26/03/2017 l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)

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1 26/03/2017 l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)

2 L’Afssaps / carte d’identité
26/03/2017 L’Afssaps / carte d’identité Établissement public de l’État (EPA) Placée sous tutelle du ministre chargé de la Santé Créée par la loi n° du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l’homme Mise en place par le décret n° du 4 mars nommant son Directeur général : l’Afssaps s’est alors substituée à l’Agence du médicament 5 directions scientifiques, 3 sites, un effectif de 950 personnes 11 commissions, 9 groupes d’experts

3 Evolution de l’agence au sein du dispositif de sécurité sanitaire
1993 : loi relative à la sécurité en matière de transfusion sanguine et de médicament création de l’Agence du médicament ( ) et de l’Agence française du sang (AFS) 1998 : loi relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l’homme création de l’Afssaps (mise en place en 1999) ; l’AFS devient l’Etablissement français du sang (EFS) création également de l’Afssa, Afsset, et restructuration de l’ensemble du dispositif (INVS, INPES, …) 2005 : la HAS et l’Agence de Biomédecine (EFG+ANAES)

4 Pourquoi cette refonte complète du dispositif ? Rappel historique
26/03/2017 Pourquoi cette refonte complète du dispositif ? Rappel historique Les années 1980 : l’affaire du sang contaminé Deux nécessités sont apparues :  permettre l’indépendance des décisions de sécurité sanitaire  séparer la sécurité sanitaire de la décision économique

5 26/03/2017 Historique (2) 1ère étape mars 1993 : Création de l’Agence du médicament réunissant pour la 1ère fois dans une même structure : l’évaluation du médicament (ex-direction de la pharmacie et du médicament –DPhM- du ministère de la santé) le contrôle (ex-laboratoire national de la santé-LNS) l’inspection (création d’une inspection centralisée)

6 Historique (3) 1998 : création de l’Afssaps
26/03/2017 Historique (3) 2ème étape 1998 : création de l’Afssaps une extension du domaine de compétence : des médicaments et réactifs de laboratoire à l’ensemble des produits de santé destinés à l’homme (médicaments + dispositifs médicaux (dm et div) + produits sanguins labiles et autres produits biologiques (tissus, cellules,…) + cosmétiques,…) conséquence : une séparation désormais complète des fonctions de production et des fonctions de contrôle pour tous les produits de santé destinés à l’homme

7 Ministère chargé de la santé Comité national de sécurité sanitaire
La organisation sanitaire actuelle [4 tutelles concernées : Santé (Afssaps) + Agriculture et Consommation (Afssa) + Environnement (Afsset)] 26/03/2017 InVS Afssaps Afssa Afsset HAS Agence de Biomedecine IRSN Ministère chargé de la santé Comité national de sécurité sanitaire (secrétariat : DGS) L’Afssaps l’Agence française de sécurité des aliments (Afssa) l’Institut de veille sanitaire-InVS (Ex-Réseau national de la santé publique-RNSP) l’Établissement français du sang-EFS (ex-Agence française du sang-AFS) le Comité national de sécurité sanitaire l’ensemble constituant, avec d’autres établissements créés antérieurement tels que l’Établissement français des greffes-EFG, l’ANAES, etc… le dispositif de sécurité sanitaire en France EFS

8 Les spécificités de l ’Afssaps
26/03/2017 Les spécificités de l ’Afssaps 1. Le directeur général prend au nom de l’État toutes les décisions de santé 2. L’Agence réunit les trois pôles de l’évaluation (sur dossier), du contrôle (du produit) et de l’inspection (sur site), permettant des décisions globales et rapides de sécurité sanitaire des produits de santé 3. L’Afssaps a ainsi une connaissance élargie de tous les produits de santé destinés à l’homme (évaluation, contrôle, inspection, vigilances), sur toute la chaîne (des essais cliniques à la mise sur le marché), avec également, un contrôle de la publicité

9 26/03/2017 Les spécificités (2) 4. Une expertise du plus haut niveau grâce à un équilibre entre une expertise interne et une expertise externe 5. la mise en place d’un cadre déontologique strict pour ce qui concerne l’expertise externe 6. Un défi européen : l’Agence européenne pour l’évaluation des médicaments (European Agency for evaluation of medicinal products -EMEA- siège à Londres) entraîne une situation de compétitivité entre les différentes agences nationales européennes (Afssaps en France, MHRA [ex MCA] en Grande Bretagne, Agemed en Espagne, Infarmed au Portugal, ….)

10 NB : L’Afssaps n’est pas compétente en matière de :
Prix (la fixation du prix -pour les produits de santé remboursés- se fait au sein du Comité économique des produits de santé-CEPS) Distribution / Officines pharmaceutiques (DGS) Pratique professionnelle (HAS) Médicament vétérinaire (Agence nationale pour le médicament vétérinaire-ANMV, qui dépend de l’AFSSA)

11 L’Afssaps et la Commission de la Transparence
* l’Agence du médicament (ADM) puis l’Afssaps n’ont jamais eu de compétence tarifaire Cependant, il convient de noter que la Commission de la transparence(CT), dont la fonction est de donner un avis sur l’intérêt d’inscrire un médicament sur les listes des spécialités hospitalières ou remboursables (évaluation du SMR ou de l’AMSR, et du taux du remboursement à envisager), a successivement été rattachée : - de 1993 à1999 : à l’ADM qui était alors est en charge d’une évaluation pharmaco-économique par le biais des activités de la CT; l’agence en publiait les avis, ainsi que les fiches de Transparence (coût comparé des traitements).

