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P R I M E V A Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à lenfant sans utilisation danalogue nucléosidique en pré-partum : ANRS 135 EPF - Enquête.

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1 P R I M E V A Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à lenfant sans utilisation danalogue nucléosidique en pré-partum : ANRS 135 EPF - Enquête Périnatale Française INSERM U822 (exU569)

2 EPF ANRS-INSERM U Contexte Nouvelles recommandations : HAART troisième trimestre Bénéfice/Risque : ARV et Grossesse Quid des femmes ne nécessitant pas de traitement pour elles mêmes ?

3 EPF ANRS-INSERM U Traitement prophylactique de la transmission du VIH mère-enfant : actuellement AZT monothérapie HAART ( 3 % en 97 à 72 % en 2003 ) Aux trois phases du traitement : AZT (+ NUC + IP + NNRTI) Pré partum Per partum Post partum mère mère enfant 2 NUCs + IP perf AZT AZT (+………) Efficacité : satisfaisante (TME< 1 %) Toxicités prévisibles :NUCS et IP cumulées Chez : mère + enfant

4 EPF ANRS-INSERM U CV accouchement et transmission Mère/Enfant VIH EPF: 4480 femmes traitées : taux global (T = 1.3 %) HIV RNA accoucheme ntcp/ml Analyse univariéeAnalyse multivariée N%transmORP P > < < 0.01 [ [ [ [ [ [ [ [ < Dont <

5 EPF ANRS-INSERM U azido-3deoxy-thymidine (AZT) Interaction de lAZT avec lADN fœtal ?

6 EPF ANRS-INSERM U Exposition fœtale à l AZT +/- 3TC 1/ ADN mitochondrial Intégration AZT Anomalies quantitatives Anomalies qualitatives Conséquences cliniques: -1/3 hyperlactatemie asymptomatique et réversible - 0, 5% symptômes neurologiques sévères (B. Barret AIDS 2003;17: )

7 Mitochondrial damage by EM in endothelial cells of umbilical artery R. Divi AIDS 2004 UnexposedAZT+3TC Normal Mild Moderate to Severe a b c

8 EPF ANRS-INSERM U Exposition fœtale à l AZT +/- 3TC 2/ ADN nucleaire Intégration AZT Micronoyaux Mutations sur « gènes reporters » HPRT Mutations p53 Anomalies heterochromatines..

9 EPF ANRS-INSERM U Dispersion de l heterochromatine après exposition in utero a l AZT SHO et al Antiviral Therapy >>>anomalie de régulation epigenetique?

10 EPF ANRS-INSERM U Signification clinique de ces constatations: inconnue à moyen et long terme ?

11 EPF ANRS-INSERM U Essai : hypothèses Moins de médicaments in utero = moins de toxicité pour la mère et lenfant ( effets azt seul et bithérapie azt/3TC connus) Contrôle virologique = contrôle transmission Mère/Enfant Simplicité = meilleure observance Population choisie : pas dindication thérapeutique= traitement préventif de TME Seul un essai thérapeutique peut apporter une réponse …

12 EPF ANRS-INSERM U Alternative thérapeutique à lutilisation dune multithérapie contenant 2 nucs en pré-partum Faut-il attendre de nouvelles toxicités ( mitochondries, intégration génome et modification chromatine ) pour évaluer dautres stratégies ? Le contexte Mère/ Enfant est très peu favorable la recherche clinique…+++ A t on besoin dune multithérapie pour atteindre lobjectif virologique lié à la protection de lenfant dans une population ne présentant pas dindication pour elle même? ( 350 CD4) Difficile de proposer demblée labsence de nucs aux trois phases : pas dautres candidats pour le post partum et se passer de la voie iv per- partum ou se passer de traitement per-partum en cas de contrôle de la CV sont des questions à résoudre de façon dissociées. - Si pas dindication maternelle dARV : quel traitement simple serait candidat?

