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NOUVEAUX ANTICOAGULANTS. HISTORIQUE HISTORIQUE CASCADE DE LA COAGULATION CASCADE DE LA COAGULATION QUÊTE DE LANTICOAGULANT IDEAL QUÊTE DE LANTICOAGULANT.

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1 NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

2 HISTORIQUE HISTORIQUE CASCADE DE LA COAGULATION CASCADE DE LA COAGULATION QUÊTE DE LANTICOAGULANT IDEAL QUÊTE DE LANTICOAGULANT IDEAL (R)EVOLUTION EN MARCHE (R)EVOLUTION EN MARCHE NOUVEAUX ANTICOAGULANTS NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

3 GRANDES ETAPES DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT Années 50: AVK Années 50: AVK 1960: 1ère utilisation HEPARINE (Lancet 1960) 1960: 1ère utilisation HEPARINE (Lancet 1960) 1985: HBPM prophylactique en milieu chirurgical (Fraxiparine) 1985: HBPM prophylactique en milieu chirurgical (Fraxiparine) 1989: HBPM dans TVP constituée en 2 inj/j SC 1989: HBPM dans TVP constituée en 2 inj/j SC 1998: HBPM en 1 inj/j SC dans TVP (Fraxodi) 1998: HBPM en 1 inj/j SC dans TVP (Fraxodi) tinzaparine 1 inj/j SC versus HNF dans EP avec ou sans TVP à lexclusion EP instable (étude THESEE-NEJM 1997) tinzaparine 1 inj/j SC versus HNF dans EP avec ou sans TVP à lexclusion EP instable (étude THESEE-NEJM 1997) énoxaparine 2 inj/j dans TVP avec ou sans EP à lexclusion EP instable énoxaparine 2 inj/j dans TVP avec ou sans EP à lexclusion EP instable 2003: fondaparinux versus HNF dans EP (étude MATISSE) 2003: fondaparinux versus HNF dans EP (étude MATISSE) 2004: fondaparinux versus énoxaparine dans TVP ( BULL et coll) 2004: fondaparinux versus énoxaparine dans TVP ( BULL et coll)

4 LIMITES DES ANTICOAGULANTS ORIGINE ANIMALE ORIGINE ANIMALE VOIE PARENTERALE VOIE PARENTERALE RISQUES (TIH, …) RISQUES (TIH, …) TRAITEMENT PROLONGE: EFFETS SECONDAIRES TRAITEMENT PROLONGE: EFFETS SECONDAIRES DELAI DACTION (EFFET DIFFERE, PROGRESSIF) DELAI DACTION (EFFET DIFFERE, PROGRESSIF) FENÊTRE THERAPEUTIQUE ETROITE FENÊTRE THERAPEUTIQUE ETROITE LARGES VARIATIONS INTER ET INTRA- INDIVIDUELLES (génétiques, environnement…) LARGES VARIATIONS INTER ET INTRA- INDIVIDUELLES (génétiques, environnement…) SURVEILLANCE BIOLOGIQUE SURVEILLANCE BIOLOGIQUE IATROGENIE IMPORTANTE IATROGENIE IMPORTANTE INTERACTIONS NOMBREUSES (absorption, transport, métabolisme) INTERACTIONS NOMBREUSES (absorption, transport, métabolisme) HEPARINES HNF/HBPM AVK

5 ANTICOAGULANT IDEAL VOIE ORALE ET ACTION RAPIDE (APPARITION ET DISPARITION RAPIDE DE LEFFET) VOIE ORALE ET ACTION RAPIDE (APPARITION ET DISPARITION RAPIDE DE LEFFET) FENÊTRE THÉRAPEUTIQUE LARGE FENÊTRE THÉRAPEUTIQUE LARGE RAPPORT BÉNÉFICE/RISQUE ÉLEVÉ RAPPORT BÉNÉFICE/RISQUE ÉLEVÉ PAS DINTERFÉRENCES AVEC ALIMENTATION ET CO- MÉDICATIONS PAS DINTERFÉRENCES AVEC ALIMENTATION ET CO- MÉDICATIONS STABILITE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES DURANT TOUT LE TRAITEMENT STABILITE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES DURANT TOUT LE TRAITEMENT PAS DE SURVEILLANCE BIOLOGIQUE PAS DE SURVEILLANCE BIOLOGIQUE ANTIDOTE SPÉCIFIQUE DISPONIBLE ANTIDOTE SPÉCIFIQUE DISPONIBLE COÛT ACCEPTABLE COÛT ACCEPTABLE