12 L’Afssaps et la Commission de la Transparence
- à partir de 2000 : la CT est rattachée au ministère de la Santé/Direction de la sécurité sociale (DSS), l’Afssaps n’en assure que le secrétariat (de même que celui d’une nouvelle commission mise en place, la Commission d’évaluation des produits (DM) et prestations (CEPP) - en 2005 : la CT est rattachée à la Haute Autorité de santé (HAS), de même que la CEPP; l’Afssaps n’a plus aucun lien institutionnel avec la CT A noter : la procédure de fixation des prix relève, sous l’égide du Comité économique des produits de santé (CEPS), de la DGS et la DSS pour le Ministère de la Santé (de 1993 à 1999, le nom du CEPS était Comité économique du médicament).

13 Les pouvoirs du directeur général
Le directeur général de l’Afssaps est nommé par le Président de la République, en Conseil des ministres, sur proposition du ministre de la Santé (décret, mandat de 3 ans renouvelable) Le directeur général est délégataire d’un pouvoir d’Etat en matière de police sanitaire : il prend toutes les décisions de santé au nom de l’Etat (système original par rapport au droit commun des EPA); il prend toutes les décisions d’organisation, de gestion et de politique générale de l’Afssaps au nom de l’établissement (autonomie pour les activités de gestion comme pour tout EPA) 

14 Les missions de l ’Afssaps
26/03/2017 Les missions de l ’Afssaps Évaluation médico-technique des produits Contrôle des produits et leur publicité Inspection des établissements (production, distribution en gros et essais cliniques) Vigilances (pharmaco, hémo, réacto, matério, cosméto, bio) Information et Bon usage (Recommandations de bonnes pratiques)  ces missions débouchent sur des décisions de santé et/ou de police sanitaire Élaboration des textes législatifs et réglementaires Activités européennes & internationales Contribution aux programmes de santé publique (plan cancer, préparation à pandémie grippale, plans canicule, sécurité routière…)

15 Les produits de compétence Afssaps : tous les produits de santé destinés à l’homme
Médicaments à usage humain, préparations magistrales, hospitalières, officinales, plantes médicinales, Matières premières à usage pharmaceutique Dispositifs médicaux et DM de diagnostic in vitro (réactifs de laboratoire) Produits biologiques d’origine humaine (Produits sanguins labiles, organes, tissus, cellules, et produits thérapie génique et cellulaire) Produits thérapeutique annexes Produits cosmétiques et de tatouage Lait maternel collecté, qualifié, préparé et conservé dans les lactariums

16 Les structures de l’Afssaps
Les organes délibérants L’organigramme et les différents sites L’expertise interne et externe Les réseaux

17 Les organes délibérants
LE CONSEIL D ’ADMINISTRATION un président nommé pour 3 ans par le ministre de la santé et 19 membres : 9 membres de droit 4 membres qualifiés dans les domaines de compétence de l’Agence 1 représentant de la CNAMTS 1 représentant des organisations de consommateurs Rôle : fixe les orientation générales de la politique de l’Agence (organisation, budget, personnel…)

18 Les organes délibérants (2)
LE CONSEIL SCIENTIFIQUE un président nommé pour 3 ans par le ministre de la santé et 25 membres : 8 présidents de commissions, 12 membres scientifiques, 1 représentant de l’InVS, de l’Afssa, de l’Afsset, de l ’INSERM, du CNRS Rôle : oriente et veille à la cohérence de la politique scientifique de l’Agence 

19 Organigramme

20 Directeur Général Jean MARIMBERT Philippe LECHAT DEMEB
26/03/2017 Directeur Général Jean MARIMBERT Direction de l’Évaluation des Médicaments et des Produits Biologiques Philippe LECHAT DEMEB Direction de l’Évaluation des Dispositifs Médicaux Jean-Claude GHISLAIN DEDIM Direction des Laboratoires et des Contrôles Alain NICOLAS DLC Direction de l’Inspection et des Établissements Marc STOLTZ DIE Direction de l’Évaluation de la Publicité, des Produits Cosmétiques et Biocides Catherine DESMARES DEPPCB Direction de l’Administration et des Finances Jean-Pierre GONDRAN DAF

21 La Direction des laboratoires et des contrôles  de l’Afssaps : 3 sites en France
Site de Saint-Denis (61 agents) CONTRÔLE du sang, produits sanguins, cellules, médicaments issus des biotechnologies, allergènes, nutrition clinique, plantes, homéopathie PHARMACOPEE PARIS Site de Lyon (41 agents) CONTRÔLE des vaccins, sérums LYON MONTPELLIER Site de Vendargues (98 agents) CONTRÔLE des médicaments chimiques, produits de thérapie génique, cosmétiques, dispositifs médicaux, biocides 

