Nouveaux Antithrombotiques en Prophylaxie de MTEV

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1 Nouveaux Antithrombotiques en Prophylaxie de MTEV
Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens

2 Patients chirurgicaux à très haut risque MTEV : ACCP 2004
Chirurgie chez patients avec multiples F de R âge > 40 ans, cancer, ATCD de TEV PT Hanche, PT Genou, fracture hanche Polytraumatisé sévère, traumatisme médullaire Risque TEV sans prophylaxie TVP surale – 80% TVP proximale – 20% EP symptomatique 4 – 10% EP fatale ,2 – 5% Prophylaxie : HBPM risque élevé, Fondaparinux Geerts WH Chest 2004;126:338S-400S

3 Mélagatran Thrombine

4 Bénefice/Risque Antithrombine directe (Xi)Mélagatran
Evènements Thromboemboliques veineux majeurs (%) Hémorragies Majeures (%) 8 6,2 6,3 5,7 6 3,6 3,3 4 2,3 1,2 1,4 1,7 1,2 2 0,8 0,9 US 237 METHRO III EXPRESS US 237 METHRO III EXPRESS Ximelagatran Enoxaparin

5 Dabigatran Etexilate Antithrombine directe
Dabigatran etexilate : prodrogue Dabigatran : antithrombine

6 Dabigatran Etexilate Pharmacologie (1)
Prodrogue convertie en Dabigatran par estérases Dabigatran : antithrombine directe réversible Délai pic Tmax Dabigatran < 2h T1/2 : dose unique 810h ; dose multiple 14 17h Administration 1 ou 2 prises/j Biodisponibilité : 6 à 7% Elimination rénale > 80% : excrétion inchangée dans les urines Aucun antidote dialysable Stangier Blech 2007 Rely-trial.com Eikelboom 2007 Weitz 2007

7 Dabigatran Etexilate Pharmacologie (2)
Délai pour chirurgie : 12h après dernière prise Elimination : 12 h après -50% ; 24h après -75% Alimentation : retarde absorption, réduit variabilité interindividuelle Aucune implication Cytochrome P450 Interaction médicamenteuse : pantoprazole IPP IPP réduit absorption :  biodisponibilité -20% Insuffisance rénale FG < 50 ml/mn → élimination rénale  ; exposition AUC Contre-indication : FG < 30 ml/mn (Eriksson Lancet 2007) Stangier Blech 2007 Rely-trial.com Eikelboom 2007 Weitz 2007

8 Hépatotoxicité ? Dabigatran Etexilate
Essai PETRO : phase II recherche de dose Fibrillation auriculaire non valvulaire Dabigatran E : 50 – 150 – 300mg 2x/j per os vs Warfarine Durée 3 mois Dabigatran E Warfarine Transaminases > 3N 3 mois 4/432 0,9% 0/70 6 mois 1,5% Bilirubine > 2N 0/432 Ezekowitz MD Am J Cardiol 2007;100:

9 Dabigatran Etexilate BISTRO II (1) Europe II recherche dose PTH-PTG
PTG : 32% PTH : 68% phlébographie 610j médiane= 7j 1ère dose 14h post-op èredose12h pré-op DE 50mg DE 150mg DE 300mg DE 225mg Enoxaparine 40mg/j 2x/j 2x/j 1x/j 2x/j Efficacité : ETEV totaux → dose dépendante (N= 1464) p< 0,0001 28,5% 17,4% 16,6% 13,1% 24,0% NS OR= 0,65 OR=0,61 OR= 0,47 TVP proximales 5,0% 3,3% 2,1% 1,7% 5,6% Tolérance : hémorragies majeures → dose dépendante (N= 1949) 0,3% 4,1% 3,8% 4,7% 2,0% Dose optimale entre 100 et 300mg/j Identité pour dose 300mg/j entre 1 prise ou 2 prises/j Eriksson BI J Thromb Haemost 2005;3:

