Les anti-intégrines : un nouveau mode d’action Maryan Cavicchi Créteil

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Les anti-intégrines Ciblent les intégrines leucocytaires Empêchent leur liaison aux protéines d’adhésion vasculaires Inhibent le recrutement des leucocytes sur le site inflammatoire Effets anti-inflammatoires Natalizumab (Tysabri®) Vedolizumab (Entyvio®) Etrolizumab

Historique du Natalizumab IgG4 anti-α4 intégrine Inhibe le recrutement lymphocytaire Au niveau digestif: MadCAM-1 Au niveau cérébral : VCAM-1 AMM dans la sclérose en plaque en Europe mais aussi dans la maladie de Crohn aux USA

Natalizumab induction and maintenance therapy for Crohn's disease (Sandborn et al, NEJM 2005)

Natalizumab induction and maintenance therapy for Crohn's disease (Sandborn et al, NEJM 2005)

Leucoencephalopathie multifocale progressive (LEMP)

Le Vedolizumab : spécifique du tube digestif Ac monoclonal humanisé IgG1 anti-α4β7 Inhibe le recrutement des lymphocytes T sur les sites inflammatoires digestifs Voie intraveineuse Demi-vie : 15-22 h

Recrutement lymphocytaire dans le tube digestif 7-integrin

Gemini I et II : critères d’inclusion RCH 18-80 ans RCH > 15 cm Score Mayo global 6-12 Score Mayo endoscopique 2 et plus Echec CTC, IS ou anti-TNF Crohn CDAI entre 220 et 450 Et au moins un des critères suivants : CRP > 2,87 mg/L, au moins 3 ulcérations creusantes, au moins 10 ulcérations aphtoïdes

Fréquence des selles 0 : normale 1 : 1 à 2 selles en plus du nombre habituel 2 : 3 à 4 selles en plus du nombre habituel 3 : >5 selles en plus du nombre habituel Présence de sang dans les selles 0 : absent 1 : < 50% des émissions 2 : > 50% des émissions 3 : sang pur par l'anus Appréciation globale de la gravité 0 : quiescente 1 : activité légère 2 : activité modérée 3 : maladie sévère Evaluation de la sévérité des lésions endoscopiques  (lors d’une rectosigmoïdoscopie) 0 : normal ou maladie inactive 1 : anomalies légères  (érythème, diminution de la trame vasculaire, légère fragilité) 2 : anomalies modérées (érythème franc, disparition de la trame vasculaire, fragilité, érosions) 3 : anomalies sévères  (saignement spontané, ulcérations)

Le Vedolizumab (ENTYVIO®) en pratique AMM européenne: « Forme active modérée à sévère de RCH ou Crohn, chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par anti-TNF » Commission de transparence HAS 07/01/2015 « Chez les patients en échec des corticoïdes, des immunosuppresseurs et des anti-TNF : progrès thérapeutique mineur dans le traitement de la rectocolite hémorragique et pas d’avantage clinique démontré dans le traitement de la maladie de Crohn. Chez les patients naïfs d’anti-TNF, avis défavorable au remboursement en raison d’un intérêt clinique insuffisant. »

HAS 07/01/2015 Le service médical rendu par ENTYVIO dans le traitement de la RCH active modérée à sévère est important chez les patients en échec (réponse insuffisante, perte de réponse ou intolérance) des corticoïdes, des immunosuppresseurs et des anti-TNF. Le service médical rendu par ENTYVIO dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère est modéré chez les patients en échec (réponse insuffisante, perte de réponse ou intolérance) des corticoïdes, des immunosuppresseurs et des anti-TNF. Le service médical rendu par ENTYVIO dans le traitement de la RCH active ou de la maladie de Crohn modérée à sévère est insuffisant pour justifier une prise en charge par la solidarité nationale au regard des thérapies disponibles, chez les patients naïfs d’anti-TNF, en l’absence d’étude comparative versus anti-TNF.

Le Vedolizumab (ENTYVIO®) en pratique Contre-indications Infections actives sévères Allergie LEMP Relatives Grossesse Vaccination par vaccin vivant Bilan pré-thérapeutique: calqué sur celui des anti-TNF

Le Vedolizumab (ENTYVIO®) en pratique : Modalités d’administration Induction : Perfusion intraveineuse de 300 mg à S0, S2 et S6 30 min Surveillance de 2h Entretien: Perfusion de 300 mg toutes les 8 semaines Surveillance de 1h

Le Vedolizumab (ENTYVIO®) en pratique : Evaluation de l’efficacité et adaptations thérapeutiques RCH Efficacité évaluée à S10 Possibilité de perfusion toutes les 4 semaines en cas de perte d’efficacité Crohn Possibilité d’une perfusion à S10 puis toutes les 8 semaines Efficacité évaluée à S14

Le Vedolizumab (ENTYVIO®) en pratique : Effets indésirables

Le Vedolizumab (ENTYVIO®) en pratique : Effets indésirables Attention aux infections digestives Attention aux pathologies inflammatoires rhumatismales

Conclusions Une nouvelle classe Une cible digestive Une étude convaincante dans la RCH à court et long terme Des résultats dans le Crohn moins encourageants (mais délai d’action long et population étudiée sévère) Un profil de tolérance satisfaisant Questions : Durabilité de la réponse ? Immunogénicité et mécanismes d’échappement ? Tolérance à long terme ? Grossesse ? Quid de la CRP ? Evolutivité des pathologies rhumatismales associées ?

Vedolizumab en cas d’échec des anti-TNF au cours de la maladie de Crohn Sands et al, Gastroenterology 2014 (Gemini III) p<0,0001 p=0,001 p=0,001 NS Rémission clinique Amélioration Δ100