22 L’expertise interne L’expertise interne est très développée et constituée par l’ensemble du personnel scientifique de l’Afssaps, soit les 2/3 de l’effectif total de 950 personnes Elle se fait par un haut niveau de recrutement qui s’appuie sur : un cadre d’emploi permanent qui a été revalorisé en dans le cadre d’une importante réforme statutaire une mobilité statutaire entre les différentes agences de sécurité sanitaire (Afssaps, Afssa, Afsset, InVS, Agence de Biomédecine, HAS,…)

23 L’expertise externe L’expertise externe est constituée par les membres permanents des commissions (30 membres / commission, 11 commissions, 350 experts environ) et des experts occasionnels Ce sont des professeurs des universités, praticiens hospitaliers, médecins spécialistes, etc…, en activité. L’indépendance de l’expertise est au cœur des principes fondateurs de l’Agence : les experts externes sont soumis à une charte de déontologie (déclaration annuelle d’intérêts depuis de même, pour les agents de l’Afssaps depuis février 2007, appel à candidatures, …) Ces déclarations d’intérêts sont publiées chaque année en annexe du RA d’activité de l’Afssaps

24 L’expertise externe (2)
Les Commissions ont une fonction consultative essentielle : les avis des commissions servent de base aux décisions du directeur général qui a, en permanence, le souci de l’impartialité Le dispositif de gestion des conflits d’intérêts est associé à une démarche de transparence, notamment par la publication sur internet des CR de commissions

25 L’expertise externe (3) 11 Commissions, 9 groupes d’experts, 9 sous-commissions, 30 groupes de travail Les 11 Commissions Commission d’AMM; de pharmacovigilance ; des stupéfiants et psychotropes ; du contrôle de la publicité; contr pub en faveur des objets, appareils et méthodes ; de matériovigilance; des DMDIV ; de la pharmacopée ; de cosmétologie ; de thérapie génique et cellulaire; de biovigilance. Elles sont instituées par décret, arrêté ministériel ou décision du directeur général

26 Les réseaux Réseau des Centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) + réseau européen EUDRAvigilance Réseau des Centres d ’évaluation et d’information sur les pharmacodépendances Réseau des centres de pharmacologie clinique Réseau des correspondants de matériovigilance Réseau national d’hémovigilance (correspondants locaux des établissements de santé et de transfusion sanguine)

27 Les réseaux (2) Réseau européen des laboratoires de contrôle des médicaments : le Service Européen de la Qualité du Médicament- SEQM (ou EDQM-European Department for the Quality of Medicines) du Conseil de l ’Europe (siège : Strasbourg) comprenant d ’une part : les services de la Pharmacopée européenne et d’autre part, le Secrétariat des Laboratoires officiels de contrôle des médicaments : les « OMCL » = Official Medicines Control Laboratories

28 Les réseaux (2) Réseau européen des Chefs d’Agence (2004)
L’objectif principal est l’échange d’information entre les agences européennes entre elles et avec l’EMEA (27 EM + 3 AELE + EMEA) Une stratégie des Chefs d’Agence a été définie en ce sens (Nov 2005), feuille de route (roadmap) publiée sur le site Head of Medicines Agency-HMA Le Directeur général de l’Afssaps est le Président de ce groupe Un des objectifs visés est de développer un système règlementaire reposant sur les meilleures pratiques : exercice de benchmarking entamé en 2006 Un des autres objectifs importants est la mutualisation des moyens

29 Les liens avec l’EMEA EMEA (European Agency for Medicines Evaluation) Agence européenne pour l’évaluation des médicaments Organe décentralisé de l’UE (Commission), créé en 1993, mis en place en 1995, siège à Londres, 450 personnes (fonctions essentiellement administratives) Mission principale : évaluation scientifique des demandes d’AMM en procédure centralisée (1 seule AMM valable dans les 27 Etats de l’UE) (médicaments humains et vétérinaires) Pour ce faire, l’EMEA fait appel aux Agences nationales européennes telles que l’Afssaps (un pays rapporteur, un co- rapporteur)

30 Les liens avec l’EMEA et la Commission européenne
Le dossier est présenté par le pays rapporteur au sein du Comité des spécialités pharmaceutiques (CHMP) où tous les pays de l’UE sont représentés) L’EMEA émet un avis scientifique qui est transmis à la Commission européenne Sur la base de cette avis, la Commission octroie ou non l’AMM L’Afssaps est très investie dans l’évaluation européenne (parmi les 4 agences les plus souvent désignées pour être rapporteur); elle participe à de très nombreux GT ; le Président de CHMP (médicaments humains) est un des représentants de l’Afssaps (DEMEB) (élu en juin 2007)

31 Les liens avec l’EMEA, la Commission européenne, le Conseil de l’Europe
L’Afssaps participe également à l’élaboration des textes européens, voire aux directives, au sein du Comité pharmaceutique, ou en amont, dans les nombreux GT et comités en charge de différents sujets (PBC, BPF excipients, cosmétiques, DM,…) Très nombreuses missions à Londres, Bruxelles ou Strasbourg

32 Financement

33 Le financement de l ’Afssaps
Une grande autonomie de fonctionnement et de financement ; un contrôle financier à demeure ; un budget 2009 de 109 M€ subvention d’État 8% taxes, droits et redevances 80% prestations de services % produits financiers et autres 2% dépenses de personnel 62% subventions et études 5%

