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Deuxième Semaine et Implantation Jacqueline Mandelbaum Jacqueline Mandelbaum Service d Histologie, Biologie de la Service d Histologie, Biologie de la.

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1 Deuxième Semaine et Implantation Jacqueline Mandelbaum Jacqueline Mandelbaum Service d Histologie, Biologie de la Service d Histologie, Biologie de la Reproduction et Cytogénétique Reproduction et Cytogénétique Hôpital Tenon Hôpital Tenon

2 Les deux acteurs en présence: le blastocyste éclos et l endomètre La deuxième semaine du développement ( J7 à J14 ) correspond à : La deuxième semaine du développement ( J7 à J14 ) correspond à : La phase d implantation du blastocyste dans la muqueuse utérine ( nidation) La phase d implantation du blastocyste dans la muqueuse utérine ( nidation) Aux modifications de la masse cellulaire interne (MCI) qui aboutissent à la constitution d un embryon didermique Aux modifications de la masse cellulaire interne (MCI) qui aboutissent à la constitution d un embryon didermique

3 L implantation permet la poursuite de la gestation chez les mammifères car la nutrition de l œuf fécondé ne peut se poursuivre longtemps à partir des seules réserves cytoplasmiques et des nutriments apportés par les sécrétions tubo-utérines L implantation permet la poursuite de la gestation chez les mammifères car la nutrition de l œuf fécondé ne peut se poursuivre longtemps à partir des seules réserves cytoplasmiques et des nutriments apportés par les sécrétions tubo-utérines L embryon doit pouvoir recevoir des apports nutritionnels de l organisme maternel. Chez l humain (et les rongeurs) l implantation aboutit à une érosion de la paroi des vaisseaux maternels et à un contact avec le sang maternel (placenta hémochorial) L embryon doit pouvoir recevoir des apports nutritionnels de l organisme maternel. Chez l humain (et les rongeurs) l implantation aboutit à une érosion de la paroi des vaisseaux maternels et à un contact avec le sang maternel (placenta hémochorial) A la différence de la plupart des mammifères, le blastocyste humain ( de même que certains primates et le cobaye) pénétrera complètement à l intérieur du stroma utérin (implantation interstitielle ou nidation) A la différence de la plupart des mammifères, le blastocyste humain ( de même que certains primates et le cobaye) pénétrera complètement à l intérieur du stroma utérin (implantation interstitielle ou nidation)

4 Alors que l implantation peut se produire dans n importe quel tissu du corps humain, l embryon ne peut pas s implanter dans l endomètre, excepté au cours d une brève période appelée « fenêtre d implantation » Alors que l implantation peut se produire dans n importe quel tissu du corps humain, l embryon ne peut pas s implanter dans l endomètre, excepté au cours d une brève période appelée « fenêtre d implantation » J23

5 La fenêtre d implantation ( FI) survient pendant la phase lutéale du cycle menstruel La fenêtre d implantation ( FI) survient pendant la phase lutéale du cycle menstruel Elle est limitée dans le temps ; durée 3-4 jours; entre J20 et J23 et correspond à une période de réceptivité de la muqueuse utérine Elle est limitée dans le temps ; durée 3-4 jours; entre J20 et J23 et correspond à une période de réceptivité de la muqueuse utérine Elle est hormonalement définie : endomètre préparé par les estrogènes de la phase folliculaire (endomètre prolifératif ) et transformé par la progestérone de la phase lutéale (endomètre sécrétoire ). Avant l endomètre n est pas réceptif, après il devient réfractaire ( implantation impossible Elle est hormonalement définie : endomètre préparé par les estrogènes de la phase folliculaire (endomètre prolifératif ) et transformé par la progestérone de la phase lutéale (endomètre sécrétoire ). Avant l endomètre n est pas réceptif, après il devient réfractaire ( implantation impossible La synchronisation doit être parfaite entre le développement de l embryon et la maturation de l endomètre La synchronisation doit être parfaite entre le développement de l embryon et la maturation de l endomètre

6 Les différentes étapes de l implantation 1) Orientation (a) 2) Apposition(b) 3) Adhésion ou attachement (b) 1) Orientation (a) 2) Apposition(b) 3) Adhésion ou attachement (b) 4) Invasion ou pénétration (c) aboutissant ( d) à l enfouissement complet de l œuf dans le stroma utérin (chorion) avec reconstitution de l épithélium de surface 4) Invasion ou pénétration (c) aboutissant ( d) à l enfouissement complet de l œuf dans le stroma utérin (chorion) avec reconstitution de l épithélium de surface

