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Intervenant: Giovanni Bini CTP Tecnologie di Processo Nouvelles Tendances BPF CTP Tecnologie di Processo est une société certifiée:

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1 Intervenant: Giovanni Bini CTP Tecnologie di Processo Nouvelles Tendances BPF CTP Tecnologie di Processo est une société certifiée:

2 2 SCHEMA DE LA RELATION Panorama du XXI Siècle La nouvelle stratégie BPF Outils pour les nouvelles BPF Analyse du Risque CAPA PQR Statistiques CTD / eCTD Rôle de lIngénierie Conclusions

3 3 Années Obscures 1978 cGMP 21 CFR parts Validations 1990 Validation des Systèmes Informatisés 2000 ? Les événements BPF du XX Siècle

4 4 Panorama du XXI Siècle Internet Nouvelles technologies biologiques Globalisation Terrorisme et guerres Nouvelles pathologies Demande pressante pour une plus grande efficacité dédiée aux moyens mis en œuvre pour la sécurité sanitaire et linformation scientifique

5 5 Jusquau 2000… …lattitude de FDA dans le contrôle de la production pharmaceutique était orientée à garantir de façon rigide lapplication des réglementations. VIEILLE APPROCHE VIEILLE APPROCHE PREVENTION DU RISQUE BASEE SUR LES REGLEMENTATIONS Les formalités réglementaires nécessaires pour une innovation technologique, même damélioration, (par ex., lautomation des procédés dentreprise et de production à laide de systèmes informatisés), comportaient le risque dun résultat négatif lors des inspections, décourageant ainsi linnovation.

6 6 Panorama du XXI Siècle FDA a compris que cette attitude représentait un grave obstacle pour offrir à la population les meilleurs moyens pour la sécurité sanitaire, et a décidément changé de route, rédigeant des documents où lon demande dune façon explicite lemploi des techniques dévaluation des risques comme instrument fondamental pour la connaissance du processus et comme base scientifique des décisions. NOUVELLE APPROCHE NOUVELLE APPROCHE PREVENTION DU RISQUE BASEE SUR LE RISK MANAGEMENT

7 7 La nouvelle stratégie BPF Risk Management Guidance for Industry – Process Analytical Technologies - A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance Guidance for Industry - Quality Systems Approach to Pharmaceutical cGMP Regulations Lancement de la notion de Risk-Based Approach: The Gold Sheet - May 2000: La gestion du risque est en train dêtre exploitée par la FDA comme étant la prochaine étape dans lévolution des BPF pharmaceutiques 2000 Plan dAction Stratégique de la FDA2003

8 8 Années Obscures 1978 cGMP 21 CFR parts Validations 1990 Validation des Systèmes Informatisés 2000 Risk Management Panorama du XXI Siècle Quality by Design Amélioration continue

9 9 La nouvelle stratégie BPF Réception à niveau international 2005 ICH Q8 Développement Pharmaceutique 2007 ICH Q10 Système Qualité Version 12.0, step 2 Document 2005 ICH Q9 Gestion des risques de qualité

10 10 Risque en corrélation avec le Système de Qualité Risque en corrélation avec le procédé/produit bas haut Q10 – Gestion de la Qualité Q8 – Développement Pharmaceutique Amélioration Continue Employant Q9 et PAT La nouvelle stratégie BPF

11 11 De: FDA Strategic Action Plan – Août 2003 Déclaration de la Mission : La FDA est aussi responsable pour faire progresser la Santé Publique en aidant à accélérer les innovations qui rendent les médicaments plus efficaces, sans danger et plus accessibles … …… La FDA a identifié la gestion efficace du risque comme une première orientation pour assurer lutilisation effective de ses ressources et liste ces challenges. La gestion efficace du risque nécessite lutilisation des meilleures données scientifiques, le développement des Standards de Qualité, et lutilisation des systèmes efficaces et des pratiques qui fournissent des décisions claires et concistantes et des communications pour le public Américain et les industries soumises à la réglementation.

12 12 De: Guidance for Industry - PAT - Septembre 2004 BACKGROUND …l Industrie Pharmaceutique a généralement été hésitante à introduire des systèmes innovants pour les secteurs de la production, et ce pour plusieurs raisons. Par exemple, une des raisons fréquemment citée est le le doute réglementaire,qui peut résulter de la perception que notre système de régulation existant est rigide et défavorable à lintroduction de nouvelles technologies. … … La production Pharmaceutique aura besoin dutiliser linnovation, les connaissances scientifiques et de lingénièrie de pointe, et ce avec les meilleurs principes de gestion de la qualité pour répondre aux challenges des nouvelles découvertes et manières de faire du business. Les réglementations doivent aussi se monter à la hauteur des challenges.

