUJ: 2 tendance non significative en faveur de la DMJ: 6

définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation NEPHROTOXICITE 23 études, 13 N, 6 A, 4 G, 3181 patients définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation Dosage n= 86 conventionnel NS n= 73 Néphrotoxicité Néphrotoxicité DUJ n= 1564 Patients Patients n= 1617 500 1000 1500 2000 Blaser et al, EJCMID, 1995

NEPHROTOXICITE Comparaison gentamicine vs tous les aminosides 15/153 6/183 p < 0.05 86/1564 NS 73/1617 % Blaser et al, EJCMID, 1995

NEPHROTOXICITE Comparaison isépamicine / amikacine (1243 patients) 6 10 4 5 4 12 % IR: AK BD vs IS BD p < 0.06 IR grave: AK BD vs IS BD p < 0.05 IS OD vs IS BD p < 0.03 IS OD vs IS BD p < 0.007 AK BD vs IS OD NS AK BD vs IS OD NS Blum et al, J. Chem., 1995,2S,87-93

NEPHROTOXICITE Comparaison isépamicine / amikacine (169 patients USI) 2 4 8 3 % IR: AK BD vs IS BD p < 0.04 IR grave: AK BD vs IS BD p < 0.05 IS OD vs IS BD p < 0.05 IS OD vs IS BD p < 0.05 AK BD vs IS OD NS AK BD vs IS OD NS Beaucaire et al, J. Chem., 1995,2S,165-73

DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: CONCLUSIONS Réponses clinique et microbiologique: Résultats très en faveur de la DUJ Aucune méta-analyse permet de soutenir le concept de la classique DMJ Tolérance: Diminution vraisemblable de l’incidence de la néphrotoxicité avec la DUJ Pas d’influence de la DUJ sur la toxicité cochléaire ? Absence d’informations: Mortalité Toxicité vestibulaire

CONCLUSION David N. Gilbert. Editorial Response. Clinical Infectious Diseases 1997; 24:816-9 Les aminosides utilisés en DUJ ont été suffisamment étudiés chez l’adulte (hors grossesse et endocardites). La DUJ apparaît sûre et efficace, et si elle ne diminue pas la toxicité intrinsèque des AG, elle semble réduire le risque d’intolérance.

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE Données in vitro Rapport concentration/CMI > 10 prévient la recroissance de variants résistants de P. aeruginosa (Nilsson et al, JAC, 1987, 20, 255-9) Rapport pic de concentration/CMI > 8 prévient la recroissance de sous-populations résistantes, dans un modèle pharmacodynamique (Blaser et al, AAC, 1987, 31, 1054-60) Bactéricidie et EPA concentration - dépendant Essais cliniques

Relation entre le rapport Pic Max/CMI et le taux de guérison clinique D’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99

Relation entre le rapport Pic Max/CMI et le risque relatif de guérison clinique D’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE Evolution clinique et 1er pic sérique 91 patients de réanimation; amikacine 15 mg/kg/j n= 7 n= 46 p < 0.05 n= 0 n= 38 (n) Beaucaire et al, Réa Med Urg, 1991,7,352-8

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE En pratique A partir des données in vitro (concentrations critiques inférieures) , et des données cliniques, les concentrations sériques en pic devraient être, pour un objectif de rapport Cmax/Cmi compris entre 6 et 10: > 24 à 40 mg/l pour tobramycine, gentamicine, et nétilmicine > 48 à 80 mg/l pour amikacine, et isépamicine En fait, pour ces aminosides administrés en DUJ, et en présence d’une fonction rénale normale, les concentrations sériques en pic excèdent très rarement respectivement 15 et 40 mg/l.

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE L’objectif est d’obtenir sans délai, donc dès la 1ère dose, un pic de concentration sérique élevé, garant de l’efficacité (bactéricidie, EPA prolongé) Le pic de concentration sérique est directement proportionnel à la dose administrée inversement proportionnel au volume de distribution (Vd, 0.25 l/kg) de l’AG

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE Patients adultes Gentamicine IV; dose journalière: 3 mg/kg; 3 inj./j 110 patients hospitalisés en chirurgie générale, réanimation et USI, urologie, chirurgie cardiovasculaire, obstétrique Résultats Age (ans): 63 + 21 (18 - 96) Créatinine (mg/l): 1.0 + 0.4 (0.5 - 3.2) Vd (L/kg): 0.35 + 0.14 (0.16 - 1.05) Lackner et al, Pharmacotherapy, 1992, 12, 195-200

