Avancées dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) FMC agréée par la Société canadienne de médecine interne pour des.

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1 Avancées dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC)
FMC agréée par la Société canadienne de médecine interne pour des présentations en personne et un module interactif en ligne Ce programme a été rendu possible grâce à une subvention à l'éducation sans restriction d'Astellas Canada

2 Traitement du CPRC : radiothérapie et médicaments cytotoxiques
Sébastien J. Hotte, M.D., M. Sc. (HRM), FRCPC, Oncologue médical et chef, programme de phase I, Juravinski Cancer Centre Prof. agrégé, département d'oncologie, Université McMaster Coprésident, Groupe Genito-Urinaire, Programme de soins fondés sur la recherche d'Action Cancer Ontario

3 Divulgation de l'information
Investissements Aucun Subventions à la recherche Oncogenex, Novartis, GSK, Amgen, Astellas, Janssen, Roche Financement de programme Comités consultatifs, expert-conseil Novartis, Janssen, Astellas, Pfizer, GSK Rétributions pour formation Aucune

4 Devrait-on poursuivre l'hormonothérapie primaire à l'amorce d'une chimiothérapie cytotoxique?
Aucune étude prospective n'a été conçue en vue de répondre à cette question Les analyses de données rétrospectives sont contradictoires et portent sur la survie, plutôt que sur la qualité de vie La plupart des essais nécessitent le maintien de l’agoniste de LH-RH Hussain M. J Clin Oncol 1994;12: Taylor CD. J Clin Oncol 1993;11:

5 Radiothérapie externe
procure un soulagement de la douleur chez jusqu'à 80 % des patients améliore la qualité de vie aplasie médullaire rare Radiopharmaceutiques strontium 89 et samarium 153 aplasie médullaire possible habituellement réservés aux patients souffrant d'ostéalgie diffuse secondaire à des métastases osseuses étendues Di Lorenzo G. Oncol Rep 2003;10: Olson KB. Oncology (Huntingt) 1999;13:

6 Radiothérapie pour le soulagement de la douleur secondaire aux métastases osseuses
Auteur (année) Pa-tients Schéma (Gy) Contrôle Évalua-tion de la douleur Résultat du soul. de la douleur Meeuse (2010)1 274 1 fr x 8 Gy 6 fr x 4 Gy PIS Effet similaire Amouzegar-Hashemi (2008)2 70 10 fr x 3 Gy Échelle douleur 1 à 4 Foro Arnalot (2008)3 160 Numé-rique 1 à 10 Kaasa (2006)4 367 10 fr x Gy Soul. douleur 1. Meeuse JJ et al. Cancer 2010;11:2716; 2. Amouzegar-Hashemi F et al. Curr Oncol 2008;15:151; 3. Foro Arnalot P et al. Radiother Oncol 2008;89:150; 4. Kaasa S et al. Radiother Oncol 2006;79:278 fr = fraction; Gy = gray; PIS = score d'intensité de la douleur

7 Radium 223 (Alpharadin) Émetteur alpha
Imite plusieurs comportements du calcium dans les os Rayonnement plus court que d'autres rayons bêta/gamma courants Spécifique aux os; ce qui ne se lie pas aux os est rapidement éliminé, inchangé, dans l'urine

8 ALSYMPCA : Essai de phase III portant sur le radium 223 en traitement du cancer de la prostate symptomatique Répartition aléatoire 2:1 Jusqu'à 6 traitements, à 4 semaines d'intervalle Radium 223 (50 kBq/kg) + régime de soins optimal Patients atteints de CPRC symptomatique et présentant ≥ 2 métastases osseuses, sans métastases viscérales connues, ayant déjà suivi un traitement par docétaxel ou à qui ce traitement ne convient pas (N = 921) Stratifiés par taux total de PhoA, traitement antérieur par docétaxel et utilisation de diphosphonates Placebo (solution salée) + Régime de soins optimal Principal critère d’évaluation : Survie globale (SG) Critères d'évaluation secondaires : délai avant première complication squelettique (CS), délai avant progression du taux total de PhoA, réponse totale de la PhoA, normalisation de la PhoA, délai avant la progression du taux de l'APS, innocuité, QdV Parker C et al. ASCO GU Résumé no 8. 8

9 Essai ALSYMPCA : SG avec le radium 223
La SG s'est significativement améliorée avec le radium 223, p/r au placebo SG médiane Radium 223 : 14,0 mois Placebo : 11,2 mois 100 RR : 0,695 (IC à 95 % : 0,552 à 0,875; p = 0,00185) 80 60 Radium 223 : n = 541 SG médiane : 14,0 mois Patients (%) 40 20 Placebo : n = 268 SG médiane : 11,2 mois 6 12 18 24 30 36 36 36 42 Mois Radium 233 Placebo 213 89 120 49 72 28 30 15 15 7 3 3 0 0 Parker C et al. ASCO GU Résumé no 8. 9