13 13 De: Guidance for Industry - PAT - Septembre 2004 Le but du PAT est de réhausser la compréhention et le contrôle des procédès de fabrication, ce qui est cohérent avec notre Système Qualité actuel pour les médicaments : On ne peut pas tester la Qualité sur les Produits, elle doit être construite ou projetée.

14 14 De: Guidance for Industry - PAT - Septembre 2004 Il y a plusieurs outils disponibles pour permettre la compréhention des procédès... Dans le cadre du PAT, ces outils peuvent être classés selon ce qui suit : Outils multivariés pour la conception, lacquisition de données et lanalyse Analyseurs de procédés Outils de contrôle de procédés Des outils damélioration continue et de gestion des connaissances Une combinaison appropriée de quelques uns ou de tous ces outils peut être appliquée pour une opération unitaire, ou pour un procédé de fabrication entier et à son système Assurance Qualité.

15 15 De: Guidance for Industry - Quality Systems Approach - Septembre 2006 Au sommet de la philosophie traitant des recommandations cGMP et des systèmes qualité robustes et modernes on trouve : La Qualité doit être élaborée dans le produit, et contrôler le produit uniquement ne suffit pas pour en assurer sa qualité. ….Il est important que nous puissions harmoniser les cGMP pour une extension possible avec dautres systèmes de gestion de la qualité mondialement utilisés incluant ISO 9000, les recommandations pour la gestion de la qualité pharmaceutique non U.S., et les réglementations propres à la FDA pour les systèmes qualité relatifs aux dispositifs médicaux…la convergence des principes de gestion de la qualité à travers les différentes régions et parmi les types de produits divers est très souhaitée.

16 16 De: Guidance for Industry - Quality Systems Approach - Septembre 2006 Un Système Qualité peut fournir le cadre nécessaire pour limplantation de : La Qualité par le design (Construire dans la qualité, depuis la phase de développement et tout au long du cycle de vie des produits), Lamélioration Continue, La gestion du risque dans le procédé de fabrication du médicament.

17 17 Outils pour les nouvelles BPF Analyse de risque FDA Strategic Action Plan (Aug. 2003) FDA Guidance for Industry - PAT (Sept. 2004) ICH Q9 – Quality Risk Management (Nov. 2005) CAPA (Corrective and Preventive Action) 21 CFR FDA Guidance for Industry – Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current GMP Regulations (Sept. 2006) Product Quality Review ( Revue Qualité du Produit ) EU GMP Cap.1 – Gestion de la Qualité(rev. Oct. 2005)

18 18 Outils pour les nouvelles BPF Statistique ICH Q8 – Developpement Pharmaceutique (Nov. 2005) FDA Guidance for Industry – PAT (Sept. 2004) CTD / eCTD ICH M4 EWG - Common Technical Document (Nov. 1999) Vol 2B - Eudralex/Pharmaceutical Legislation – Notice to Applicants Presentation and content of the dossier (1998 – Rev. of Module 1 - Administrative information Application form - Oct. 2005) ICH M2 EWG – Electronic Common Technical Document ( Vers. 3.2 – Feb. 2004) Rôle de lIngénierie EU GMP – Annex 15 – Qualification et Validation (Sept. 2001) ISPE Baseline – Pharmaceutical Engineering Guides for new and renovated facilities

19 19 Risk Analysis Le document ICH Q9 est spécifiquement dédié au Risk Management (Gestion du Risque ), dans le but de fournir une structure qui peut être appliquée à tous les aspects de la qualité pharmaceutique … pour tout le cycle de vie de substances (APIs) et produits pharmaceutiques, de produits biologiques et vaccins, ainsi que pour lemploi dexcipients et matériels de conditionnement. Il représente un véritable guide à lapproche méthodologique du processus de Risk Management, à travers les phases dévaluation, contrôle et communication des risques et de la révision ultérieure du procédé. Le document examine aussi les différentes techniques danalyse du risque, qui représentent le support pour une approche scientifique aux processus décisionnels, fournissant des méthodes documentées, transparentes et reproductibles pour exécuter les différentes phases du processus de gestion des risques.