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE Patients adultes de réanimation Amikacine IV en DUJ à 15 mg/kg Objectif de concentration en pic: > 40 mg/l 91 patients de réanimation (age 60.5 + 16.6 ans; SAPS I: 14.0 + 5.8) Valeur moyenne du premier pic de concentration sérique (mg/l): 33.5 + 14.8 (8.7 - 110.0) 41 patients (45.1%) étaient sous dosés Beaucaire et al, Réa. Méd. Urg, 1991, 7, 352-8

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE Patients adultes (> 1 an) de réanimation Dose de charge: 20 mg/kg Dose journalière: 15 mg/kg Vd: 0.33 L/kg (0.17 - 0.61) 1er pic sérique: 33.75 + 4.77 mg/L Marik et al, JAC, 1991, 27, Suppl.C, 81-9

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE Hémopathies malignes Réduction du pic de concentration sérique en fonction du Vd: Vd = 0.4 L/kg 41% Vd = 0.67 L/kg 63% Doses initiales recommandées: gentamicine: 6 à 7.5 mg/kg amikacine: 22.5 à 30 mg/kg Zeitany et al, AAC, 1990, 34, 702-8

DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE Patients adultes granulopéniques Amikacine 0.4 0.27 Vd moyen (L/kg) Manny, 1986; Hary, 1988; Kaojarern, 1989; Zeitany, 1990

SITUATIONS CLINIQUES ASSOCIEES A UNE AUGMENTATION DU VOLUME DE DISTRIBUTION oedèmes localisés (ascites, épanchements pleuraux) polytraumatisme choc septique ou hémorragique ventilation assistée SDRA Défaillance multiviscérale mucoviscidose hémopathies malignes insuffisance cardiaque brûlures étendues consommation de drogue par voie IV malnutrition ...

Objectif de concentrations sériques * DUJ; fonction rénale normale DUJ (mg/kg) Pic** Vallée*** Amikacine 15 - 25 40 - 60 < 2.5 Isepamicine Gentamicine 4.5 - 7 15 - 25 < 0.5 Netilmicine 6 - 8 15 - 25 < 1 * mg/l ** 30 min après la fin d’une perfusion de 30 min *** immédiatement avant l’administration suivante

DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG En terme de pharmacodynamie: bactéricidie concentration-dépendante résistance adaptative Un traitement par AG ne devrait nécessiter que 2 ou 3 doses à posologie élevée, en DUJ.

LA RESISTANCE ADAPTATIVE Gilleland (1988-9), Daikos (1990-1), Barclay (1990), Gould (1991) = effet 1ère dose, 1ère exposition Élévation régulière de la CMI de la population bactérienne sous l’action de l’administration répétée d’AG Phénomène réversible de diminution de perméabilité de la bactérie aux AG Entraîne une diminution de la bactéricidie et de la valeur de l’EPA AG et BGN Décrite in vitro (statique et dynamique), in vivo Phénomène PH et PO2 dépendant (trans-porteurs) Durée: 8 - 24 h (liée à l’espèce bactérienne: P. aeruginosa > E. coli)

RESISTANCE ADAPTATIVE CMI; modèle statique in vitro tobramycine P. aeruginosa D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42

RESISTANCE ADAPTATIVE Bactéricidie; modèle statique in vitro tobramycine P. aeruginosa log10 CFU/ml contact = 2h D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42

RESISTANCE ADAPTATIVE EPA; modèle statique in vitro tobramycine P. aeruginosa minutes D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42

RESISTANCE ADAPTATIVE Mucoviscidose BACTERICIDIE (log10 CFU/ml) P. aeruginosa tobramycine 1 dose = 80 mg D’après Barclay et al, JAC, 1996, 37, 1155-64

DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG Toxicité rénale et auditive En terme de toxicité rénale et auditive: Bertino et al. JID, 1993, 167, 173-9 Maller et al. JAC, 1993, 31, 939-48 Prins et al. JAC, 1994, 33, 823-35 Un traitement par AG ne devrait pas dépasser une durée de 6 à 7 jours, au grand maximum.

DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG Néphrotoxicité Maller et al., JAC, 1993, 31, 939-48 316 patients amikacine en DUJ/dosage conventionnel la durée de traitement en DUJ apparaît comme un facteur de risque significatif de néphrotoxicité risque relatif = 3.6 (int. conf. 95%, 1.3 - 9.7) cut-off à 7 jours

DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG Toxicité rénale et auditive NS NS p =0.07 6.3 j p < 0.01 5.9 j jours Prins et al, JAC, 1994, 33, 823-35

Monitoring des concentrations sériques Si traitement court (3 à 5 jours), contrôle de la valeur du 1er ou 2ème pic de la valeur d’une vallée si fonction rénale altérée ou conditions hémodynamiques instables Si traitement long (illégitime en dehors de l’endocardite), contrôle régulier de la valeur de la vallée

MONITORING DES POSOLOGIES DUJ; INSUFFISANCE RENALE Insuffisance rénale Cl. créatinine > 30 ml/mn conserver dose unique standard, et espacer les administrations surveiller la vallée; quand < 5 mg/l , nouvelle administration Cl. créatinine < ou = 30 ml/mn réduire dose unique standard de moitié, et idem pour le reste ou une dose unique élevée ou choisir un autre antibiotique Hémodialyse dose unique standard 2 à 3 heures avant le début de la séance Hémofiltration continue 1ère dose unique standard dosage à 18h; si concentrations sériques < 5mg/l, dose suivante environ 75% de la dose standard

Quoi de neuf depuis 2000 Dose unique journalière Aérosols d’aminosides

Monitoring des concentrations sériques Rythmes d’administration, patients stables Nomogramme de Nicolau, AK 15 mg/kg DUJ (AAC 1995;39:650-6) 30 25 Q 48h 20 Q 36h Concentrations (mg/l) 15 Q 24h 5 6 7 8 9 10 11 12 13 15 Time between start of infusion and sample draw (hrs)

DOSE UNIQUE JOURNALIERE Comment choisir la bonne posologie Pharmacokinetic dosing of aminoglycosides: a controlled trial* individualized pharmacokinetic dosing of AG reduces the incidence of nephrotoxicity and allows the use of greater doses of AG. Evaluation of four once-daily aminoglycoside dosing nomograms ** gentamicin Cmax target of 20 microg/ml in patients with varying degrees of renal function four nomograms evaluated: Hartford Hospital, Barnes-Jewish Hospital, University of Rochester, and the Sanford Guide ODD AG using the four nomograms resulted in inaccurate dosing, and because of the large variability in human pharmacokinetics, dosing nomograms such as these should be abandoned in favor of individualizing dosages with therapeutic drug monitoring. *Bartal C et al, Am J Med. 2003 Feb 15;114(3):194-8 **Wallace AW et al, Pharmacotherapy. 2002 Sep;22(9):1077-83

DOSE UNIQUE JOURNALIERE Néonatalogie et pédiatrie Avent ML Am J Perinatol. 2002 Nov;19(8):413-20 Gentamicin and tobramycin in neonates: comparison of a new extended dosing interval regimen with a traditional multiple daily dosing regimen. Agarwal G, J Perinatol. 2002 Jun;22(4):268-74 Comparison of once-daily versus twice-daily gentamicin dosing regimens in infants > or = 2500 g Chotigeat U J Med Assoc Thai. 2001 Aug;84(8):1109-15 . Gentamicin in neonatal infection: once versus twice daily dosage. Miron D Pediatr Infect Dis J. 2001 Dec;20(12):1169-7 Once daily dosing of gentamicin in infants and children (meta-analysis). Mêmes conclusions que chez l’adulte Adaptations en fonction du poids et de l’age gestationnel

DOSE UNIQUE JOURNALIERE Mucoviscidose Aminimanizani A, Jelliffe RW, Shapiro BJ.J Antimicrob Chemother. 2002 Oct;50(4):553-9 Distribution and elimination of tobramycin administered in single or multiple daily doses in adult patients with cystic fibrosis Tan K Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD002009. Once daily versus multiple daily dosing with intravenous aminoglycosides for cystic fibrosis (meta-analysis) Encore des interrogations Situation / aérosols

AMINOSIDES EN AEROSOL Une vingtaine de publications depuis 2000 Essentiellement dans la mucoviscidose Les problèmes Présentation des aminosides (TOBI – TSI) Le nébuliseur Le compresseur La taille des particules La distribution de l’aminoside Extrapolation des données du sujet sain (homme ou animal) au sujet pathologique Intérêt dans la pneumonie Augmentation potentielle sous traitement des CMI de P. aeruginosa (imperméabilité) Sélection de BMR (P. aeruginosa, S. maltophilia)