34 Les relations avec la tutelle

35 26/03/2017 La tutelle Les orientations de santé publique sont définies par le ministre de la Santé (direction générale de la santé) Les responsabilités de sécurité sanitaire de l’Afssaps lui sont conférées directement par la loi Un contrat de performance (CoP) avec l’Etat, en cours de réalisation délicate, compte tenu de l’évolution régulière des missions Un contrôle financier usuel quotidien

36 Quelques chiffres Budget 1999 : 423 MF (64.49 M€)
Effectif 1993 : 350 personnes Effectif 1999 : 750 personnes Effectif depuis 2002 : 950 personnes

37 ACTIVITES DE CONTRÔLE DE L’AFSSAPS

38 LOCALISATION PARIS LYON MONTPELLIER Site de Saint-Denis (60 agents)
26/03/2017 LOCALISATION Site de Saint-Denis (60 agents) LABORATOIRES (Sang ; Produits sanguins ; Tissus ; Cellules ; Médicaments issus des Biotechnologies ; Allergènes ; Nutrition clinique ; Plantes ; Homéopathie) - PHARMACOPEE - DIRECTION Site de Lyon (48 agents) LABORATOIRES (Vaccins ; Sérums) 143/147, bd Anatole France SAINT-DENIS CEDEX 321, avenue Jean Jaurès LYON PARIS Site de Vendargues (99 agents) LABORATOIRES (Médicaments chimiques ; Produits de thérapie génique ; Cosmétiques ; Dispositifs médicaux ; Biocides) LYON MONTPELLIER 635, rue de la Garenne VENDARGUES

39 LES LABORATOIRES DE CONTRÔLE DE L’AFSSAPS
DEMEB DEDIM DE2PCB DIE EVALUATION INSPECTION ETABLISSEMENTS DOSSIERS CONTRÔLE PRODUITS LES TROIS METIERS TECHNIQUES DE L’AFSSAPS

40 LE CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTRÔLE
LA QUALITE PHARMACEUTIQUE EST JUGEE PAR : L’EVALUATION DU DOSSIER PHARMACEUTIQUE DU PRODUIT Faite par les Autorités d’Enregistrement (en France : Afssaps) L’INSPECTION DES SITES DE FABRICATION Faite par les Autorités d’Inspection (en France : Afssaps) LE CONTRÔLE EN LABORATOIRE Fait : - par les Autorités de Contrôle (en France : Afssaps) - dans les Laboratoires Nationaux de Contrôle indépendants du fabricant

41 OBJECTIFS DES CONTROLES EN LABORATOIRE
EXPERTISE TECHNIQUE INDEPENDANTE DU FABRICANT VISANT A VERIFIER LA QUALITE PHARMACEUTIQUE DU PRODUIT COMPOSITION QUALITATIVE COMPOSITION QUANTITATIVE CARACTERISTIQUES ORGANOLEPTIQUES ESSAIS PURETE STABILITE PROPRETE MICROBIOLOGIQUE ACTIVITE BIOLOGIQUE (IN VIVO ET IN VITRO)

42 LES REFERENTIELS DES CONTROLES
DOCUMENTS DECRIVANT LES PARAMETRES DE QUALITE PHARMACEUTIQUE DES PRODUITS ET LES TECHNIQUES DE CONTROLE : - CONSENSUELS (Fabricants – Experts – Autorités) - VALIDES - OPPOSABLES PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER D’AMM PHARMACOPEE (EN FRANCE LA PHARMACOPEE EUROPEENNE PRIME) GUIDELINES SPECIFIQUES

43 LES BESOINS DES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE
LES CONTROLES DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE LES BESOINS DES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE LES ECHANTILLONS DE PRODUITS Règles d’échantillonnage Conditions d’envoi LA PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER D’AMM LA PHARMACOPEE EQUIPEMENTS PERMETTANT DE REALISER LES CONTROLES ADAPTES PERSONNEL QUALIFIE

44 LE CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTRÔLE
LES QUESTIONS POSEES LA CONFORMITE AUX REFERENTIELS DE QUALITE - PHARMACOPEE (Nationale – Européenne) - PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER D’AMM LES PARAMETRES CONTROLES DEPENDENT DE LA NATURE DU PRODUIT ET DE LA FORME PHARMACEUTIQUE  Identification du principe actif Dosage du principe actif Nature et taux d’impuretés Masse, sécabilité, pH  Propreté microbiologique Stérilité  Activité biologique (in vivo chez le rongeur ou in vitro)  Toxicité anormale Tolérance locale

45 PHARMACOPEE EUROPEENNE
37 États membres (inclus 27 pays de l’Union européenne) : Allemagne Autriche Belgique Bosnie et Herzegovine Bulgarie Chypre Croatie Danemark Espagne Estonie Finlande France Grèce Hongrie Irlande Islande Italie Lettonie Lituanie Luxembourg Malte Norvège Pays-bas Pologne République Tchèque Portugal Macédoine (FYROM) Roumanie Royaume-Uni Serbie et Monténégro Slovaquie Slovénie Suède Suisse Turquie Commission des Communautés européennes 14 Observateurs : • Pays européens : Albanie Georgie Ukraine • Pays non - européens Algérie Australie Canada Chine Malaisie Maroc Sénégal Syrie Tunisie • OMS