10 Essai ALSYMPCA : Mise à jour de la survie globale (ASCO 2012)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 RR : 0,695; IC à 95 % : 0,552 à 0,875 p = 0,00185 Pourcentage (%) Radium 223, n = 541 SG médiane : 14,0 mois Placebo, n = 268 SG médiane : 11,2 mois Mois Radium  Placebo Parker C et al. J Clin Oncol 2012;30 (suppl. 5; rés. 8) 10

11 Essai ALSYMPCA : délai avant 1re CS avec le radium 223
Le délai médian avant la 1re CS était significativement plus long avec le radium 223 Radium 223 : 13,5 mois Placebo : 8,4 mois Patients, n (%) Élément de la 1re CS Radium 223 (n = 541) Placebo (n = 268) Valeur p* Radiothérapie externe 122 (23) 72 (27) 0,0038 Compression médullaire 17 (3) 16 (6) 0,016 Fracture osseuse pathologique 20 (4) 18 (7) 0,013 Intervention chirurgicale 9 (2) 5 (2) 0,69 100 RR : 0,610 (IC à 95 % : 0,461 à 0,807; p = 0,00046) 80 Radium 223 : n = 541 SG médiane : 13,5 mois 60 Patients sans CS (%) 40 Placebo : n = 268 SG médiane : 8,4 mois 20 3 6 9 12 15 18 21 Mois Radium 233 Placebo 214 74 111 30 51 15 22 7 6 2 0 0 * Non ajustée pour composantes multiples Sartor O et al. ASCO GU Résumé no 9. 11

12 Incidences du chlorure de radium 223 sur les CS et indice de performance (IP) de l'ECoG
Placebo Valeur p RR (IC à 95 %) SG médiane, mois 14,0 11,2 0,00185 0,695 (0,552 à 0,875) Détérioration de l'IP de l'ECoG (> 2 points) Semaine 12 Semaine 24 4 % (15/389) 7 % (16/236) 9 % (16/180) 12 % (10/83) Le délai avant la détérioration de l'IP de l'ECoG (≥ 2 points) était significativement prolongé par le Ra 223 (17,1 mois), p/r au placebo (16,8 mois) (RR = 0,62; p = 0,003; IC à 95 % de 0,46 à 0,85) Sartor et al. ASCO 2012(affiche 4551).

13 Essai ALSYMPCA : Toxicité
Patients présentant des EI, n (%) Toutes classes Classe 3 ou 4 Radium 223 (n = 509) Placebo (n = 253) Hématologiques Anémie 136 (27) 69 (27) 54 (11) 29 (12) Neutropénie 20 (4) 2 (1) 9 (2) Thrombopénie 42 (8) 14 (6) 22 (4) 4 (2) Non hématologiques Ostéalgie 217 (43) 147 (58) 89 (18) 59 (23) Diarrhée 112 (22) 34 (13) 6 (1) 3 (1) Nausées 174 (34) 80 (32) 8 (2) Vomissements 88 (17) 32 (13) 10 (2) 6 (2) Constipation 46 (18) Parker C et al. ASCO GU Résumé no 8. 13

14 Analyse mise à jour de l'étude multinationale de phase III à double insu et à répartition aléatoire sur le chlorure de radium 223 administré à des patients atteints de CPRC avec métastases osseuses Après la mise à jour de l'analyse, l'avantage relatif à la SG médiane du Ra 223 est passé de 2,8 à 3,6 mois (14,9 mois pour le Ra 223, p/r à 11,3 mois pour le placebo), avec un rapport de risque de 0,695 (c.-à-d. réduction de 30,5 % du risque de décès) Le délai médian avant la 1re CS était plus long de 5,5 mois, une valeur significative (12,2 mois pour le Ra 223, p/r à 6,7 mois pour le placebo; RR = 0,64; p < 0,0001) Le Ra 223 est un traitement efficace qui améliore la SG et le délai avant la 1re  complication squelettique et dont le profil d’innocuité est hautement favorable; il peut constituer une nouvelle norme de soins pour les patients atteints de CPRC avec métastases osseuses Parker C et al. ASCO 2012(affiche LBA4512). 14

15 Médicaments cytotoxiques 1 : docétaxel seul ou en association

16 Tannock et al. (JCO 1996) PRINCIPAL CRITÈRE D'ÉVALUATION :
Réponse aux soins palliatifs Caractérisée par la réaction douloureuse et/ou la réponse aux analgésiques Réaction douloureuse :  ≥ 2 points de l'intensité de la douleur actuelle ET maintenue lors de 2 visites consécutives ET aucune  du score de l'efficacité de l'analgésique ET aucune progression de la maladie Réponse à l'analgésique :  ≥ 50 % du score de l'efficacité de l'analgésique ET aucune  de l'intensité de la douleur actuelle

