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Evaluation préliminaire à 36 semaines de lassociation Atazanavir (ATV), Didanosine (DDI) et Lamivudine (3TC) en première ligne de traitement au Sénégal.

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1 Evaluation préliminaire à 36 semaines de lassociation Atazanavir (ATV), Didanosine (DDI) et Lamivudine (3TC) en première ligne de traitement au Sénégal. Essai IMEA 031 Dr Mouhamadou Baïla Diallo Centre de Recherche Clinique de Fann Dakar, le 26 mai 2008 A GENCE N ATIONALE DE R ECHERCHE SUR LE SIDA NATIONAL AGENCY FOR AIDS RESEARCH

2 JUSTIFICATION Intérêt détude sur la tolérance, lefficacité et lobservance avec des molécules antirétrovirales nouvelles Validation dune IP non boostée en première ligne, indication de lATV sous la forme non boostée et boostee par le RTV aux USA en première ligne de traitement depuis 2004 Accessibilité et utilisation du RTV complexe dans le contexte de l' Afrique Sub-Saharienne Participation à la recherche au Sénégal

3 SCHEMA DE LESSAI Essai pilote, monocentrique, non randomisé, en ouvert évaluant lefficacité de lactivité antirétrovirale et la tolérance dun premier traitement antirétroviral en deux prises quotidiennes combinant la Lamivudine (3TC) + Didanosine EC (DDI) + Atazanavir (ATV) chez des patients infectés par le VIH-1

4 OBJECTIF PRINCIPAL Succes virologique défini comme une charge virale plasmatique inférieure à 400 copies/ml après 48 semaines de traitement. Traitement de lessai : –VIDEX Ec ® (DDI) gélule à 400 mg et 250 mg une fois par jour le matin a jeun –EPIVIR ® (3TC) comprimé à 150 mg : deux cp le soir –REYATAZ ® (ATV) gélule à 200 mg: deux gélules le soir

5 OBJECTIFS SECONDAIRES (1) Evaluer le pourcentage de patients avec une charge virale plasmatique < 50 copies/ml à S24 puis à S48 Evaluer lévolution de la charge virale plasmatique entre lentrée dans létude jusquà S24 et S48 Décrire et évaluer lémergence de mutations virales (résistance génotypique) associées à la résistance aux antirétroviraux Estimer lévolution des CD4 depuis lentrée dans létude jusquà S24 puis S48

6 OBJECTIFS SECONDAIRES (2) Evaluer la corrélation entre les concentrations plasmatiques du 3TC, DDI, ATV et la réponse virologique à S24. Décrire la survenue dévénements indésirables cliniques ou biologiques de grade 3 Estimer lobservance au traitement de lessai ainsi que la corrélation entre le taux dobservance et la réponse virologique à S24 et S48.

7 Mesure de la CV, et étude de la résistance : Laboratoire de Bactério- Virologie du CHN Le Dantec - Test de Roche, Amplicor TM, avec un seuil de détection à 400 puis à 50 copies /ml. -Résistance génotypique Tests immuno: Laboratoire du CTA Mesure des CD4 circulants par la technique de cytométrie de flux du laboratoire Becton Dickinson Etude pharmacologique Pharmacie Clinique de lHôpital Bichat Claude Bernard de Paris LABORATOIRES IMPLIQUES

8 RECRUTEMENT Pré-inclusion: n=71 Exclusion: n = 31 Insuffisance hépatique (n= 2) Tuberculose pulmonaire évolutive (n= 2) Tuberculose pulmonaire en fin de traitement + CD4 > 350/mm3 n=1) Clairance Créatinine < 50 ml/min (n=2) Stade A + CD4 > 200/mm3 (n=8) Stade B + CD4 > 350/mm3 (n=5) CD4 < 20/mm3 (n=10) Perdu de vue ( n= 1)

9 RESULTATS PRELIMINAIRES A S36 (1) SUIVI DES PATIENTS Nombre de patients inclus: 40 –1ère inclusion : 12/10/2006 –Dernière inclusion : 17/04/2007 Durée de lessai: 48 semaines Extension de dispensation des ARV : 96 semaines Perdus de vue = 0 Décès = 1 Grossesse= 1 Nombre de patients suivis jusquà S36 n = 39 Modification de traitement pour intolérance n = 0 Modification de traitement pour tuberculose n = 1

10 CARACTERISTIQUES DES PATIENTS A LINCLUSION N=40 Moyenne CD4 : 181 ± 83 cellules/mm3 Moyenne de la CV: 5.56 log10 cp/mL± 5.44 log 10 CV C/ml : 72,5% Age moyen: 40 ± 9 ans Sex ratio M/F: 0.37 Classification CDC : A: 5% B: 60% C: 35% Score de Karnofsky: 89 ± 11% RESULTATS PRELIMINAIRES A S36 (2)

11 % de patients ayant une CV < 400 et < 50 copies/ml (Intention de Traiter*) à S36 n=40 *ITT: Missing = Failure 78% 70% N=40 J0J0 J0 S4S12S24S36

12 % de patients ayant une CV < 400 et < 50 copies/ml (sous traitement) à S36 82% 77%

13 Evolution des CD4 Gain moyen des CD4= 209 Cellules/mm3

14 OBSERVANCE S24 n= S12 n= ATV 503TC DDI S36 n=38 S4 n=40 ARVs Définition: % de patients ayant déclaré avoir oublié au moins 1 comprimé dARV au cours des 3 derniers jours

15 GENOTYPES 4 génotypes réalisés à S24 sur des CV entre 253 et copies/ml pas de mutations sur la protéase et une mutation M184V sur la reverse transcriptase

16 552003TC AZTnonM184V Non Non Non CV à S36 (cp/mL) Modificati ons des ARV Mutation s IP Mutation s RT CV à S24 (cp/mL) Patients

17 Événements indésirables non liés aux médicaments Pleurésie tuberculose à S7 : changement thérapeutique, ATV EFV (n=1) Psychose maniaco-dépressive à S13, hospitalisation, bonne évolution sous traitement neuroleptique : pas de changement de ttt ARV (n=1) Interruption Involontaire de Grossesse à S12 par administration de Synergon (n=1) Décès après S24 de traitement : cachexie, gastro-entérite grave Grossesse diagnostiqué à S36 de suivi : changement de traitement, DDI AZT (après S36). Accouchement à terme avec charge virale de la patiente indétectable et bon état général du nouveau-né.

18 Parmi les 34 C 24H dATV mesurées, détectables et interprétables chez 24 patients : –Médiane (IQR) = 185 ng/mL ( ), –CV(%) interindividuel = 181%, –10 patients ont 2 mesures, –Extrêmes : < ng/mL –16 C 24H < 150 ng/mL (47%) –Au total, 57% C 24H dATV (<150 ng/mL et <30 ng/mL) sont considérées comme inefficaces à S4 et/ou S24 –C 24H Efficace de 150 ng/mL (BMS) –Mentions légales REYATAZ (Etude BMS089) C 24H = 120 ng/mL CV 109% (n= 13 patients infectés par VIH) ATV C24H (ng/mL)

19 TOLERANCE Pas de survenue dévénement biologique indésirable de grade 2,3 et 4 (Echelle ANRS) Pas dictère

20 CONCLUSIONS Résultats préliminaires à S36 montrent une efficacité immuno virologique de l'association ddI, 3TC ATV non boostée Bonne tolérance clinique et biologique Problèmes d'observance dans l'essai (prise de videx dissociée?) Pas de mutations majeures chez les patients en échec virologique Refléxion pour l'utilisation des IP en première ligne de traitement intérêt de l'atazanavir comme IP de première ligne compte tenu de sa fabrication en générique en Afrique du Sud? Rediscuter l'intérêt du boost de ritonavir avec l'atazanavir dans le contexte de l'afrique sub saharienne

21 le meilleur …de CROI 2008 Molina JM, CROI 2008, Abs. 37 Réponse virologique (CV < 50 c/ml) Analyse principale : ITT – Réponse virologique confirmée (NC = E) ATV/r : 78 % versus LPV/r : 76 %[Différence : 1,7 % (IC 95 % : -3,8 % ; 7,1 %)] Analyse « sous traitement » – Réponse virologique observée ATV/r : 84 % versus LPV/r : 87 %[Différence : -3,5 % (IC 95 % : -8,7 % ; 1,8 %)] Gain en CD4(/mm 3 ), moyenne ATV/r : 203 versus LPV/r : 219 Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en traitement de 1 ère ligne - Résultats à S48 (3) ATV/rn = 440 LPV/rn = 443 % J % 76 % Semaines 89

22 Acteurs Promoteur : IMEA Coordination : IMEA, CRCF, CNLS Investigateur principal : Dr R. Landman Co-investigateur principal : Pr P.M. Girard Investigateur principal au Sénégal : Pr P.S.Sow, CHN Fann Médecin investigateur associé, Médecin détude clinique : Dr M.B.Diallo Monitoring : Dr Allé Baba Dieng, Dr V.Cilote Equipe sociale : Abdoulaye Thiam, Khady Gassama Laboratoire : Astou Sock, Astou Diop Virologie : Pr S.Mboup, Pr C.T.Kane, Dr H.N.Diop (CHN Le Dantec), Pr E.Delaporte (Montpellier) Immunologie : Dr N.F.N.Gueye, CTA Pharmacie : Pr B.Ndiaye, Dr M.B.K.Fall Pharmacologie :Dr Gilles Peytavin, CHU Bichat Gestion administrative : Léa Zié CRCF, Catherine Gachet IMEA Coordination IMEA : Aïda Benalycherif, Babacar Sylla

23 Remerciements Patients Structures collaboratrices : –Centre de Santé Roi Baudouin de Guédiawaye –Service des Maladies Infectieuses de Fann –Hôpital Principal de Dakar –Centre de Traitement Ambulatoire –Centre Hospitalier Régional de Thiès –Hôpital Saint Jean De Dieu Thiès –Centre de Promotion de la Santé Yacinthe Thiandoum –Centre National de Transfusion Sanguine –Centre de Santé de Mbao IMEA DLSI Laboratoire Bristol Myers Squib

24 Résultats pharmacologiques (étude REYADAK/IMEA031)

25 40 patients infectés par le VIH, recevant ATV 400 mg qd, Concentrations plasmatiques (C 24H ) dATV à S4 et S24, Détermination par CLHP couplée à une détection Ultraviolette (LOQ 30 ng/mL), Parmi les 77 C 24H dATV mesurées : –35 inexploitables pour intervalle de temps < Tmax (phase dabsorption) nécessitant une modélisation PK plus complexe et Nb déchantillons plus important pour exploitation PK, –42 C 24H dATV compatibles avec une interprétation, Parmi les 42 C 24H dATV mesurées et interprétables : –8 C 24H dATV < 30 ng/mL (7 patients), suggérant : soit des difficultés dobservance sur la dernière prise, soit des problèmes dabsorption intestinale (interaction avec les modificateurs de pH gastriques type argiles, IPP etc.).


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