46 LE RESEAU EUROPEEN DES LABORATOIRES DE CONTRÔLE DES MEDICAMENTS

47 LE CONTEXTE EUROPEEN DES CONTROLES EN LABORATOIRE
NATIONAL Ministère DGS AFSSAPS Saint-Denis DLC 3 sites PROGRAMMES NATIONAUX : POUR LES AMM NATIONALES POUR LES PRODUITS DE SANTE AUTRES QUE MEDICAMENTS EUROPEEN Conseil de l’Europe DEQM Strasbourg Réseau OMCLs 35 Etats PROGRAMMES EUROPEENS : AMM CENTRALISEES AMM RECONNAISSANCE MUTUELLE LIBERATION DE LOTS DE VACCINS ET MDS STANDARDISATION EMEA Londres Union Européenne

48 LES CONTROLES DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE
Pour les MEDICAMENTS BIOLOGIQUES (vaccins et Médicaments dérivés du sang) LIBERATION DE LOTS EXIGEE PAR LES DIRECTIVES EUROPEENNES Pour les autres MEDICAMENTS SURVEILLANCE DU MARCHE -Programme annuel de contrôle systématique ou analyse de risque -Contrôle suite à des urgences (Pharmacovigilance….) -Contrôle partagé entre différents OMCLs selon compétences LOTS PRIS AU HASARD PARMI LES LOTS DISPONIBLES SUR LE MARCHE

49 LES PROCEDURES DE SURVEILLANCE DU MARCHE

50 ORGANIGRAMME DLC 26/03/2017 DIRECTION DES LABORATOIRES
ET DES CONTROLES A. NICOLAS Gestion Administrative des sites de la DLC Sites de Saint-Denis et Lyon : S. BERTRAND Site de Montpellier : T. ABOULAFIA Coordinateur qualité DLC S. LEFRANCOIS Responsables qualité des sites de Saint-Denis , Lyon et Montpellier M. TOUREAU, C. MOREAU, S. LEFRANCOIS SITE DE MONTPELLIER Médicaments et MP chimiques ; Produits de thérapie génique ; Cosmétiques ; Dispositifs Médicaux ; Produits frontières ; Biocides P.A. BONNET\ C. GRASMICK SITE DE LYON Vaccins ; Sérums animaux ; PTA Sécurité virale L. LEMPEREUR SITE DE SAINT-DENIS Produits sanguins ; Cellules ; Médicaments issus des Biotechnologies ; Protéines ; Allergènes ; Nutrition clinique ; Plantes ; Homéopathie L. MOUILLOT PHARMACOPEE A. LÊ Logistique A. JEANJEAN Statistiques B. POIRIER Logistique J.P. ALLARD Logistique F. DUPERRAY Biologie moléculaire et Cellulaire I. FABRE Contrôles vaccins viraux et sécurité virale S. MORGEAUX Produits sanguins et Thérapies Cellulaires L. FLEURY Contrôles de Bioactivité et Radioanalyse D. SAUVAIRE Biotechnologies et Biochimie des protéines et macromolécules J. DAYAN-KENIGSBERG Contrôles vaccins Bactériens D. GARCIA Physico-Chimie 1 D. CHAUVEY Physico-Chimie O. GARINOT Physico-Chimie 2 C. CIVADE Microbiologie S. MAISONNEUVE Microbiologie G. HUYGHE Microbiologie Y. CORTEZ

51 DIRECTION DES LABORATOIRES ET DES CONTRÔLES Site de Montpellier-Vendargues

52 LA SURVEILLANCE DU MARCHE PAR LES CONTROLES EN LABORATOIRE
AU NIVEAU NATIONAL : TOUS LES PRODUITS DE SANTE  MEDICAMENTS AYANT UNE AMM NATIONALE  PRODUITS DE SANTE CIRCULANT SUR LE MARCHE FRANÇAIS : PRODUITS SANGUINS – COSMETIQUES – DISPOSITIFS MEDICAUX – PLANTES MEDICINALES… SUIVANT DES PROGRAMMES ANNUELS ETABLIS PAR L’AFSSAPS ET EN REPONSE A DES DEMANDES PONCTUELLES EN CAS D’INCIDENT OU D’ACCIDENT AU NIVEAU EUROPEEN : LES MEDICAMENTS  LES MEDICAMENTS CHIMIQUES ET CEUX ISSUS DES BIOTECHNOLOGIES AYANT UNE AMM EUROPEENNE CENTRALISEE PROGRAMMES ANNUELS COORDONNES PAR LA DEQM / l’EMEA LES MEDICAMENTS EN RECONNAISSANCE MUTUELLE OU PROCEDURE DECENTRALISEE – COORDINATION RESEAU OMCLS DEQM – WGPT HMA

53 DLC SITE DE MONTPELLIER-VENDARGUES MISSIONS
26/03/2017 DLC SITE DE MONTPELLIER-VENDARGUES MISSIONS Contrôle de marché Médicaments chimiques Matières premières – Principes actifs Cosmétiques Dispositifs médicaux Produits de tatouage Participation à la libération de lots Médicaments immunologiques Développement de méthodes Méthodes alternatives à l’utilisation de l’animal de laboratoire Produits de thérapie génique (Laboratoire L3) Référentiels Pharmacopée/Normalisation Nouvelles méthodologies : microbiologie, physico-chimie Biotox/Piratox