13 EPF ANRS-INSERM U Kalétra : avantages IP boosté et présentation simple++, 2X2 comprimés Pente de décroissance virologique rapide en monothérapie - 1, 85 log en 2 semaines pour ABT R ,90 log en 4 semaines pour Gathe - Monark : - 1,99 log à S4 et – 2,42 log à S8 Monothérapie : moins de toxicité prévisible par rapport à une multithérapie (NUCs ou NNRTI ou double IP) Quotient inhibiteur important Pas de sélection de résistance dans cette indication ( population et durée ttmt ): préserver les options futures

14 EPF ANRS-INSERM U Kalétra : inconvénients Liaison aux protéines : 98 à 99% Passage dans les voies génitales : faible et peu étudié pendant la grossesse (peu de données sur les autres drogues) Passage placentaire faible Pharmacocinétique pendant la grossesse : plasma Cmin < hors grossesse pour toutes les IP A Stek. AIDS : Mirochnick M., CROI 2006, Abs. 710

15 EPF ANRS-INSERM U A Stek. AIDS :

16 Diminution des concentrations plasmatiques de LPV et RTV pendant la grossesse Peytavin G, CROI 2007, Abs. 579

17 Concentrations plasmatiques de LPV pendant ou hors grossesse après administration de la forme LPV/r capsule à des femmes infectées par le VIH Stek A, AIDS 2006; 20:1931, Lyons F, CROI 2006, Abs. 709, Regazzi M, 7th IWCPHT, Abs. 27, Peytavin G, CROI 2007, Abs * 4 600* 4 022** 4 300** 5 200** 3 274** 5 122** Stek 2006Lyons 2006Regazzi 2006Peytavin 2007 Ante partum ou 3ème trimestre Post partum ou Groupe Témoin Cmin plasma LPV (ng/mL) Légende : * Moyenne géométrique ** Médiane n=17 n=12n=21n=9 n=12n=74 n=107

18 LPV C min (mg/l) Distribution des C min de LPV durant les périodes ante- et post-partum n=23 Distribution des C min de LPV durant les périodes ante- et post-partum n=23 Période2 ème trimestre3 ème trimestrePost partum Dose de LPV/r400/100 mg bid533/133 mg bid ASC 12H (mg h/l)*57,9 ± 21,685,0 ± 28,2**145,8 ± 50,0** ASC 12H > cible*5/820/2317/18 LPV C min (mg/l)*2,4 ± 1,64,5 ± 2,4**8,7 ± 4,5** * Moyenne ± ET ** p < 0,005 Lopinavir/r 533/133 mg bid pendant la grossesse : permet une meilleure exposition plasmatique du lopinavir Mirochnick M., CROI 2006, Abs. 710

19 EPF ANRS-INSERM U Concentrations plasmatiques lopi/r et grossesse -Ces études ne concluent pas sur un baisse defficacité liée à ce phénomène -Pas détude avec le lopi/r en comprimé ( biodisponibilité meilleure) : + 20 à 25% -Pas détude en monothérapie -Discussion sur les modifications physiologiques liées à la grossesse et les possibles modifications pharmacodynamiques, diminution de la liaison aux proteines, modification de AAG et transporteurs cellulaires (PGP) dans ce phénomène??

20 EPF ANRS-INSERM U Liaison aux protéines du lopinavir et grossesse F. Aweeka Abst 787 CROI Diminution de 28% Cmin lopi 3 e trimestre -Etude de : Alpha 1Acid Glycoprotein (AAG),albumine, et de la liaison aux prot de lopinavir -A partir des études avec soft gel formulation (ACTG) -Résultats : 28/25 femmes 35SA / Post Partum -Diminution de AAG ( 576 vs 931 mg/L) p< Diminution de Alb ( 3.28 vs 3.85 mg/Dl ) -Diminution de la fraction liée aux prot de lopi : 0.82+/ % vs /- 0.16% p=0.002 corrélé à AAG (principale prot de liaison) Donc augmentation de la forme libre (efficace) pendant la grossesse= 17% Ceci ajouté à lutilisation de la formulation comprimé (+20%) devrait expliquer le maintien de lefficacité et permettre dutiliser la posologie usuelle : 400/100mgX2 de lopi/r pendant la grossesse