10 Dabigatran Etexilate BISTRO II (2) Europe II recherche dose PTH-PTG
PTG : 32% PTH : 68% phlébographie 610j médiane= 7j 1ère dose 14h post-op médiane= 2,6h 1èredose12h pré-op DE 50mg DE 150mg DE 300mg DE 225mg Enoxaparine 40mg/j 2x/j 2x/j 1x/j 2x/j Analyse post-oc : effet délai 1ère dose post-op  2h > 2h Efficacité 14,1% 22,4% p= 0,0005 Tolérance NS Eriksson BI J Thromb Haemost 2005;3:

11 Dabigatran Etexilate RE-MODEL Europe III PTG
phlébographie 610j : 8 ± 2j 1ère dose 14h post-op à demi-dose 1èredose12h pré-op DE 150mg po 1x/j DE 220mg po1x/j Enoxaparine sc 40mg/j Efficacité : ETEV totaux + Mortalité globale (N= 1541) 40,5% ,4% ,7% NI TVP proximales + EP 3,8% ,6% ,5% NS Tolérance : hémorragies majeures (N= 2076) 1,3% ,5% ,3% NS Non infériorité pour 2 doses DE Eriksson BI J Thromb Haemost 2007;5:

12 Dabigatran Etexilate RE-MOBILIZE Nord-Americain III PTG
N= phlébographie 1215j 1ère dose 612h post-op à demi-dose èredose12-24h post-op DE 150mg po 1x/j DE 220mg po1x/j Enoxaparine sc 30mg 2xj Efficacité : ETEV totaux + Mortalité globale 33,7% ,1% ,3% p=0,0009 vs E p= 0,02 vs E supériorité HBPM ETEV majeurs : TVP proximales + EP + décès TEV 3,0% ,4% ,2% NS Tolérance : hémorragies majeures 0,6% ,6% ,4% NS Essai de non-infériorité pour 2 doses DE Friedman RJ ISTH2007

13 Dabigatran Etexilate RE-NOVATE III Europe Prophylaxie prolongée PTH
Non-infériorité phlébographie 2835j médiane= 33j 1ère dose 1-4h post-op à demi-dose èredose12h pré-op DE 150mg po 1x/j DE 220mg po1x/j Enoxaparine sc 40mg/j Efficacité : ETEV totaux + Mortalité globale (N= 2651) 8,6% 6,0% ,7% NI ETEV majeurs : TVP proximales + EP + décès TEV (N= 2714) 4,3% 3,1% ,9% NS Tolérance : hémorragies majeures (N= 3463) 1,3% 2,0% ,6% NS Hépatotoxicité : Transaminases > 3N 3% 3% % p= 0,008 Délai 1ère dose DE médiane= 3,4h Eriksson BI Lancet 2007;370:

14 Rivaroxaban Anti-Facteur Xa direct

15 Rivaroxaban Pharmacologie (1)
Anti-facteur Xa direct : site actif Délai pic Tmax : 2 à 4h T1/2 : 59h → sujet âgé : 11 13h Administration 1 ou 2 prises/j Biodisponibilité orale  80% Excrétion rénale prédominante 66% excrétion inchangée dans les urines : 36% dose fécale/biliaire : 28% Aucun antidote Turpie ATVB2007 Eikelboom Circulation2007 Hirsh Circulation2007

16 Rivaroxaban Pharmacologie (2)
Alimentation :  absorption  variabilité interindividuelle Interactions médicamenteuses Inhibiteurs Cytochrome P450 : CYP3A4 kétokonazole, macrolides, antiprotéases VIH Hépatotoxicité : cytolyse hépatique risque faible Turpie ATVB2007 Eikelboom Circulation2007 Hirsh Circulation2007

17 Rivaroxaban Pharmacologie (3) : sujet âgé
Rivaroxaban : dose unique orale 10mg Sujets âgés > 75 ans versus contrôles 18-45ans Cl totale et rénale rivaroxaban corrélation positive FG ; corrélation négative âge AUC[rivaroxaban]p 141% ; AUC[act antiXa]p 158% corrélation négative FG Kubitza D ASH2006 ISTH2007

18 Rivaroxaban Pharmacologie (4) : insuffisant rénal
Rivaroxaban : dose unique orale 10mg N= 32 FG  80ml/mn ml/mn ml/mn FG < 30 ml/mn AUCRp % % % % p< 0,05 AUCAXap 100% % % % p< 0,01 corrélation R= -0,49 Excrétion urinaire R (% dose) :  Cl rivaroxaban   FG 29% % % % Ajustement posologique ? Halabi A ASH2006