54 DLC SITE DE MONTPELLIER-VENDARGUES REFERENTIELS
26/03/2017 DLC SITE DE MONTPELLIER-VENDARGUES REFERENTIELS Spécialités chimiques Dossiers d’AMM Partie Pharmaceutique Monographies Pharmacopée Dispositifs Médicaux Normes Cosmétiques Méthodes réglementaires (Annexes Directive) – SCCP

55 DLC SITE DE MONTPELLIER-VENDARGUES MISSIONS
Médicaments chimiques Participation au réseau européen des OMCLs Médicaments en procédure centralisée Médicaments en reconnaissance mutuelle Enquêtes Génériques, Anticancéreux, Antitabac Demandes spécifiques Antidotes (Biotox/Piratox) Pandémie Grippe Contrefaçons (ex: Antirétroviraux) Urgences (DIE, DRASS), Demandes Autorités ext., Missions dans un cadre international OMS – Programme de préqualification Antirétroviraux Mise en place réseau de LNCQ Afrique francophone

56 DLC SITE DE MONTPELLIER-VENDARGUES MISSIONS
Matières premières Enquêtes génériques Pharmacopée Française et Européenne Cosmétiques Enquêtes et Développement de méthodes Recherche de substances interdites ou limitée Elaboration de normes Dispositifs médicaux Enquêtes et développement de méthodes Qualité / Sécurité Produits de tatouage Biocides

57 DLC SITE MONTPELLIER VENDARGUES CONTROLES ANNUELS 2008
1339 Bulletins d’Analyse – Certificats d’Analyse (366 Urgences) MEDICAMENTS CHIMIQUES: BA Spécialités Génériques : CAP / MRP : MATIERES PREMIERES: BA (164 génériques) COSMETIQUES: DISPOSITIFS MEDICAUX: MEDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES: 973 CA RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT: protocoles d’étude 367 rapports d’essai

58 LES CONTROLES DES GENERIQUES PAR LES LABORATOIRES DE L’AFSSAPS

59 DLC : COMPLEMENTARITE : EVALUATION – INSPECTION – CONTROLE : EXEMPLE DES GENERIQUES
ETABLISSEMENT DES REPERTOIRES DES GENERIQUES INSPECTION CONTRÔLES B.P.F. DES GENERIQUES CONTRÔLE GENERIQUES INSCRITS AUX REPERTOIRES - IDENTIFICATION / DOSAGE DU PRINCIPE ACTIF - QUALITE MICROBIOLOGIQUE - TESTS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES EN FONCTION DE LA FORME PHARMACEUTIQUE

60 LES GENERIQUES LES CONTROLES EN LABORATOIRE
1 GROUPE GENERIQUE LA REFERENCE ET SES GENERIQUES LES PRODUITS FINIS LE DOSSIER « LE PLUS ACTUALISE » - - - UNE SERIE D’ANALYSES AU MEME MOMENT – PAR LES MEMES AGENTS – AVEC LES MEMES EQUIPEMENTS – SUR LES MEMES PARAMETRES VISION GLOBALE SUR LA QUALITE DES PRODUITS ET LES DIFFERENCES ENTRE LES PRODUITS 2 QUESTIONS : CONFORME OU NON CONFORME ? MEME QUALITE OU PAS ?

61 Contrôles systématiques
BILAN DES CONTRÔLES DES GÉNÉRIQUES PAR L’AFSSAPS (1999 – 2007) 2097 produits (2428 lots) REFERENCES GENERIQUES Nombre de spécialités Nombre NC (% NC) Nombre de spécialités Test statistique Contrôles systématiques ( ) 354 19 (5,37 %) 1308 108 (8,26 %) NS Enquête Dissolution ( ) 17 30 3 (10 %) Contrôles motivés ( ) 80 16 (20 %) 308 45 (14,61 %)

62 CAUSES DE NON CONFORMITE
26/03/2017 CAUSES DE NON CONFORMITE Tous types de programmes confondus Princeps (N=451 somme des 3 programmes) Spécialités génériques (N=1646 somme des 3 programmes) Teneur en Principe Actif 3 (0,7%) 20 (1,2%) Contamination croisée 1 Tests galéniques (hors sécabilité) 4 7 Sécabilité 19 (4,2%) 73 (4,4%) Caractères organoleptiques 37 (2,2%) Masse moyenne/Uniformité de masse 12 (0,7%) pH 3 Essais de dissolution 6 Présence d’impuretés hors normes 5 Contamination microbiologique 2 Étiquetage 1 spécialité peut présenter plusieurs types de non-conformités

63 ACTIONS ENTREPRISES PAR L’ Afssaps
26/03/2017 ACTIONS ENTREPRISES PAR L’ Afssaps Suivi des réunions non-conformités inter-directions Inspections 20 Retraits de lots 11 Modifications de méthode /dossier/fabrication 78 Re-contrôles, contrôles d’autres lots/spécialités 29 Modifications de conditionnement 4 Modifications de formule 2 Arrêts de fabrication 3 Informations Inspection Etrangère En cours 17 174 Actions menées pour un total de 2097 spécialités analysées, soit en moyenne 1 action pour 12 produits contrôlés