21 Concentrations dARV dans les sécrétions cervico- vaginales de femmes infectées par le VIH Cu-Uvin S, CROI 2007, Abs. 788 Étude prospective chez 34 femmes VIH+ avec CV < 80 c/mL 6 mois, Prélèvements plasmatiques et cervico-vaginaux couplés pour mesurer en parallèle les concentrations dARV et la CV, –Concentrations dARV sont déterminées par HPLC-SM, –CV déterminées par technique NASBA avec des LOQ respectives dans le plasma et les sécrétions cervico-vaginales de 80 et de 3300 c/mL, Les prélèvements sont réalisés avec des papiers buvard type Sno-Strips TC n=20 TDF n=16 ZDV n=9 ABC n=8 ddI n=6 FTC n=4 EFV n=13 NVP n=2 RTV n=11 LPV n=6 NFV n=4 ATV n=3 FVP n=3 Rapport Cmin fluides génitaux/plasma Les INTIs sont les ARV qui diffusent le plus dans les sécrétions cervico-vaginales avec les rapports fluides génitaux/plasma (8 à 12 heures après la dernière prise) les plus élevés.

22 Étude pilote, prospective, bicentrique, 20 femmes enceintes (25 semaines de gestation) VIH+ traitées par IP ± RTV + 2 INTIs (90% avec CV < 200 c/mL), Comparaison de 2 techniques de prélèvement : –Lavage classique avec une solution tampon phosphate pH=7,2, –Application dun papier buvard, Détermination des Cmin plasmatiques (13,8 heures après la dernière prise) et dans le même temps des concentrations dans les fluides cervico-vaginaux par HPLC couplée à une détection soit UV soit fluorimétrique, Résultats : –Diffusion dans les sécrétions cervico-vaginales : par ordre décroissant, IDV > ATV > NFV > APV > LPV = SQV –Résultat identique quelque soit le mode de prélèvement utilisé (lavage ou papier buvard), Conclusion : IDV diffuse le mieux (Rapport de concentrations de 3,5 à 5,7 selon les techniques de collection) alors que LPV et SQV ne diffusent que très peu. Concentrations dIPs dans les sécrétions cervico-vaginales de femmes enceintes infectées par le VIH Peytavin G, CROI 2007, Abs. 744

23 EPF ANRS-INSERM U Results: LPV Maternal & Cord Blood n=12 A Stek BANGKOK /12 maternal plasma samples were <0.2 mcg/mL at delivery, and had no measurable cord blood concentration 7/12 had measurable LPV as follows: –Cord blood LPV concentration: mcg/mL –Maternal LPV concentration at time of delivery : mcg/mL –Ratio LPV concentration cord/maternal blood :

24 Étude prospective, pharmacocinétique chez la femme enceinte infectée par le VIH (PACTG 1026s) Traitement antirétroviral : –Au 2 ème trimestre : LPV/r (400/100 mg bid) –Puis au 3 ème trimestre et jusquà 2 semaines de post-partum : LPV/r (533/133 mg bid) Prélèvement de sang maternel et sang de cordon à laccouchement Résultats (moyenne ± ET) : –23 femmes enceintes (31,9 ans ; 79,1 kg à laccouchement) –Concentrations de LPV dans sang de cordon = 1,1 ± 0,7 mg/l –Rapport sang de cordon / maternel = 0,24 ± 0,12 (n = 15) Lopinavir/r 533/133 mg bid pendant la grossesse : permet une meilleure exposition plasmatique du lopinavir Mirochnick M., CROI 2006, Abs. 710

25 EPF ANRS-INSERM U Doit-on utiliser des molécules qui passent le placenta lorsquon obtient une charge virale indétectable ? Efficacité (tme) toxicité foetale Pour la transmission, le rôle protecteur du passage placentaire est évoqué mais avec des traitements ne permettant pas le contrôle de la CV plasmatique ( AZT monothérapie)