19 Rivaroxaban : recherche dose phase II 1 prise/j PTH-Europe ODIXa-HIP
Phlébographie J6 à J10 Efficacité : ETEV totaux Mortalité N= 618 Tolérance : Hémorragies majeures N= 845 25% Efficacité p=NS 4,9% Tolérance p< 0,04 40mg/j 1ère dose 12h pré-op 1ère dose 6-8h post-op Choix 10mg 1x/j Eriksson BI Circulation 2006;114:

20 Rivaroxaban RECORD 1 Europe  III Prophylaxie prolongée PTH
Phlébographie : 35 ± 4j Rivaroxaban 10mg 1x/j versus Enoxaparine 40mg 1x/j 1ère dose per os 6-8h post-op ère dose sc 12h pré-op Efficacité : ETEV totaux + mortalité (n= 3153) 1,1% RRR= 70% p< 0,001 3,7% ETEV majeurs : TVP prox, EP, décès TEV 0,2% RRR= 88% p< 0,001 2,0% Tolérance : hémorragies majeures (n= 4433) 0,3% NS ,1% Eriksson BI ASH2007

21 Rivaroxaban RECORD 2 Europe  III Prophylaxie PTH : prolongée  courte
Phlébographie : 35 ± 4j Rivaroxaban 10mg 1x/j versus Enoxaparine 40mg 1x/j 1ère dose per os 6-8h post-op ère dose sc 12h pré-op Durée : 35 ± 4j Durée : 10 à 14j Efficacité : ETEV totaux + mortalité (n= 1733) 2,0% RRR= 79% p< 0,001 9,3% ETEV majeurs : TVP prox, EP, décès TEV 0,6% RRR= 88% p< 0,001 5,1% Tolérance : hémorragies majeures (n= 2457) 0,1% NS ,1% Kakkar AJ ASH2007

22 Rivaroxaban RECORD 3 Europe  III Prophylaxie PTG : 10 à 14j
Phlébographie : 13 ± 2j Rivaroxaban 10mg 1x/j versus Enoxaparine 40mg 1x/j 1ère dose per os 6-8h post-op ère dose sc 12h pré-op Efficacité : ETEV totaux + mortalité (n= 1702) 9,6% RRR= 49% p< 0, ,9% ETEV majeurs : TVP prox, EP, décès TEV 1,0% RRR= 62% p< 0,02 2,6% TEV symptomatiques 0,7% RRR= 62% p= 0,005 2,0% Tolérance : hémorragies majeures (n= 2459) 0,6% NS ,5% Lassen MR ISTH2007 ASH2007

23 Registre ESCORTE Fracture de hanche
Registre prospectif multicentrique France 10-11/2002 ; suivi 6 mois N= 6860 patients consécutifs Médiane âge : 82 ans Prophylaxie par HBPM péri-opératoire 98% prolongée 4 semaines 69,5% TEV symptomatiques à 3 mois : 1,3% Hémorragies majeures : 1,2% Mortalité à 6 mois : 15% [causes cardiovasc : 27%] Insuffisance rénale sévère FG  30 ml/mn : 16% F de R hémorragies majeures : Insuffisance rénale p< 0,001 Rosencher N J Thromb Haemost 2005;3:

24 MTEV : populations spéciales
Canada : Montreal, London hôpitaux universitaires (04/2004→ 03/2005) N= 524 patients TVP: 81% EP: 19% Sujet âgé âge moyen: 62ans âge > 75 ans % âge > 80 ans % Insuffisance rénale FG : 30  60 ml/mn 20% FG : 30  50 ml/mn 11% FG < 30 ml/mn % Obésité poids > 100kg % Cancer évolutif % Cook L ASH 2006  ISTH 2007

25 Sujet âgé  Insuffisance rénale National Kidney Foundation
Age : ans Albuminurie 18% FG < 60ml/mn 7% Age  70 ans Albuminurie 30% FG < 60ml/mn 26% Stevens LA  Levey AS N Engl J Med 2005;352: