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UE 2.11.S1: pharmacologie et thérapeutique S.FIEVET.

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1 UE 2.11.S1: pharmacologie et thérapeutique S.FIEVET

2 RAPPELS PHYSIOLOGIQUES Hémostase: -Mécanismes qui facilitent la coagulation donc qui limitent les pertes sanguines lors dune brèche vasculaire -Mécanismes qui inhibent la coagulation donc qui évitent les phénomènes de thrombose intravasculaire -régit par 3 mécanismes: 1.vasculaire 2.plaquettaire 3.plasmatique

3 Mécanismes vasculaires -Brèche vasculaire induisant une vasoconstriction locale des fibres musculaires lisses du vaisseau (diminution du débit sanguin) -mécanismes insuffisants pour empêcher le saignement

4 Mécanismes plaquettaires -Pour colmater la brèche vasculaire, 3phénomènes agissent en synergie: 1.adhésion plaquettaire 2.agrégation plaquettaire 3.sécrétion plaquettaire

5 Mécanismes plasmatiques Mise en jeu de nombreux facteurs, la plupart synthétisés par le foie aboutissant à la formation dun caillot de FIBRINE Cf schéma: cascade dactivation des facteurs Facteur ayant besoin de vitamines K pour être synthétisés: Facteur II=prothrombine Facteur VII=proconvertine Facteur IX=facteur antihémophilique B Facteur X=facteur Stuart

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7 Régulation de lhémostase Par des inhibiteurs physiologiques: ANTITHROMBINE III ( inhibe les facteurs IX,X,XI) Par inhibition de la fibrinolyse (phénomène permettant la destruction de fibrine par la PLASMINE nexistant dans le sang sous forme dun précurseur inactif le PLASMINOGENE) Lhémostase est un équilibre instable entre les systèmes activateurs de la coagulation (thromboses) et les systèmes inhibiteurs de la coagulation (hémorragies)

8 MEDICAMENTS DES TROUBLES DE LHEMOSTASE ANTITHROMBOTIQUES 1.ANTICOAGULANTS ANTICOAGULANTS INJECTABLES ANTICOAGULANTS ORAUX 2.ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES 3.THROMBOLYTIQUES

9 ANTICOAGULANTS INJECTABLES A.HEPARINE DE HAUT POIDS MOLECULAIRE Substance naturelle dorigine animale détruite par les enzymes digestives Son administration ne peut être faite quen IV ou SC

10 Propriétés et mécanisme daction: Lhéparine se lie à lantithrombine III ce qui permet daccentuer laction dinhibition de lantithrombine III sur les Facteurs IX, X et XI de la coagulation Donc action dinhibition de la thrombine activée et inhibition de la formation de thrombine par laction effectuée sur le facteur X =effet anticoagulant(inhibition de la thrombine activée) +effet antithrombotique(inhibition de la formation de thrombine)

11 Administration en IV Héparine sodique, héparine Choay Héparine sodique, héparine Choay a.Indications Traitement curatif : -thromboses veineuse profondes et embolie pulmonaire -infarctus du myocarde et angor instable -Embolies artérielles extra cérébrales -certains cas de coagulopathie(CIVD)

12 Traitement préventif -accidents thromboemboliques artériels en cas de cardiopathie emboligène, de thérapeutique endovasculaire et de chirurgie vasculaire artérielle -dans les circuits de circulation extra-corporelle et dépuration extra-rénale

13 b.posologies -Traitement préventif et curatif de la thrombose artérielle; traitement curatif de la thrombose veineuse: Bolus IVD de 50UI/kg puis perf de 500UI/kg/j

14 Administration en SC Héparine calcique, calciparine Héparine calcique, calciparine a.indications Traitement curatif -thromboses veineuses profondes et embolie pulmonaire -IDM et angor instable en phase aigûe -embolies artérielles extra-cérébrales

15 Traitement préventif -accidents thromboemboliques veineux en milieu chirurgical et chez les patients alités b. posologies -traitement curatif de la thrombose artérielle et veineuse: 500 UI/KG/J en 2 OU 3 injections SC -traitement préventif de la thrombose veineuse: 5000 UI en 1 injection SC 2heures avant lintervention puis 5000 UI toutes les 12heures (8heures si risque élevé) pendant 10 jours