20 20 Risk Analysis Principales techniques dévaluation des risques: Preliminary Hazard Analysis (PHA) Hazard Analysis of Critical Control Points (HACCP) Hazard Operability Analysis (HAZOP) Fault tree analysis (FTA) Failure Mode Effects Analysis (FMEA) Failure Mode, Effects and Criticality Analysis (FMECA) Lapplication des techniques susmentionnées permet, à travers le calcul de lindice de priorité du risque (IPR), de créer une véritable liste (risk ranking) des risques connexes à un processus de production et, par conséquent, de fournir un critère de priorité pour les interventions à effectuer. IPR= S x P x R, où S, P et R sont des points donnés, respectivement, à la sévérité du danger dont le risque est évalué, à la probabilité quil se produise, et à la possibilité de relever le risque avant que le danger ne se produise.

21 21 Risk Analysis Le document ICH Q9 présente une série dexemples dapplication, pour lesquels la gestion dun Risk Management peut fournir des informations relatives à des paramètres critiques qui peuvent être employés pour beaucoup dopérations pharmaceutiques: Dans la phase de développement, Comme instrument pour une meilleure gestion de la Qualité (Audit et Auto- Inspection, Formation du personnel, Déviations/Anomalies, Gestion des Réclamations & Rappels de produits, Gestion des changements/Change Control, Réclamation Qualité Produits), Pour lélaboration, la qualification, les procédures de nettoyage, les plans de monitorage et de maintenance préventive détablissements, facilités, équipements et installations de procédé et dutilités, systèmes informatisés, Pour la gestion des équipements et les processus logistiques, Comme partie intégrante de la production (Validations, IPC, applications de PAT, Revue Qualité Produit), Pour les tests de CQ et de stabilité et les recherches liées aux résultats hors spécifications, Pour les processus de conditionnement et détiquetage, Pour les activités réglementaires.

22 22 CAPA (Corrective & Preventive Action) Définition (de 21CFR ) Une approche systématique qui inclue les actions nécessaires pour corriger ( correction ), prévenir une recurrence ( action corrective ) et pour eliminer la cause dune non conformité potentielle du produit ( action préventive ) De FDA: Guide to Inspection of Quality Systems, (1999) Le but du sous-système CAPA est de recueillir et analyser des informations, identifier et étudier les problèmes liés au produit ou à la qualité, établir dopportunes et efficaces actions correctives ou préventives pour en prévenir la répétition. Pour lexécution des procédés liés au produit ou à la qualité, la prévention de la répétition, la prévention ou la minimisation des échecs, il est aussi nécessaire de vérifier ou valider les actions correctives ou préventives, les communiquer aux responsables, fournir des informations importantes pour la révision, documenter complètement ces activités.

23 23 EU GMP Chap.1 – Quality Management Le Chapitre 1 des BPF CE a été révisé au mois de Septembre 2005 pour introduire juste lobligation de la Product Quality Review:( Revue de la Qualité du Produit ) Un examen périodique ou continu de la qualité de tous les médicaments enregistrés doit être effectué afin de vérifier la conformité des procédés existants, le caractère approprié des spécifications actuelles dans le cas des matières premières et du produit fini afin de déceler toute tendance et de déterminer les améliorations à apporter au produit et aux procédés utilisés. Généralement, cet examen doit être effectué et documenté annuellement en tenant compte des examens précédents…. Product Quality Review

24 24 Plan dexpérience (Design of experiments) Une méthode structurée, organisée pour déterminer la relation entre les facteurs influants un procédé et les résultats de ce procédé. (ICH Q8 - Glossaire) Cartes de contrôle Out of Specifications (OOS), Out of trend (OOT), Analyse de tendence Etudes de la capabilité des procédès Pour vérifier la robustesse des procédès: Ability of a process to tolerate variability of materials and changes of the process and equipment without negative impact on quality. (ICH Q8 - Glossary) Multivariate Analysis A knowledge base can be of most benefit when it consists of scientific understanding of the relevant multi-factorial relationships (e.g., between formulation, process, and quality attributes)… This benefit can be achieved through the use of multivariate mathematical approaches, such as statistical design of experiments, response surface methodologies, process simulation, and pattern recognition tools, in conjunction with knowledge management systems. (FDA Guidance for Industry – PAT) Instruments Statistiques