26 EPF ANRS-INSERM U Essai : propositions Pour les femmes sans indication de traitement pour elles-mêmes : - CD4 > 350/mm 3 - CV < cp/ml Une monothérapie par Kalétra débutée à 26 SA permet-elle dobtenir une CV inférieure à 200 cp/ml après 8 semaines de traitement et à 50 cp/ml laccouchement.Avec une bonne tolérance chez la mère, une faible toxicité chez lenfant, et absence de sélection de mutation ? Ce contrôle virologique permet il dans un premier temps associé aux traitements actuels en per et post partum de maintenir un taux de transmission mère-enfant du VIH inférieur à 1% Ce traitement simplifié pourra-t-il être proposé par la suite dans des études visant à étudier labsence de nucléosidiques dans les phases de per et post partum.

27 EPF ANRS-INSERM U Type détude Essai multicentrique de phase II, ouvert, avec deux groupes randomisés 2/1: un groupe traité par monothérapie de lopinavir/ritonavir et un groupe contrôle traité par multithérapie associant deux nucléosidiques et un IP selon les recommandations actuelles: combivir+ lopi/r. Objectif principal Evaluer lefficacité virologique de la monothérapie lopinavir/ritonavir à 8 semaines de traitement et à laccouchement Objectifs secondaires Evaluer la tolérance clinique et biologique des traitements proposés chez la mère, le fœtus, et lenfant. Comparer entre les groupes lincidence des perturbations liées à lintégration des nucs dans lADN mitochondrial et nucléaire. Déterminer la fréquence de détection du VIH-1 dans le liquide gastrique du nouveau-né, Evaluer les concentrations plasmatiques, génitales des ARV chez la mère et au sang du cordon et leurs corrélation avec la detection et quantification du VIH1 dans les compartiments. Vérifier le taux de transmission du VIH de la mère à lenfant

28 EPF ANRS-INSERM U Schéma thérapeutique CD4 > 350/mm3, CV < cp/ml, avant 24 SA Post partum Mère : STOP ARV Enfant : AZT 4-6 sem Pré partum 26 SA Lopi/r AZT+3TC+ Lopi/r Per partum Perfusion dAZT Poursuite Lopi/r per os Dose lopi/rito= 400/100mg/jour ( 2 cps X2 )

29 EPF ANRS-INSERM U dans le groupe monothérapie et 50 dans le groupe contrôle trithérapie. En deux étapes : dans un premier temps puis si concluant supplémentaires Les effectifs de femmes éligibles selon les critères de cette étude dans lenquête EPF sont estimés à environ 150 à 180 par an. Avec un taux dinclusion de 50% (accord des sites et consentement des patientes), on sattend à recruter environ 150 patientes en deux ans, soit 100 patientes dans le bras « Kaletra » et 50 patientes dans le bras «contrôle ». Nombre de sujets envisagés

30 EPF ANRS-INSERM U Surveillance mère (1) Efficacité (1) CV plasmatique : J0, S2 et toutes les 4 semaines Sous typage VIH : en pré-inclusion. Génotype résistance plasma : pré-inclusion et 4 sem après la naissance Concentration résiduelle plasma (Cmin) lopinavir à S2, S8, + Forme libre lopi couplée à albumine et AAG ( alpha1 acid glycoprotein) Concentration plasma accouchement ( + cordon) CV et concentration lopi génitale : J0 et S8 Observance

31 EPF ANRS-INSERM U Surveillance mère (2) Tolérance J0, S2, S4 puis toutes les 4 semaines : - clinique,hémodynamique - biologique : NFS, transaminases, bicar, lipase lactates, glycémie, lipides Suivi obstétrical : Cf recommandations Evènements obstétricaux Taux prématurité

32 EPF ANRS-INSERM U Surveillance nouveau-né ( basée sur EPF ) Paramètres néonataux classiques + PCR VIH ARN et ADN Sérologie VIH :M18 Surveillance clinique ( recos) NFS, plaquettes ( J3, M1,M6,M12,M18,M24) Bilan métabolique(idem) Lactate ( sauf naissance ) Microscopie électronique du cordon ( morphologie mitochondriale cellules endothéliales) Etude quantitative et qualitative de ADN mitochondrial Etude de génotoxicité :, mutagénèse geneP53, Repartition de hétérochromatine Etude du muscle myocardique ( echographie)

33 EPF ANRS-INSERM U Critères de jugement (1) Volet non comparatif Critère principal Proportion de femmes présentant une charge virale < 200 copies /ml à 8 semaines de traitement (34 SA) dans le groupe monothérapie. Critères secondaires Proportion de femmes présentant une CV< 50 copies /ml à laccouchement –Proportion de femmes du groupe lopi/rito maintenue sous ce traitement jusquà laccouchement. –Proportion de femmes hébergeant des souches Virales VIH1 présentant des mutation de résistance sur le gène de la protéase par génotypage à S4 post- partum ( un mois après linterruption du traitement) –Proportion de femmes présentant une charge virale génitale détectable à 34SA (S8 du traitement) –Taux plasmatiques, cordon et génitaux de lopinavir et corrélations aux charges virale dans les compartiments. –Présence et la quantification du VIH-1 dans le liquide daspiration gastrique des nouveaux nés pour les enfants accouchant dans les centres où laspiration gastrique est pratiquée en routine –Evaluation de lobservance

34 EPF ANRS-INSERM U Critères de jugement (2) Volet comparatif : Tolérance Chez la mère : pendant la grossesse, comparaison entre les groupes des Pourcentage et nature des évènements indésirables cliniques> grade 2 Terme à laccouchement Pourcentage des anomalies biologiques > grade 2 ; diabète, cytolyse hépatique, hyperlipidémie, lipasémie Taux de transmission mère-enfant du VIH : le taux de transmission devra être contrôlé afin de sassurer quil reste dans les limites de lintervalle de confiance du taux attendu.

35 EPF ANRS-INSERM U Critères de jugement (3) Volet comparatif : Tolérance Chez l enfant : Pas dintervention thérapeutique, surveillance++ comparaison entre les groupes maternels de randomisation des : Pourcentage dévénement biologiques >grade 2 à la naissance et à 3,6,12,18 mois : surveillance des lignées sanguines, cytolyse hépatique, glycémie. Pourcentage dévènements cliniques Taux de Lactatémie (sauf à la naissance) Marqueurs datteinte mitochondriale : quantification de lADN mitochondrial et microscopie électronique au niveau du cordon Marqueurs de génotoxicité: intégration, mutagénèse, anomalies de lhétérochromatine Echographies cardiaques

36 EPF ANRS-INSERM U Investigateur coordonnateur : Dr Roland Tubiana Service de Maladies Infectieuses, Hôpital Pitié-Salpêtrière 83, bd de lhôpital, Paris Obstétrique Pr Laurent Mandelbrot Service de Gynécologie-Obstétrique, Hôpital Louis Mourier, Colombes pediatrie Pr Stéphane Blanche Service Dimmunologie Pédiatrique Hôpital Necker Paris Méthodologie et Analyse statistique Cohorte C01-ANRS de lEnquête Périnatale Française Dr Josiane WARSZAWSKI Service dEpidémiologie - INSERM Unité U Hôpital de Bicêtre 82 rue du Général Leclerc, LE KREMLIN BICETRE Cedex Coordination clinique Pharmacologie : Pr Jean Marc TRELUYER Service Pharmacologie Clinique Hôpital St Vincent de Paul Paris Virologie Pr Christine Rouzioux Dr Marie Laure Chaix Service Bactériologie – Virologie CHU Necker 149 rue de Sèvres Paris

37 EPF ANRS-INSERM U Critères de sécurité de lessai Critère principal à 8 semaines de traitement et non à laccouchement afin de permettre une modification du traitement à partir de 35 SA ( pour le délai de résultat de CV) soit 4semaines environ avant laccouchement SI CV>200 copies/ml à 34sa ajout de2 NUCS et contrôle vers 36SA pour recommandation Césarienne Programmée si nécessaire Début du traitement à 26 SA Conservation des phases per-partum et post partum avec AZT Analyse intermédiaire au bout de 50 femmes traitées par monothérapie ( 25 en triple thérapie) Interruption si >1 infection néonatale/ 100 femmes traitées dans le groupe monothérapie…. Après avis du CI …

38 EPF ANRS-INSERM U Monark :pop < copies à linclusion N= 40 3/40 patients (7.5 % ), sont en échec à S8, ce qui donne un nombre de changements de stratégie très inférieur au taux maximal prévu dans notre essai (25%). Si on considère les valeurs des CV à 8 semaines pour ces trois patients (228, 524, 1220 cpies /ml ), 2 patients, soit 5%, auraient une indication de césarienne programmée suivant les recommandations françaises.

39 EPF ANRS-INSERM U Questions posées au comité indépendant (1) Le critère principal de jugement de lessai Primeva est le % de femmes avec une CV< 200 copies/ml à 8 semaines de traitement dans le groupe monothérapie Lopinavir /ritonavir Question1 : la population étudiée dans lessai Monark comprend elle des sujets comparables à la population prévue dans Primeva en terme de CD4/CV : CD4>350 et CV < avant traitement. Y a t il assez de sujets correspondant à ces critères pour répondre aux questions 2 et 3? : rep OUI Question 2: Les données individuelles de lessai MONARK permettent t elles de juger de la pertinence de lHypothèse de 75% de patientes avec une CV< 200 copies à 8 semaines de traitement par monothérapie : oui pertinente. Question 3 : Les données individuelles de lessai MONARK permettent t elles de juger de la pertinence de lHypothèse de 75% de patientes avec une CV< 50 copies à 12 semaines de traitement par monothérapie. : oui pertinente

40 EPF ANRS-INSERM U Questions posées au comité indépendant (2) Question 4: si les nombres sont trop faibles, considérant que la population de monark sera probablement plus avancées dans lévolution de linfection VIH.. Les données de Monark, notamment lévolution de la CV à chaque temps évalué permettent elles de répondre par excès aux questions 2 et 3 ? Question 5 : Considérant une durée maximale de traitement de 16 semaines (arrêt après accouchement, donc maximum 42 SA) dans lessai Primeva ; les données de Monark permettent elles de confirmer le risque très faible de sélection de mutation de résistance prévu dans primeva ? : pas de données pour répondre Question 6 : Y a t il au vu des résultats de monark, en dehors des questions précédentes des raisons de penser que dans les conditions de lessai PRIMEVA, lutilisation de la monothérapie Lopinavir/r ne permet pas la réalisation de cet essai. : pas de raison de modifier notre choix de recruter < copies

41 EPF ANRS-INSERM U Questions posées au comité indépendant (2) Question 7 : Lessai nétant pas finalisé, y a t il des commentaires ou des remarques préalables du comité indépendant à transmettre au conseil scientifique den améliorer le contenu ? : pas de situation similaire étudiée sur la résistance : faire systématiquement une étude de la résistance avant interruption et M1 après..

42 EPF ANRS-INSERM U ère étape Inclusion : 75 patientes 50 monothérapie lopi/r 25 (lopinavir/r+Combivir) Analyse du critère principal CV 39/50 (75%) et < 2 transmissions bras monothérapie 2 ème étape Inclusion de 75 nouvelles patientes Les deux étapes des inclusions et du plan danalyse

43 EPF ANRS-INSERM U S ? Accouchement > 38 SA S12 S10Modification du traitementMême traitement 36 SA : décisions modalités daccouchement >200 cp/ml<200 cp/ml34 SA S8 Critère principal S4Evaluation30 SA S2CV, dosages, tolérance 28 SA monothér 28- SA trithér J0Lopinavir/r + AZT+3TC 26 SA monothérapie 2 6- SA trithérapie RANDOMISATION J-14Vérification critères dinclusion + consentement Avant 24 SA Semaines de traitementSuivi de grossesse (SA) Suivi des mères


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