64 LES MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX

65 Contrôle des ARV en France et en Europe:
ARV: Médicaments en procédure européenne (CAP): Evaluation centralisée par l’EMEA Inspections coordonnées par l’EMEA Contrôles en laboratoire coordonnés par l’EDQM CONTROLES EN LABORATOIRE - prélèvements dans différents pays européens (3/4 lots) - répartis entre laboratoires compétents du réseau - sur la base des dossiers d’AMM et monogr. PE - suivi coordonné par l’EDQM / EMEA : 22 ARV contrôlés dont 6 par l’AFSSAPS

66 ARV principes actifs: Monographies de référence
PHARMACOPEE EUROPEENNE: Monographies principes actifs: Didanosine (CRS + Imp. identif) Indinavir (CRS + Imp. identif) Lamivudine (CRS + Imp. identif) Névirapine (CRS + Imp. identif)) Ritonavir (CRS + Imp. identif) Stavudine (CRS + Imp. identif) Zidovudine (CRS + Imp. identif) Saquinavir (en cours)

67 ARV principes actifs: CEP Conformité à la Pharmacopée Européenne

68 Médicaments ARV : Monographies de référence
Pharmacopée Internationale Abacavir tablets Didanosine oral powder, liquid for oral use, tablets Lamivudine tablets Stavudine capsules Zidovudine capsules, IV infusion, Zidovudine & Lamivudine tablets Zidovudine, Lamivudine & Abacavir tablets

69 Médicaments ARV : Pré-qualification OMS
Programme de préqualification OMS - Evaluation des dossiers - Inspections des sites de production (rapports publics) - Contrôles de qualité en laboratoire à la demande de l’OMS Préqualification des produits: médicaments / producteur Sept. 2009: 247 médicaments préqualifiés

70 Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons
Expertise spécifique de la DLC - Bibliothèque de principes actifs: 22 ARV - Développement et validation de 2 méthodes complémentaires d’identification et de dosage des ARV (HPLC UV) - Contrôle de 111 médicaments ARV (origine Asie et Afrique) en collaboration avec l’OMS - Possibilité d’identification de produits inconnus par HPLC/MS/MS

71 Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons
Bibliothèque de principes actifs: 22 ARV Abacavir, amdoxovir, amprenavir, atazanavir, didanosine, efavirenz, emfuvirtide, emtricitabine, fosamprenavir, indinavir, lamivudine, lopinavir, nelfinavir, nevirapine anhydrous, nevirapine hemihydrate, ritonavir, saquinavir, stavudine, tenofovir, tripanavir, zalcitabine, zidovudine

72 Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons
Méthode de contrôle Contrefaçons Mise au point par les laboratoires de l’AFSSAPS Deux méthodes complémentaires permettant: - l’identification des principes actifs ARV - le dosage des ARV dans le produit fini - Applicable pour la détermination et le dosage de 19 ARV: - 8 nucléosides inhibiteurs de la réverse transcriptase - 11 non-nucléosides IRT ou inhibiteurs de protéase - Appliquée au contrôle de 111 produits différents (coll. OMS)

73 Les médicaments anti-rétroviraux
H. Rebiere et al, J. Chromatog. B, 850 (2007)

74 Les médicaments anti-rétroviraux

75 Les médicaments anti-rétroviraux
ARV Nucléosides

76 Les médicaments anti-rétroviraux
ARV Non Nucléosides, Antiprotéases

77 Exemple: Ginovir GINOVIR : (Echantillon pris sur le marché africain)
26/03/2017 Exemple: Ginovir GINOVIR : (Echantillon pris sur le marché africain) Producteur : SELCHI Pharmaceuticals, Namibie Formule : Zidovudine 200 mg Lamivudine 150 mg Indinavir mg Contrôles AFSSAPS: Zidovudine 201 mg Stavudine mg - Absence de Lamivudine et Indinavir - Présence d’un autre composé (non ARV) identifié par HPLC/MS: Guanosine

78 Retrait international des lots de VIRACEPT
VIRACEPT: Nelfinavir mésilate Comprimés 250 mg, poudre orale P.E.: Monographie sur les mésilates: La méthode de production doit être évaluée de façon à déterminer le potentiel de formation de mésilates d’alkyles… Si nécessaire, la méthode de production est validée pour démontrer que les mésylates d’alkyles ne sont pas détectables dans le produit final.