7 L orientation : J7 A J7, le blastocyste s oriente de façon à présenter son pôle embryonnaire (côté bouton embryonnaire) face à l endomètre A J7, le blastocyste s oriente de façon à présenter son pôle embryonnaire (côté bouton embryonnaire) face à l endomètre L embryon émet des signaux précoces favorisant son implantation: facteur activateur des plaquettes (PAF), libération d histamine (vasodilatation), sécrétion précoce d hCG (gonadotrophine chorionique humaine) qui, avant son action lutéotrope, module localement la production de cytokines (LIF...) et stimule la production d un facteur angiogène:VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) L embryon émet des signaux précoces favorisant son implantation: facteur activateur des plaquettes (PAF), libération d histamine (vasodilatation), sécrétion précoce d hCG (gonadotrophine chorionique humaine) qui, avant son action lutéotrope, module localement la production de cytokines (LIF...) et stimule la production d un facteur angiogène:VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

8 L apposition Au début de la phase lutéale, sous l action de la Progestérone (P), les microvillosités apicales des cellules épithéliales de l endomètre deviennent plus courtes Au début de la phase lutéale, sous l action de la Progestérone (P), les microvillosités apicales des cellules épithéliales de l endomètre deviennent plus courtes On voit apparaître des protrusions apicales bulbeuses; les pinopodes. Chez les rongeurs, ils réabsorbent le fluide utérin; chez la femme ils ont une fonction de sécrétion et seraient des marqueurs de la réceptivité endométriale. Leur présence est brève: 2-3 jours. In vitro, l attachement des blastocystes humains se fera préférentiellement aux cellules endométriales présentant des pinopodes, (mais pas au niveau des pinopodes) On voit apparaître des protrusions apicales bulbeuses; les pinopodes. Chez les rongeurs, ils réabsorbent le fluide utérin; chez la femme ils ont une fonction de sécrétion et seraient des marqueurs de la réceptivité endométriale. Leur présence est brève: 2-3 jours. In vitro, l attachement des blastocystes humains se fera préférentiellement aux cellules endométriales présentant des pinopodes, (mais pas au niveau des pinopodes) Importante activité d endocytose des cellules épithéliales utérines Importante activité d endocytose des cellules épithéliales utérines

9 Lapposition Du fait de l intense réabsorption du fluide utérin, la cavité utérine devient virtuelle et le blastocyste est amené au contact de l endomètre et immobilisé sans adhérence vraie Du fait de l intense réabsorption du fluide utérin, la cavité utérine devient virtuelle et le blastocyste est amené au contact de l endomètre et immobilisé sans adhérence vraie Il est plaqué sur l épithélium utérin et l empreinte des cellules utérines est apparent à la surface des cellules du trophectoderme polaire Il est plaqué sur l épithélium utérin et l empreinte des cellules utérines est apparent à la surface des cellules du trophectoderme polaire On peut encore déplacer le conceptus On peut encore déplacer le conceptus U. Bentin-Ley

10 L apposition et le reste des étapes de l implantation ne sont possibles que si un contact direct peut s établir entre les cellules du trophectoderme polaire du blastocyste et les cellules épithéliales de l endomètre grâce à : L apposition et le reste des étapes de l implantation ne sont possibles que si un contact direct peut s établir entre les cellules du trophectoderme polaire du blastocyste et les cellules épithéliales de l endomètre grâce à : L éclosion ( permet l apposition) L éclosion ( permet l apposition) Modifications de l épithélium utérin (permettront l adhésion). Modifications de l épithélium utérin (permettront l adhésion). Comme tous les épithéliums, celui de l endomètre est non adhésif car recouvert de glycoprotéines formant un glycocalyx, essentiellement composé de la mucine 1 (MUC 1), glycoprotéine transmembranaire Comme tous les épithéliums, celui de l endomètre est non adhésif car recouvert de glycoprotéines formant un glycocalyx, essentiellement composé de la mucine 1 (MUC 1), glycoprotéine transmembranaire

11 Au contact de l embryon non encore apposé, MUC 1 est clivée, ce qui va permettre l adhésion ( étude in vitro chez l humain) Au contact de l embryon non encore apposé, MUC 1 est clivée, ce qui va permettre l adhésion ( étude in vitro chez l humain) Les modifications de MUC1 ont en outre démasqué des ligands ou des récepteurs qui interagiront avec les ligands et les récepteurs correspondants sur le blastocyste pour réaliser l adhésion Les modifications de MUC1 ont en outre démasqué des ligands ou des récepteurs qui interagiront avec les ligands et les récepteurs correspondants sur le blastocyste pour réaliser l adhésion mucine récepteur ligand