6 (R)EVOLUTION Anti-IIa = antithrombine direct gatran:dabigatran = Pradaxa Anti-IIa = antithrombine direct gatran:dabigatran = Pradaxa Anti-Xa direct xaban:rivaroxaban = Xarelto apixaban = Eliquis edoxaban Anti-Xa direct xaban:rivaroxaban = Xarelto apixaban = Eliquis edoxaban

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8 BREF RAPPEL DE LHEMOSTASE Facteur tissulaire VIIa Va Xa II a (thrombine ) FIBRINOGENE FIBRINE inhibiteurs du Xa - indirects: HNF, HBPM, fondaparinux,idraparin ux - directs: apixaban, rivaroxaban inhibiteurs de la thrombine - indirects: HNF, danaparoïde (AT III dépendants) - directs: hirudine, ximélagatran, dabigatran INITIATION PROPAGATION ACTIVITE THROMBINIQUE

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11 RIVAROXABAN (XARELTO): ANTI-Xa DIRECT - inhibition directe, sélective, réversible, spécifique, du Facteur Xa - voie orale - pic plasmatique rapide (2h – 4h) - excellente biodisponibilité (80%) - élimination rénale (65%) et hépatique - pas de TIH - pas dadaptation au poids - demi-vie courte (7h – 11h)

12 RIVAROXABAN (XARELTO): ANTI-Xa DIRECT Interactions médicamenteuses: - via Pgp et cytochrome P inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir…) - anti-fongiques azolés (kétoconazole,…) - vérapamil - macrolides Interactions médicamenteuses: - via Pgp et cytochrome P inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir…) - anti-fongiques azolés (kétoconazole,…) - vérapamil - macrolides

13 Apixaban: ELIQUIS anti-Xa direct biodisponibilité bonne (66%) demi-vie 12h élimination mixte (75% foie – 25% rein) pic plasmatique 3h – 4h Edoxaban: anti-Xa direct pic plasmatique 2h rapidement efficace

14 DABIGATRAN (PRADAXA): ANTI-THROMBINE DIRECTE (ANTI IIa) ACTION: ACTION: sur la THROMBINE LIBRE: empêche la « dissémination » de la thrombose sur la THROMBINE LIBRE: empêche la « dissémination » de la thrombose sur la THROMBINE LIEE A LA FIBRINE: complète leffet en « stérilisant » la thrombose sur la THROMBINE LIEE A LA FIBRINE: complète leffet en « stérilisant » la thrombose LIAISON REVERSIBLE à la thrombine LIAISON REVERSIBLE à la thrombine EFFET SPECIFIQUE ET SELECTIF sur la thrombine doù: EFFET SPECIFIQUE ET SELECTIF sur la thrombine doù: courbe dose/effet linéaire courbe dose/effet linéaire effet anticoagulant prévisible effet anticoagulant prévisible

15 DABIGATRAN (PRADAXA): ANTI-THROMBINE DIRECTE (ANTI IIa) cible: THROMBINE = F IIa cible: THROMBINE = F IIa voie orale voie orale prodrogue: étéxilate dabigatran = PRADAXA prodrogue: étéxilate dabigatran = PRADAXA absorption intestinale absorption intestinale biodisponibilité faible (8 %) mais stable biodisponibilité faible (8 %) mais stable T max: 2 à 4 heures T max: 2 à 4 heures pas dinterférence alimentaire pas dinterférence alimentaire faible variabilité inter et intra-individuelle faible variabilité inter et intra-individuelle pas de surveillance biologique pas de surveillance biologique élimination rénale à 80 % (mais dialysable) élimination rénale à 80 % (mais dialysable) demi-vie délimination: 8 à 17 heures demi-vie délimination: 8 à 17 heures

16 DABIGATRAN (PRADAXA): ANTI-THROMBINE DIRECTE (ANTI IIa) métabolisation hépatique, mais ne passe pas par le cytochrome P 450: peu dinterférences médicamenteuses métabolisation hépatique, mais ne passe pas par le cytochrome P 450: peu dinterférences médicamenteuses mais transporteur Pgp (P-glycoprotein): responsable de la faible absorption digestive mais transporteur Pgp (P-glycoprotein): responsable de la faible absorption digestive inhibiteurs Pgp: dabigatran inhibiteurs Pgp: dabigatran quinidiniques (Longacor, Sérécor)quinidiniques (Longacor, Sérécor) amiodarone: diminuer de 50% la posologieamiodarone: diminuer de 50% la posologie inducteurs Pgp: dabigatran inducteurs Pgp: dabigatran vérapamil, millepertuis…: précautions demploivérapamil, millepertuis…: précautions demploi

17 Prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique lourde (PTH – PTG)

18 dabigatran (PRADAXA) en prévention chirurgie orthopédique lourde (PTH – PTG) EtudeDose Nombre patients ETEVHémorragiesMajeures PTH 28 – 35 jours RE-NOVATEÉnoxaparine 40 mg 897 6,7 % 1,6 % Dabigatran 150 mg 874 8,6 % 1,3 % Dabigatran 220 mg % 2 % PTG 6 – 10 jours RE-MODELEnoxaparine 40 mg ,7 % 1,3 % Dabigatran 150 mg ,5 % 1,3 % Dabigatran 220 mg ,4 % 1,5 % Efficacité non inférieure et risque hémorragique équivalent par rapport aux HBPM

19 Dabigatran dans la prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique lourde Deux doses: 150 mg/j et 220 mg/j Deux doses: 150 mg/j et 220 mg/j 150 mg/j en une prise 150 mg/j en une prise > 75 ans> 75 ans insuffisance rénale modéréeinsuffisance rénale modérée amiodarone associéeamiodarone associée 220 mg/j en une prise: pour tous les autres 220 mg/j en une prise: pour tous les autres demi-dose le premier jour et 4h après intervention, surtout si rachi-anesthésie demi-dose le premier jour et 4h après intervention, surtout si rachi-anesthésie C.I. C.I. grossesse ou allaitement grossesse ou allaitement insuffisance rénale ou hépatique sévère insuffisance rénale ou hépatique sévère A la sortie: prévoir HBPM le 1er jour si pharmacie éloignée ou commande nécessaire A la sortie: prévoir HBPM le 1er jour si pharmacie éloignée ou commande nécessaire

20 Rivaroxaban (XARELTO) en prévention chirurgie orthopédique lourde (PTH – PTG) EtudeDoseNombrePatientsETEVHémorragiesmajeures PTH 35 jours RECORD 1 Énoxaparine 40 mg ,7 % 0,1 % Rivaroxaban 10 mg 1,1 % 0,3 % PTG 10 – 14 jours RECORD 3 Énoxaparine 40 mg ,9 % 0,5 % Rivaroxaban 10 mg 9,6 % 0,6 % PTG 10 – 14 jours RECORD 4 Énoxaparine 30 mg x ,1 % 0,3 % Rivaroxaban 10 mg 6,9 % 0,7 % Efficacité supérieure sans augmentation significative du risque hémorragique par rapport aux HBPM

21 Rivaroxaban dans la prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique lourde 10 mg/jour 10 mg/jour première prise pleine dose 6h à 10h post-op première prise pleine dose 6h à 10h post-op pas dajustement de dose quels que soient lâge et le poids pas dajustement de dose quels que soient lâge et le poids C.I. si clearance < 15 ml/mn C.I. si clearance < 15 ml/mn prudence si clearance 15 – 30 ml/mn prudence si clearance 15 – 30 ml/mn durée 2 sem (PTG) – 5 sem (PTH) durée 2 sem (PTG) – 5 sem (PTH)

22 Prévention MVTE en orthopédie (PTH – PTG) ETUDESAMM dabigatranRE-MODELRE-MOBILIZERE-NOVATEOUI 150 mg/j ou 220 mg/j rivoraxaban RECORD I (PTH) RECORD II (PTH) RECORD III (PTG) OUI 10 mg/j

23 Prescription des anticoagulants en prophylaxie permettant doptimiser le bénéfice/risque (non validé par une étude) Enoxaparine 40 mg Arixtra 2,5 mg Pradaxa 150 mg à J+1 Xarelto 10 mg à J+1 à J0 pour tous les patients à J0 pour tous les patients femme enceinte femme enceinte relais AVK et Plavix relais AVK et Plavix traitement curatif traitement curatif I. rénale sévère I. rénale sévère diabétique diabétique coronarien non stenté coronarien non stenté sujets > 75 ans sujets > 75 ans I. rénale modérée I. rénale modérée poids < 55 kg poids < 55 kg si amiodarone si amiodarone si risque de saignement si risque de saignement obésité obésité sujets < 75 ans sujets < 75 ans risque thrombo- embolique veineux risque thrombo- embolique veineux

24 Contre-indications principales Enoxaparine Arixtra 2,5 mg Pradaxa Xarelto 10 mg TIH TIH I. rénale I. rénale > 75 ans > 75 ans I rénale sévère I rénale sévère I. hépatique I. hépatique quinidine quinidine grossesse grossesse AVK (Plavix) AVK (Plavix) kétoconazole kétoconazole ritonavir ritonavir I. hépatique I. hépatique I. rénale sévère I. rénale sévère grossesse grossesse AVK (Plavix) AVK (Plavix)