79 Retrait international des lots de VIRACEPT
VIRACEPT: Nelfinavir mésilate Problème: détermination dans le produit fini des taux d’EMS et MMS (méthane sulfonates) Juin 2007: Mise au point et validation d’une méthode de dosage indépendamment par Lab. ROCHE et par DLC/AFSSAPS DLC: Méthode sur la base d’une méthode mise au point sur différentes matières premières. Difficulté d’adaptation au PF (pb d’extraction et de spécificité) - Extraction liquide liquide (Acétate d’éthyle) + filtration - Analyse par GC/MS: validation entre 5 et 1500 ppm Présence dans plusieurs lots d’EMS

80 Conseil Scientifique du 17 octobre 2007
Etude de performance de la spectrométrie dans le Proche Infra Rouge (PIR/NIR) dans le cadre de la détection de contrefaçons Conseil Scientifique du 17 octobre 2007

81 LES CONTREFACONS DE MEDICAMENTS
26/03/2017 LES CONTREFACONS DE MEDICAMENTS Contrefaçon de Médicament: produit de qualité X ne provenant pas de l’origine mentionnée Est-ce que le produit analysé est celui indiqué ? Reconnaitre une production autorisée 1 médicament sur 10 concerné par la contrefaçon (OMS) Les contrefaçons: 10 % du marché mondial (FDA) Apparition de contrefaçons au niveau européen France encore protégée par circuit de distribution Mondialisation des circuits Développement des importations parallèles Risques nouveaux

82 PERFORMANCE DU PROCHE INFRA-ROUGE
26/03/2017 PERFORMANCE DU PROCHE INFRA-ROUGE Pourquoi une étude en Proche Infra-Rouge : Technique de plus en plus utilisée par les Industriels (PAT) Technique déjà mise en œuvre pour des dosages de préparations en milieu hospitalier (Robert Debré) Technique déjà utilisée par certains OMCLs dans le cadre des contrefaçons (Pays bas et Grande Bretagne) Technique très rapide et non destructrice Technique publiée récemment à la Ph. Européenne

83 PERFORMANCE DU PROCHE INFRA-ROUGE
26/03/2017 PERFORMANCE DU PROCHE INFRA-ROUGE Pourquoi une étude sur des génériques : Simulation de cas de contrefaçons les plus difficiles à détecter GENERIQUES = MODELE Produits très proches – Spécialités difficiles à différencier Deux formes pharmaceutiques: Comprimés et Gélules Nombre de spécialités différentes: une 15aine dans les 2 cas Nombre important de fabricants différents répertoriés dans les dossiers Même teneur en principe actif (20 mg ou 500 mg) Existence de formulations différentes Existence de copies-copies

84 PERFORMANCE DU PROCHE INFRA-ROUGE CIPROFLOXACINE 500 mg comprimés
26/03/2017 PERFORMANCE DU PROCHE INFRA-ROUGE CIPROFLOXACINE 500 mg comprimés Génériques de la spécialité CIFLOX 500 mg Comprimé Nombre de spécialités Nombre de sites de fabrication Nombre de formules Copies-copies 16 spécialités / 75 lots 6 spécialités étrangères 12 spécialités / 1 site de fabrication 4 spécialités / 2 sites de fabrication 8 classes de formulatio n 1. Merck/Qualimed 2.RPG/Zydus/Irex/ Biogaran/Winthrop

85 PERFORMANCE DU PROCHE INFRA-ROUGE FLUOXETINE 20 mg gélules
26/03/2017 PERFORMANCE DU PROCHE INFRA-ROUGE FLUOXETINE 20 mg gélules Génériques de la spécialité PROZAC 20 mg Gélules Nombre de spécialités Nombre de sites de fabrication Nombre de formules Copies-copies 17 laboratoires / 73 lots 3 spécialités étrangères 16 spécialités / 1 site de fabrication 1 spécialités / 2 sites de fabrication 6 classes de formulation Bouchara/EG/ G.Gam/Ivax 2. Lilly/RPG 3. Merck/Qualimed 4. Arrow/Sandoz/ Ratiopharm 5. Winthrop/Zydus

86 Fluoxétine Gélules : La composition de l’enveloppe peut-elle masquer les informations de composition ? 20 mg de Principe Actif, importantes différences de compositions vis à vis des excipients Mesure de 5 gélules de chaque lot, 1 spectre coté corps et 1 coté coiffe

87 Fluoxétine: spectres SPIR
Spectres des gélules traités avant analyse en composantes principales

88 Fluoxétine: ACP et groupes de formulation

89 Fluoxétine: gélules vs contenu
Contribution de l’enveloppe à la discrimination des formulations

90 Fluoxétine: PLS-DA Identification positive
1 lot de spécialité par groupe de formulation 2 critères: Appartenance au modèle Valeur du groupe de formulation Reconnues positivement Spécialités « étrangères » Ranbaxy (RPG) de formulation proche du groupe 1 Magrilan, Plazeron, Fluxil (OMCL Chypre) Ranbaxy: Modèle: correct Classe: pas de classe Autres: diffèrent du modèle

91 Ciprofloxacine Comprimés d’environ 750 mg dont 500 mg de principe actif Taille et forme homogène entre les spécialités Nombre de formulations plus élevé que pour la fluoxétine Mesure de 5 comprimés pour chaque lot.

92 Ciprofloxacine: ACP

93 Ciprofloxacine: PLS-DA
Identification positive 1 lot de chaque classe de formulation Même méthodologie que pour la fluoxétine Identification correcte Spécialités « étrangères » OMCL Chypre ZINDOLIN, SYNTOFLOX et VIPROLOX OMCL Suède RANBAXY et BMM HEXAL identifié comme appartenant au groupe 8 Correct après comparaison des formules quantitatives

94 Contrefaçons Plavix Comparaison de lots authentiques () rappelés ()
contrefaits () par SPIR.