12 L adhésion Un contact étroit s établit entre cellules trophectodermiques er utérines. Un contact étroit s établit entre cellules trophectodermiques er utérines. Les microvillosités à leur surface s engrènent; des jonctions se forment Les microvillosités à leur surface s engrènent; des jonctions se forment l œuf ne peut plus être éliminé par simple lavage l œuf ne peut plus être éliminé par simple lavage

13 Le langage de l adhésion L adhésion fait intervenir des cytokines, des facteurs de croissance, des molécules d adhésion L adhésion fait intervenir des cytokines, des facteurs de croissance, des molécules d adhésion Parmi les cytokines, 4 familles semblent impliquées Parmi les cytokines, 4 familles semblent impliquées Interleukine1 (IL1) Interleukine1 (IL1) Leukemia Inhibiting Factor (LIF) Leukemia Inhibiting Factor (LIF) Colony Stimulating Factor (CSF1) Colony Stimulating Factor (CSF1) Epidermal Growth Factor (EGF) Epidermal Growth Factor (EGF) et EGF-R et EGF-R

14 Le LIF Sécrétée par l endomètre. C est la première cytokine dont le rôle dans l implantation a été démontré chez la souris Sécrétée par l endomètre. C est la première cytokine dont le rôle dans l implantation a été démontré chez la souris Les souris femelles LIF -/- ( génétiquement déficientes en LIF) ont des blastocystes normaux capables d s implanter chez une receveuse mais pas chez elles. La perfusion utérine de LIF restaure l implantation Les souris femelles LIF -/- ( génétiquement déficientes en LIF) ont des blastocystes normaux capables d s implanter chez une receveuse mais pas chez elles. La perfusion utérine de LIF restaure l implantation Chez la femme, l endomètre sécrète du LIF (maximum pendant la FI) et le blastocyste exprime le LIF et son récepteur Chez la femme, l endomètre sécrète du LIF (maximum pendant la FI) et le blastocyste exprime le LIF et son récepteur Chez les femmes ayant des échecs d implantation après FIV, les taux de LIF du fluide utérin sont réduits par rapport à des femmes fertiles Chez les femmes ayant des échecs d implantation après FIV, les taux de LIF du fluide utérin sont réduits par rapport à des femmes fertiles Rôle probable chez l humain Rôle probable chez l humain

15 L EGF-R et ses ligands Au niveau de l endomètre, les modifications de MUC 1 démasquent d autres glycoprotéines comme Hb- EGF (heparin-binding) qui se lie au récepteur de l EGF Au niveau de l endomètre, les modifications de MUC 1 démasquent d autres glycoprotéines comme Hb- EGF (heparin-binding) qui se lie au récepteur de l EGF EGF-R est présent au niveau de la MCI et du trophectoderme polaire de l embryon humain. Cette distribution asymétrique pourrait expliquer que l implantation se fasse à partir du T polaire. EGF-R est présent au niveau de la MCI et du trophectoderme polaire de l embryon humain. Cette distribution asymétrique pourrait expliquer que l implantation se fasse à partir du T polaire.

16 Système IL1 IL1 et sont sécrétés par l embryon humain tandis que le récepteur ( IL-1R de type 1) est exprimé par les cellules utérines avec un maximum en phase lutéale IL1 et sont sécrétés par l embryon humain tandis que le récepteur ( IL-1R de type 1) est exprimé par les cellules utérines avec un maximum en phase lutéale La liaison ligand-récepteur déclenche la production d intégrine 3 impliquée dans l adhésion blastocyste- endomètre ( chez l humain, in vitro) La liaison ligand-récepteur déclenche la production d intégrine 3 impliquée dans l adhésion blastocyste- endomètre ( chez l humain, in vitro) A l inverse, les souris invalidée pour le récepteur sont fertiles A l inverse, les souris invalidée pour le récepteur sont fertiles

17 CSF1 Son absence chez les souris op/op (ostéopétrotiques par défaut de résorption osseuse) entraîne des troubles de l implantation Son absence chez les souris op/op (ostéopétrotiques par défaut de résorption osseuse) entraîne des troubles de l implantation CSF1 est sécrété par les cellules de l endomètre (homme) et le récepteur par les cellules du trophectoderme CSF1 est sécrété par les cellules de l endomètre (homme) et le récepteur par les cellules du trophectoderme Rôle chez l humain ? Rôle chez l humain ? Donc variabilité entre les espèces et redondances Donc variabilité entre les espèces et redondances

18 L invasion

19

20 L invasion Dès le contact avec l épithélium utérin, l œuf subit une croissance qui est surtout due à la croissance du trophoblaste Dès le contact avec l épithélium utérin, l œuf subit une croissance qui est surtout due à la croissance du trophoblaste Le trophoblaste résulte de la différentiation du trophectoderme polaire en 2 couches distinctes: 1) la couche interne qui garde la structure initiale et se divise activement: le cytotrophoblaste Le trophoblaste résulte de la différentiation du trophectoderme polaire en 2 couches distinctes: 1) la couche interne qui garde la structure initiale et se divise activement: le cytotrophoblaste 2) la couche externe, faite des cellules filles qui ont tendance à fusionner entre elles pour former un syncitium (nappe cytoplasmique contenant de nombreux noyaux): le syncitio trophoblaste 2) la couche externe, faite des cellules filles qui ont tendance à fusionner entre elles pour former un syncitium (nappe cytoplasmique contenant de nombreux noyaux): le syncitio trophoblaste C est le syncitiotrophoblaste (ST) qui pénètre donc le premier et est au contact de l endomètre. Par ses propriétés invasives et son accroissement rapide, le trophoblaste permet l invasion. Il entoure complètement l œuf à J9. C est le syncitiotrophoblaste (ST) qui pénètre donc le premier et est au contact de l endomètre. Par ses propriétés invasives et son accroissement rapide, le trophoblaste permet l invasion. Il entoure complètement l œuf à J9.

21 L invasion Les cellules trophoblastiques émettent des prolongements: les invadopodes, qui progressent entre les cellules épithéliales de l endomètre et atteignent la membrane basale Les cellules trophoblastiques émettent des prolongements: les invadopodes, qui progressent entre les cellules épithéliales de l endomètre et atteignent la membrane basale Après traversée de la MB, le trophoblaste pénètre dans le stroma sous-jacent et progresse jusqu à la paroi des vaisseaux qui est détruite également : espèce à placenta hémochorial Après traversée de la MB, le trophoblaste pénètre dans le stroma sous-jacent et progresse jusqu à la paroi des vaisseaux qui est détruite également : espèce à placenta hémochorial

22 La réaction déciduale Le contact du blastocyste avec l endomètre entraîne une réaction du stroma endométrial: la réaction déciduale Le contact du blastocyste avec l endomètre entraîne une réaction du stroma endométrial: la réaction déciduale Elle est caractérisée par : une augmentation de la perméabilité vasculaire ( œdème) ; par une néoangiogenèse et par une modification des cellules qui se chargent de glycogène et de lipides ( cellules déciduales) Elle est caractérisée par : une augmentation de la perméabilité vasculaire ( œdème) ; par une néoangiogenèse et par une modification des cellules qui se chargent de glycogène et de lipides ( cellules déciduales) Elle se propage à partir de la zone d attachement Elle se propage à partir de la zone d attachement Sécrétion de glycodéline A (tolérance immunitaire) Sécrétion de glycodéline A (tolérance immunitaire)

23 Le langage de l invasion Les cellules trophoblastiques se lient aux constituants de la MB et de la MEC par des récepteurs spécifiques ( intégrines), présents à la surface des cellules de l embryon et ancrant les invadopodes dans la laminine de la MB Les cellules trophoblastiques se lient aux constituants de la MB et de la MEC par des récepteurs spécifiques ( intégrines), présents à la surface des cellules de l embryon et ancrant les invadopodes dans la laminine de la MB Les cellules trophoblastiques sécrètent des enzymes protéolytiques : en particulier des métalloprotéinases matricielles ( MPP) et des activateurs du plasminogène. Ces enzymes digèrent le collagène de la MB et permettent la progression du blastocyste dans le stroma utérin grâce à des mécanismes similaires ( ancrage sur les protéines de la MEC par des intégrines et dégradation enzymatique Les cellules trophoblastiques sécrètent des enzymes protéolytiques : en particulier des métalloprotéinases matricielles ( MPP) et des activateurs du plasminogène. Ces enzymes digèrent le collagène de la MB et permettent la progression du blastocyste dans le stroma utérin grâce à des mécanismes similaires ( ancrage sur les protéines de la MEC par des intégrines et dégradation enzymatique

24 Cette invasion est analogue à celle du processus tumoral, à la différence qu elle est finement autorégulée avec sécrétion d antagonistes des MMP par les cellules du trophoblaste et du stroma endométrial Cette invasion est analogue à celle du processus tumoral, à la différence qu elle est finement autorégulée avec sécrétion d antagonistes des MMP par les cellules du trophoblaste et du stroma endométrial Effectivement, le trophoblaste est toujours plus invasif dans les implantations ectopiques Effectivement, le trophoblaste est toujours plus invasif dans les implantations ectopiques


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