Marie-Charlotte LORON 17 février 2015

Inhibiteurs de mTor Sirolimus /everolimus mTOR s’exerce sur la biogénèse ribosomale et la traduction protéique permettant à chaque cellule de coordonner sa taille et sa prolifération en fonctions des ressources de l’environnement.

Mammalian target of rapamycine

Inhibiteurs de mTOr -> bloque la transition de G1 vers S Bloque la prolifération cellulaire Inhibition de la prolifération lymphocytaire (pas spécifique des lymphocytes T car les inhibiteurs de mTOR inhibent aussi la prolifération des lymphocytes B, des mastocytes, des cellules musculaires lisses, des fibroblastes et des cellules endothéliales)

Effets indésirables thrombopénie et leucopénie. retards de cicatrisation et de lymphocèles au niveau cutané (acné, hydrosadénites, folliculites, lymphocèle), muqueux (aphtes, épistaxis, gingivites) et unguéaux. dyslipidémie mixte fréquente (40 % à 80 % des patients)

prolongation du délai de reprise de fonction rénale après greffe (10 % à 50 % des cas) microangiopathies thrombotiques asthénie, arthrite, anémie microcytaire inflammatoire pneumopathie toxique Infections, pneumocystose

Néoplasies : 10 à 30% de morts chez les transplantés Une étude observationnelle ->60% de réduction de cancer chez les patients sous inhibiteurs de mTor comparé aux anti-calcineurines Études randomisées : diminution des cancers cutanés sans montrer de diminution des autres cancers. Effet sur la survie ?

Inhibiteurs de mTor diminue le risque de cancers cutanés -> ont-ils un impact sur les autres cancers ? Et sur la mortalité ? Objectifs : déterminer le risque de développer une néoplasie sous sirulimus comparé à un groupe contrôle Déterminer la mortalité des patients sous sirolimus comparé au groupe contrôle

Revue systématique des études randomisées, avec un suivi supérieur à 3 mois 21 études 6894 participants 5876 patients éligibles

Incidence de cancer Plus de cancer hémato dans le groupe sirolimus

Incidence de cancer chez les patients switchés d’un ttt IS à du sirolimus

Incidence de cancer cutané (à l’exception des mélanomes)

Survie Analyse en sous groupe : Surtt chez donneur décédé

Causes des décès Décès par cancer similaire dans les deux groupes (0.21% sirolimus, 0.19% contrôle). Plus de décès par infection (0.58% v 0.15%) et par maladie cardio-vasculaire (1.28% v 0.54%) dans le groupe sirolimus comparé au groupe contrôle

Survie du greffon

Risque augmenté de 42% de mort à 2 ans

10ng/mL

Limites Doses de sirolimus inconnues Cancer comme critère primaire dans seulement une étude Hétérogénéité clinique dans les ttt IS Etude financée par Pfizer

Conclusion Sirolimus diminue le risque de cancer cutané et tous les cancers Mais risque de mortalité augmente de 40% à 2 ans Effet dose dépendant ? Les indications doivent rester limitées