25 25 CTD ICH M4 EWG - Common Technical Document (Nov. 1999) The Common Technical Document provides for a harmonized structure and format for new product applications. eCTD ICH M2 EWG – Electronic Common Technical Document ( Vers. 3.2 – Feb. 2004) The eCTD is defined as an interface for industry to agency transfer of regulatory information while at the same time taking into consideration the facilitation of the creation, review, lifecycle management and archival of the electronic submission. CTD - eCTD

26 26 Le rôle de lIngénierie dans les BPF De: 21CFR part § (subpart D: Equipment) Equipment …… shall be of Appropriate design, suitable or adequate size, construction and location for cleaning, maintenance or proper operation of facilities, utilities and equipment De: BPF CE chap. 3. (Locaux et équipement - Principe) Les locaux et le matériel doivent être situés, conçus, construits, adaptés et entretenus de façon à convenir au mieux aux opérations à effectuer.Leur plan et leur conception doivent tendre à minimiser les risques derreurs et à permettre un nettoyage et un entretien efficaces en vue déviter les contaminations croisées, le dépôt de poussières ou de saletés et, de façon générale, toute atteinte à la qualité des produits.

27 27 UN PROJET POUR UN SYSTEME DE PRODUCTION PHARMACEUTIQUE DOIT ETRE STRUCTURE SELON LES PRATIQUES DE BONNE INGENIERIE, SELON LES TROIS PHASES: User Requirements Specifications Functional Specifications (Basic Design) Design Specifications (Detail Design) Documents qui décrivent les détails de construction et les spécifications dinstallation du système, selon lesquels le système sera réalisé. Documents qui décrivent le système et/ou ses composantes en termes de fonctions qui doivent être exécutées et de services qui doivent être connectés au système pour satisfaire les URS. Document qui définit de façon claire, précise et concise ce que lutilisateur veut que le système fait: conditions, spécifications de départ, fonctions qui doivent être exécutées; spécifications de sortie; conditions environnementales où le système marche et les éventuelles contraintes. Le rôle de lIngénierie dans les BPF Design Step

28 28 User Requirements Specifications Performance Qualification Functional Specifications Design Specifications Operational Qualification Installation Qualification System build Le rôle de lIngénierie dans les BPF V-diagram ENGINEERING QUALIFICATION & VALIDATION

29 29 De: EU GMP – Annex 15 – Qualification & Validation (2001) 9. Le premier élément de la validation de nouvelles installations, système ou équipement peut être la qualification de la conception (Design Qualification (DQ)) 10. La conformité de la conception aux BPF doit être démontrée et documentée. Glossaire Vérification documentée que la conception proposée des installations, systèmes et équipements convient aux usages auquels ils sont destinés. Le rôle de lIngénierie dans les BPF Design Qualification

30 30 De: ISPE Baseline – Vol. 5 – Commissioning & Qualification Définition A well planned, documented, and managed engineering approach to the start-up and turnover of facilities, systems, and equipment to the End-User that result in a safe and functional environment that meets established design requirements and stakeholder expectations Le rôle de lIngénierie dans les BPF Commissioning Il sagit, dans la pratique, dun programme complet de vérifications, tests fonctionnels, formation, documentation et mise en marche. De: ISPE Baseline – Vol. 5 – Commissioning & Qualification 8.4 Commissioning can support qualification if perfomed within a qualification regime

31 31 Le rôle de lIngénierie dans les BPF Commissioning Lactuelle tendance est demployer les activités de commissioning en synergie avec celles de qualification, obtenant de grands avantages du point de vue du temps, du coût et du résultat dun projet; tout cela à condition que le projet a été conduit employant les pratiques de bonne ingénierie. ACTIVITES TIPIQUES DU COMMISSIONING Essais chez le fournisseur (FAT = Factory acceptance test) Inspection à la livraison de léquipement Essais de léquipement (SAT = Site Acceptance Test) Vérification de la documentation as built Identification de tous les composants (Tagging) Formation des techniciens Tests fonctionnels Manuels de machines, équipements et systèmes Gestion des pièces de rechange

32 32 Conclusions Les nouvelles tendances des BPF peuvent être résumées selon ces concepts fondamentaux: Risk Management Quality by Design Continuous Improvement et selon la phrase qui est à la base de la stratégie exprimée par lapproche PAT: Quality cannot be tested into products; it should be built-in or should be by design

33 Intervenant Giovanni Bini CTP Tecnologie di Processo merci pour votre attention


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