25 Perspectives davenir proche Prévention en chirurgie générale et médecine Prévention en chirurgie générale et médecine Traitement phase aiguë MVTE Traitement phase aiguë MVTE Prévention prolongée MVTE après 6 mois Prévention prolongée MVTE après 6 mois Prévention des complications thrombo- emboliques de la fibrillation atriale Prévention des complications thrombo- emboliques de la fibrillation atriale

26 Traitement curatif de la MTEV

27 Principaux nouveaux anticoagulants développés dans le traitement curatif de la MVTE DabigatranRivaroxabanApixabanEdoxaban Cible daction Anti-IIaAnti-XaAnti-XaAnti-Xa Voie dadministration OraleOraleOraleOrale Programmes détudes en curatif dans la MTEV RE-COVER (TVP et/ou EP) EINSTEIN (TVP - EP) AMPLIFY (TVP et/ou EP) HOKUSAI Contre-indiqué chez linsuffisant rénal OuiOuiOuiOui Interactions médicamenteuses P-gp P-gp et P450 P-gp Utilisable à la place de lhéparine ou dérivés Non TVP: oui avec doses majorées EP: résultats en attente Étude en cours avec doses majorées Non Utilisable à la place des AVK Oui TVP: oui EP: résultats en attente Étude en cours

28 Principaux résultats de RECOVER RE-COVERDabigatran 150 mg x 2/j 6 mois N = 1274 AVK INR 2 à 3 6 mois N = 1265 Récidives MTEV 2,35 % 2,13 % p < 0,001 (non-infériorité) Hémorragies majeures 1,6 % 1,9 % NS Hémorragies cliniquement significatives 5,6 % 8,8 % p = 0,002

29 Principaux résultats de EINSTEIN-DVT EINSTEIN-DVTrivaroxaban 15 mg x 2/j, 21 j puis 20 mg x 1/j traitement conventionnel énoxaparine > 5 j puis relais AVK récidives MTEV 2,1 % 3 % p < 0,0001 (non infériorité) hémorragies majeures et cliniquement significatives 8,1 % NS

30 Traitement phase aiguë MVTE ETUDESAMM dabigatranRECOVERNON rivoraxaban EINSTEIN DVT/PE NON

31 Prévention secondaire MVTE après 6 mois ETUDESAMM dabigatran RE-SONATE (en cours) RE-MEDY (en cours) NON rivoraxaban EINSTEIN EXT (en cours) NON

32 Prévention des complications thrombo-emboliques de la FA

33 Prévention des complications thrombo- emboliques de la fibrillation atriale Prévention des complications thrombo- emboliques de la fibrillation atriale ETUDESAMM dabigatran RELY (NEJM 2009) FDA Europe (04/08/2011) Europe (04/08/2011) rivoraxaban ROCKET-AF (AHA nov 2010) NON apixabanAVERROESARISTOTLENON

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37 Influence sur les tests de coagulation

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40 CONCLUSION

41 Le rêve est en passe de devenir réalité mais Le rêve est en passe de devenir réalité mais ATTENTION AU CAUCHEMAR multiples molécules multiples molécules posologies différentes suivant molécules et indications posologies différentes suivant molécules et indications acquérir la maîtrise de ces nouveaux outils acquérir la maîtrise de ces nouveaux outils modifications de léducation thérapeutique du patient modifications de léducation thérapeutique du patient observance +++ observance +++ banalisation, absence de contrôle biologique, … banalisation, absence de contrôle biologique, …

42 pas deffet antithrombotique sans risque hémorragique pas deffet antithrombotique sans risque hémorragique respect strict des indications respect strict des indications respect strict des contre-indications respect strict des contre-indications surveillance phase IV surveillance phase IV développement de tests de monitorage biologique développement de tests de monitorage biologique surveillance biologique non obligatoire mais … surveillance biologique non obligatoire mais … en cas de saignement ? en cas de saignement ? chirurgie urgente ? chirurgie urgente ? suspicion surdosage ? suspicion surdosage ? gestion du risque hémorragique gestion du risque hémorragique aucun antidote spécifique aucun antidote spécifique aucun test biologique pour évaluer quantitativement et spécifiquement les effets des NACO aucun test biologique pour évaluer quantitativement et spécifiquement les effets des NACO arrêt médicament (élimination rapide +++) arrêt médicament (élimination rapide +++) (PF congelé, PPSB, Novoseven, charbon, dialyse, ….) (PF congelé, PPSB, Novoseven, charbon, dialyse, ….) nécessité de recommandations pour prise en charge dun examen invasif/geste chirurgical urgent (relais …) nécessité de recommandations pour prise en charge dun examen invasif/geste chirurgical urgent (relais …)


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