17 Mitoxantrone : Tannock et al. (JCO 1996)
161 hommes atteints d'un cancer de la prostate hormono-résistant (CPHR) et souffrant d'ostéalgie prednisone, à 5 mg p.o. 2 f.p.j. +/- mitoxantrone, à 12 mg/m2 i.v. aux 21 jours Résultats : réaction douloureuse : 29 p/r à 12 % réponse aux soins palliatifs : 37,5 p/r à 21 % durée des soins palliatifs : 43 p/r à 18 semaines amélioration de la QVLS chez les répondants

18 Mécanisme d'action des agents antimicrotubules
Inhibition de la polymérisation : Alcaloïdes de la pervenche vinblastine vinorelbine Tubuline Microtubule   Inhibition de la dépolymérisation : docétaxel paclitaxel Tannock et al. (JCO 1996)

19 Essais contrôlés à répartition aléatoire sur le docétaxel en présence d'un CPHR/CPRC
Mitoxantrone/prednisone, comparativement à : SWOG 9916 (n = 620)1 docétaxel, à 60 mg/m2 aux 21 jours/estramustine jours 1 à 5 TAX.327 (n = 1002)2 docétaxel, à 70 mg/m2 i.v. aux 21 jours/prednisone docétaxel, à 30 mg/m2 i.v. 5/6 sem./prednisone Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351: Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

20 SWOG 9916 : Essai de phase III
Docétaxel et estramustine, comparativement à mitoxantrone et prednisone chez des hommes atteints d'un cancer de la prostate hormono-résistant : Résultats du protocole intergroupe du Southwest Oncology Group : SWOG 9916 Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

21 Critères d'évaluation de l'étude
Principal Survie globale Secondaires Survie sans progression (SSP) Taux de réponse objective Taux de réduction de l'APS Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

22 TRADUCTION: Patient characteristics = Caractéristiques des patients D/E = docétaxel et estramustine M/P = mitoxantrone et prednisone Number randomized = Nombre de patients répartis de façon aléatoire Number eligible = Nombre de patients admissibles Age median (range) = Âge médian (intervalle) White = Blancs AA = Afro-Américains Other = Autres PSA ng/ml median (range) = APS en ng/ml médian (intervalle) Performance Status 2-3 = Indice de performance de 2 ou 3 PSA Only Progression = Progression de l’APS uniquement Bone Pain ≥ Grade 2 = Ostéalgie ≥ classe 2 Site of Disease = Siège de la maladie Bone = Os Lymph node = Ganglions lymphatiques Liver/lung = Foie/poumon Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

23 TRADUCTION: Overall Survival = Survie globale # at risk = Nombre de patients à risque # of deaths = Nombre de décès Median in month = Médiane, en mois D+E = docétaxel et estramustine M+P = mitoxantrone et prednisone HR = Rapport des risques 95% IC = IC à 95 % Months = Mois Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

24 TRADUCTION: Progression Free Survival = Survie sans progression Stratified by Treatment Arm = Stratifié selon le groupe de traitement # at risk = Nombre de patients à risque # of events = Nombre d’événements Median in month = Médiane, en mois D+E = docétaxel et estramustine M+P = mitoxantrone et prednisone HR = Rapport des risques 95% IC = IC à 95 % Months = Mois Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

25 TRADUCTION: PSA Response Rate = Taux de réponse de l’APS % of patients with a ≥ 50% decrease in PSA = % de patients présentant une réduction ≥ 50 % du taux d’APS Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

26 TRADUCTION: Objective Response Rate = Taux de réponse objective Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

27 TRADUCTION: Grade ≥ 3 toxicity = Toxicité de classe ≥ 3 Pain = Douleur Neurologic = Neurologique Metabolic = Métabolique Infection = Infection Hematologic = Hématologique GI = Gastro-intestinal Flu-like symptoms = Symptômes pseudo-grippaux Cardiovascular = Cardiovasculaire There was no difference… = On n’a observé aucune différence entre les groupes de traitement, en ce qui concerne les décès attribuables à la toxicité Petrylak DP. N Engl J Med 2004;351:

28 Plan de l'étude TAX327 TRADUCTION: Pain Level = Niveau de douleur
RANDOMIZED = Répartis de façon aléatoire q3 wks = aux 3 semaines wkly = 1 fois par semaine 5 of 6 wks = 5 semaines sur 6 bid = 2 fois par jour Treatment duration in all 3 arms… = Durée du traitement dans les 3 groupes : 30 semaines Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