16 B. Héparine de bas poids moléculaire (HBPM) Propriétés et mécanisme daction: HBPM se lie à lantithrombine III mais pas à la thrombine activée Donc pas dinhibition de la thrombine activée et inhibition possible du facteur X =effet antithrombotique uniquement

17 Lovenox=enoxaparine Fraxiparine/fraxodi=nadroparine Fragmine=daltéparine Innohep=tinzaparine inhibiteur sélectif du facteur Xa: Arixtra=fondaparinux

18 a.Indications et posologies 1)traitement préventif de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie: toutes les HBPM sauf fraxodi risque modéré -risque modéré 1injection SC, 2 à 4 h avant lacte chirurgical puis quotidienne (pdt 10jrs) Lovenox 2000UI/j (0,2ml) Fragmine 2500UI/j (0,2 ml) Fraxiparine 2850UI/j (0,25ml)

19 -risque fort 1 injection Sc la veille de lintervention puis quotidienne Lovenox 4000UI/j (0,4ml)pdt 10jrs en chirurgie générale ou 4 à 5 semaines en chirurgie orthopédique de hanche* Fragmine 5000UI/j (0,4 ml) *idem Innohep 3500 à 4500 UI/j(0,35 à 0,45ml)*idem Fraxiparine 38UI/KG/j en SC jusquau 3eme jour puis 57UI/KG/j à partir du 4eme jour post-opératoire (0,4 à 0,6ml) Arixtra 2,5mg/j indication spécifique

20 Arixtra: indiquée dans la prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur ou chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques tels que chez les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer (au moins 5 à 9 jours post-interventions); chirurgie pour fracture de hanche (au moins 29 à 33 jours)

21 2)Traitement prophylactique des thromboses veineuses profondes chez les patients alités en milieu médical, pour une affection médicale aigüe Lovenox 4000UI/j Fragmine 5000UI/j Arixtra 2,5mg/j 1injection SC quotidienne durant 6 à 14 jours

22 3)Traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées avec ou sans embolie pulmonaire 1injection SC quotidienne: Fraxodi 171UI/kg/j Innohep 175 UI/kg/j Arixtra 5mg/j si 100kg durée 5jrs 2injections SC quotidiennes( 2injections SC quotidiennes(toutes les 12h): Fragmine 100 UI/kg par injection Fraxiparine 85UI/kg par injection Lovenox 100UI/kg par injection

23 4)Traitement curatif de langor instable et de lIDM à la phase aigüe en association avec de laspirine(=thrombose artérielle) 2 injections SC quotidiennes (toutes les 12h) Fragmine 120 UI/Kg par injection durée 6jrs Fraxiparine 85UI/kg par injection durée 6jrs Lovenox 100UI/kg par injection durée 2 à 8 jrs 1 injection SC par jour Arixtra 2,5mg durée 8jrs

24 5) Traitement de lIDM aigu en association à un traitement thrombolytique chez des patients éligibles ou non à une angioplastie coronaire secondaire Lovenox: bolus IV de 3000UI suivi dune injection SC de 100 UI/kg dans les 15 minutes puis toutes les 12h en SC durée max 8 jrs Arixtra 2,5mg une fois par jour en IV pour la 1ere dose et en SC les doses suivantes durée max 8 jrs

25 6)Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle en hémodialyse Lovenox 50 à 100 UI/kg dans la ligne artérielle du circuit Fraxiparine 65UI/kg dans la ligne artérielle du circuit Fragmine 30 à 35 UI/Kg en IV directe puis 10 à 15 UI/kg/h en perf IV continue Innohep 4500UI dans la ligne artérielle du circuit

26 C.EFFETS INDESIRABLES TIH=thrombopénies induites par lhéparine TIH=thrombopénies induites par lhéparine Très rare avec HBPM mais beaucoup plus fréquente avec HHPM (formation de micro agrégats plaquettaires induit par un mécanisme immun) thrombopénies précoces(TIH 1): fréquentes, modérées et bénignes survenant entre J2 et J5 avec une chute des plaquettes ( /mm3) thrombopénies tardives (TIH 2) : entre j7 et J15, immunoallergique, plus rares, potentiellement graves (thromboses veineuses ou artérielles)chute des plaquettes < /mm3 Si antécédents de trombopénie= CI HBPM et HHPM, prescription dORGARAN

27 Hémorragies Hémorragies Facteurs favorisants: âge, association à dautres médicaments modifiant lhémostase(antiagrégant plaquettaire=aspirine, AVK, AINS), insuffisance hépatique ou rénale, hypersensibilité individuelle Conséquences: restaurer la masse sanguine par transfusion sanguine, et neutraliser leffet anti coagulant par le sulfate de protamine

28 D.SURVEILLANCE 1)Surveillance des traitements par HBPM -plaquettaire: Avant traitement ou au plus tard dans les 24h après instauration, puis à J5, puis 2fois par semaine pdt 21 jrs, puis 1 fois par semaine -activité anti-Xa: ne concerne que le traitement curatif = contrôle de lactivité anticoagulante À J2 entre la 3eme et 4eme h après linjection pour connaitre la sensibilité individuelle en cas dinefficacité clinique, dhémorragie ou dIR Valeur cible: 0,5 et 1 UI anti-Xa/ml

29 2) Surveillance des HHPM -NFS-plaquettes à J0 J5 puis 2 fois par semaine pdt 3 semaines -surveillance TCA Efficacité de lhéparinothérapie considérée satisfaisante quand le TCA du malade est compris entre 1,5 et 3 fois celui du témoin En IV: à H6 puis tous les jrs au moins 4 à 6 h après modif de dose(cible: TCA malade/témoin entre 2 et 3) En SC: Tt preventif (cible entre 1,2 et 1,3) Tt curatif: 4 h après 1ere injection si 3injection /j ou 6h si 2injections /j puis tous les 3-4j(cible entre 1,5 et 3)

30 ANTICOAGULANTS ORAUX Inhibiteurs directs de la thrombine PRADAXA= dabigatran etexilateindications: Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié dune chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou

31 Mécanisme daction Inhibiteur direct de la thrombine (facteur IIa), de la thrombine liée à la fibrine et de lagrégation plaquettaire induite par la thrombine Posologie Posologie J0=jour intervention: 1 gélule 110mg, 1 à 4 h après la fin de lintervention chirurgicale puis 220mg en 1 seule prise Durant 10 jrs pour prothèse totale de genou Durant 28 à 35 jrs pour prothèse totale de hanche

32 Effets indésirables Risque hémorragique Contre indications Saignements évolutifs cliniquement significatifs Lésion organique susceptible de saigner(ulcère) Altération de lhémostase Insuffisance rénale sévère Insuffisance hépatique

33 Surveillance Pas de surveillance biologique spécifique Survenue de saignements urdosage S urdosage Pas dantidote mais dialysable

34 Inhibiteur de la vitamine K=AVKIndications: Prévention de la maladie thromboembolique -tt des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires en relais de lhéparinothérapie INR 2-3 -prévention secondaire de la maladie thromboembolique récidivante INR 3-4 -prévention primaire des thrombose veineuses INR 2-3

35 Mécanisme daction: Les AVK inhibent au niveau hépatique, la synthèse des facteurs de la coagulation vitamines k dépendants qui sont les facteurs II,VII, IX et X

36 Posologie: Selon lINR tt long : 3mois après thrombose veineuse 6 mois après embolie pulmonaire 12 mois lors de récidive et à vie si plusieurs récidives Effets indésirables: Effets hémorragiques: hématomes Effets non hémorragiques: troubles digestifs, réactions cutanées

37 Contre indications Association à des antiagrégants plaquettaires =risque hémorragique Grossesse Allaitement sauf coumadine Surveillance biologique: INR, contrôle tous les jours au moment du relais entre lhéparine et les AVK puis tous les 2 jours jusquà obtention de léquilibre thérapeutique Puis tous les 15 jours et 1 fois par mois

38 Complications surdosage: Injection IV vitamine K mais problème délai daction PPSB= facteurs déficitaires permettant de rétablir un taux suffisant des facteurs II, VII, IX et X

39 molécules: 1) Coumariniques Warfarine =coumadine 2, 5mg Acénocoumarol=minisintron 1mg, sintron 4mg 2) Dérivés de lindanedione Fluindione= préviscan 75mg

40 ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES Ce sont des médicaments empêchant les plaquettes de se fixer sur les parois et sur les surfaces étrangères Sont indiqués en prévention secondaire après un accident vasculaire aspirine= Kardégic 75, 160, 300mg Ticlid 250mg Plavix effient

41 FIBRINOLYTIQUES Activateur tissulaire du plasminogène agissant en transformant le plasminogène inactif en plasmine active qui détruit la fibrine et dissout les caillots Ex actilyse


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