29 Objectifs de l'étude Objectif principal Objectifs secondaires Survie
Réaction douloureuse Baisse ≥ 50 % du taux de l'APS Réponse mesurable Qualité de vie Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

30 Patient Characteristics = Caractéristiques des patients
TRADUCTION: Patient Characteristics = Caractéristiques des patients 3-wkly = 3 fois par semaine wkly = 1 fois par semaine Randomized = Répartis aléatoirement Ineligible = Non admissibles Median age (range) = Âge médian (intervalle) ≥ Karnofsky PS = Niveau de la douleur à l’échelle de Karnofsky ≥ 80 Pain level ≥ PPI 2 or AS ≥ 10 = Niveau de la douleur actuelle ≥ 2 ou ≥ 10 à l’échelle analogique Prior treatment = Traitement antérieur All included in the intent to treat analysis = Tous inclus dans l’analyse des sujets retenus Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

31 Treated (N) = Nombre de patients traités Anemia = Anémie
TRADUCTION: Grade 3-4 Hematologic Toxicity = Toxicité hématologique de classe 3 ou 4 3 wkly = 3 fois par semaine Wkly = 1 fois par semaine Treated (N) = Nombre de patients traités Anemia = Anémie Neutropenia = Neutropénie Neutropenic infection = Infection neutropénique Febrile neutropenia = Neutropénie fébrile Septic death = Septicémie mortelle Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

32 Overall Survival = Survie globale
TRADUCTION: Overall Survival = Survie globale Probability of surviving = Probabilité de survie Combined = Combiné D 3 wkly = Docétaxel, 3 fois par semaine D wkly = docétaxel, 1 fois par semaine Median survival (mos) = Survie médiane (mois) Hazard ratio = Rapport des risques P-value = Valeur de p Months = Mois Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

33 Hazard ratio in favor of = Rapport des risques favorisant
TRADUCTION: Survival in subgroups Docetaxel 3 weelky vs Mitoxantrone = Survie dans les sous-groupes du docétaxel, 3 fois par semaine, par rapport à la mitoxantrone Hazard ratio in favor of = Rapport des risques favorisant Intent du treat = Intention de traiter Pain no = Pas de douleur Pain yes = Douleur KPS = Score à l’échelle de Karnofsky Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

34 Secondary objectives = Objectifs secondaires
TRADUCTION : Secondary objectives = Objectifs secondaires Response Rates = Taux de réponse 3 wkly = 3 fois par semaine Wkly = 1 fois par semaine Pain Response Rate = Taux de réaction douloureuse n, evaluable = Nombre évaluable Response rate = Taux de réponse P-value (vs. Mitoxantrone) = Valeur de p (par rapport à la mitoxantrone) PAS response rate = Taux de réponse de l’APS Tumor response rate = Taux de réponse tumorale Determined only… = Déterminé uniquement chez les patients ressentant de la douleur ou dont l’APS ≥ ou dont la maladie était mesurable au début de l’étude, respectivement Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

35 Quality of life reponse = Réponse relative à la qualité de vie
TRADUCTION : Quality of life reponse = Réponse relative à la qualité de vie > 16 points FACT-P score compared to baseline = Score FACT-P > 16 points, comparativement au score initial 3-wkly = 3 fois par semaine Wkly = 1 fois par semaine Evaluable paitents = Patients pouvant être évalués Response = Réponse (95% CI) = (IC à 95 %) P-value = Valeur de p Compared to mitoxantrone = Comparativement à la mitoxantrone Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

36 Tax 327 Étude non conçue en vue de comparer directement 2 groupes de docétaxel Une dose aux 3 semaines a produit : Un taux d'achèvement du traitement 11 % plus élevé, avec 5 % moins d'effets indésirables Un taux de neutropénie de classe 3 ou 4 30 % plus élevé, mais une incidence de 2,7 % seulement de neutropénie fébrile Moins de cas d'épistaxis, de larmoiement, d'altération unguéale et de vomissements Avantage sur le plan de la survie, p/r à M+P Tannock IF. N Engl J Med 2004; 351:

37 Modification et/ou ajout au docétaxel : une série de résultats négatifs

38 Modification et/ou ajout au docétaxel : une série de résultats négatifs
Et ça continue... résultats négatifs récents Communiqué de presse d'avril 2012 : Essai VENICE – (N = 1 224); (docétaxel +/- aflibercept [piège du VEGF]) n'a pas démontré d'amélioration du principal critère d'évaluation, la survie globale ASCO 2012 : SWOG S0421 – (N = 1 038); (docétaxel +/- atrasentane) n'a démontré aucune différence entre les groupes, quant à la SG, à la SSP ou à la réponse médianes